Метаболизм лекарственных веществ стадии метаболизма

Биотрансформация лекарственных веществ. Реакции I и II этапов метаболизма. Индукторы и ингибиторы микросомальных ферментов (примеры).

Биотрансформация (метаболизм) — изменение химической структуры лекарственных веществ и их физикохимических свойств под действием ферментов организма. Основной направленностью этого процесса является превращение липофильных веществ, которые легко реабсорбируются в почечных канальцах, в гидрофильные полярные соединения, которые быстро выводятся почками (не реабсорбируются в почечных канальцах). В процессе биотрансформации, как правило, происходит снижение активности (токсичности) исходных веществ. Биотрансформация липофильных ЛВ в основном происходит под влиянием ферментов печени, локализованных в мембране эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Эти ферменты называются микросомальными, потому что они оказываются связанными с мелкими субклеточными фрагментами гладкого эндоплазматического ретикулума (микросомами), которые образуются при гомогенизации печеночной ткани или тканей других органов и могут быть выделены центрифугированием (осаждаютсяв так называемой «микросомальной» фракции). В плазме крови, а также в печени, кишечнике, легких, коже, слизистых оболочках и других тканях имеются немикросомальные ферменты, локализованные в цитозоле или митохондриях. Эти ферменты могут участвовать в метаболизме гидрофильных веществ. Различают два основных вида метаболизма лекарственных веществ (этапы): • несинтетические реакции (метаболическая трансформация); • синтетические реакции (конъюгация).

биотрансформация (реакции метаболизма 1-й фазы), происходит под действием ферментов — окисление, восстановление, гидролиз.

конъюгация (реакции метаболизма 2-й фазы), при которой происходит присоединение к молекуле вещества остатков других молекул (глюкуроновой, серной кислот, алкильных радикалов), с образованием неактивного комплекса, легко выводимого из организма с мочой или калом.

Лекарственные вещества могут подвергаться или метаболической биотрансформации (при этом образуются вещества, называемые метаболитами), или конъюгации (образуются конъюгаты). Но большинство Л В сначала метаболизируется при участии несинтетических реакций с образованием реакционноспособных метаболитов, которые затем вступают в реакции конъюгации. Кметаболической трансформации относятся следующие реакции: окисление, восстановление, гидролиз. Многие липофильные соединения подвергаются окислению в печени под влиянием микросомальной системы ферментов, известных как оксидазы смешанных функций, или монооксигеназы. Основными компонентами этой системы являются цитохром Р450 редуктаза и цитохром Р450 гемопротеин, который связывает молекулы лекарственного вещества и кислород в своем активном центре. Реакция протекает при участии НАДФН. В результате происходит присоединение одного атома кислорода к субстрату (лекарственному веществу) с образованием гидроксильной группы (реакция гидроксилирования).

Под действием некоторых лекарственных веществ (фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, гризеофульвин) может происходить индукция (увеличение скорости синтеза) микросомальных ферментов печени. В результате при одновременном назначении с индукторами микросомальных ферментов других препаратов (например, глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов) повышается скорость метаболизма последних и снижается их действие. В некоторых случаях может увеличиваться скорость метаболизма самого индуктора, вследствие чего уменьшаются его фармакологические эффекты (карбамазепин). Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфеникол, кетоконазол, этанол) снижают активность (ингибиторы) метаболизирующих ферментов. Например, циметидин является ингибитором микросомального окисления и, замедляя метаболизм варфарина, может повысить его антикоагулянтный эффект и спровоцировать кровотечение. Известны вещества (фуранокумарины), содержащиеся в грейпфрутовом соке, которые угнетают метаболизм таких лекарственных веществ, как циклоспорин, мидазолам, алпразолам и, следовательно, усиливают их действие. При одновременном применении лекарственных веществ с индукторами или ингибиторами метаболизма необходимо корректировать назначаемые дозы этих веществ.

Пути выведения лекарственных веществ из организма, значение, понятие о квоте элиминации, периоде полувыведения (Т 1/2) и общем плазматическом клиренсе. Зависимость действия лекарственных веществ от пути выведения, примеры.

Выведение неизмененного лекарственного вещества или его метаболитов осуществляется всеми экскреторными органами (почками, кишечником, легкими, молочными, слюнными, потовыми железами и др.).

Основным органом выведения лекарств из организма являются почки. Выведение лекарств почками происходит путем фильтрации и с помощью активного или пассивного транспорта. Липоидорастворимые вещества легко фильтруются в клубочках, но в канальцах они вновь пассивно всасываются. Препараты, слабо растворимые в липоидах, быстрее выводятся с мочой, поскольку они плохо реабсорбируются в почечных канальцах. Кислая реакция мочи способствует выведению щелочных соединений и затрудняет экскрецию кислых. Поэтому при интоксикации лекарствами кислого характера (например, барбитуратами) применяют натрия гидрокарбонат или другие щелочные соединения, а при интоксикации алкалоидами, имеющими щелочной характер, используют аммония хлорид. Ускорить выведение лекарств из организма можно и назначением сильнодействующих мочегонных средств, например, осмотических диуретиков или фуросемида, на фоне введения в организм большого количества жидкости (форсированный диурез). Выведение из организма оснований и кислот происходит путем активного транспорта. Этот процесс идет с затратой энергии и с помощью определенных ферментных систем-переносчиков. Создавая конкуренцию за переносчик каким-либо веществом, можно замедлить выведение лекарства (например, этамид ипенициллин секретируются с помощью одних и тех же ферментных систем, поэтому этамидзамедляет выведение пенициллина).

Препараты, плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта, выводятся кишечником и применяются при гастритах, энтеритах и колитах (например, вяжущие средства, некоторыеантибиотики используемые при кишечных инфекциях). Кроме того, из печеночных клеток лекарства и их метаболиты попадают в желчь и с нею поступают в кишечник, откуда либо повторно всасываются, доставляются в печень, а затем с желчью в кишечник (кишечно- печеночная циркуляция), либо выводятся из организма с каловыми массами. Не исключается и прямая секреция ряда лекарств и их метаболитов стенкой кишечника.

Через легкие выводятся летучие вещества и газы (эфир, закись азота, камфора и т.д.). Для ускорения их выброса необходимо увеличить объем легочной вентиляции.

Многие лекарственные препараты могут экскретироваться с молоком, особенно слабые основания и неэлектролиты, что следует учитывать при лечении кормящих матерей.

Некоторые лекарственные вещества частично выводятся железами слизистой оболочки полости рта, оказывая местное (например, раздражающее) действие на путях выведения. Так, тяжелые металлы (ртуть, свинец, железо, висмут), выделяясь слюнными железами, вызывают раздражение слизистой оболочки полости рта, возникают стоматиты и гингивиты. Кроме того, они вызывают появление темной каймы по десневому краю, особенно в области кариозных зубов, что обусловлено взаимодействием тяжелых металлов с сероводородом в полости рта и образованием практически нерастворимых сульфидов. Такая «кайма» является диагностическим признаком хронического отравления тяжелыми металлами.

При длительном применении дифенина и вальпроата натрия (противосудорожныепрепараты) раздражение слизистой оболочки десны может быть причиной возникновения гипертрофического гингивита («дифениновый гингивит»).Уровень элиминации любого лекарственного вещества оценивают при помощи двух основных тестов:

во-первых, определяют время, в течение которого элиминирует половина введенной дозы химиопрепарата, то есть находят полупериод жизни последнего (Т 1/2);

во-вторых, вычисляют процент той части однократной дозы препарата, которая элиминирует на протяжении суток (коэффициент, или квота, элиминации).

Эти два критерия элиминации любого лекарственного вещества не являются стабильными, ибо зависят от комплекса условий. Среди последних существенная роль отводится свойствам самого препарата и состоянию организма. Они зависят от скорости метаболизма лекарственного вещества в тканях и жидких средах организма, интенсивности его экскреции, функционального состояния печени и почек, пути введения химиопрепарата, длительности и условий хранения, липоидорастворимости, химического строения и т. д. Элиминация жирорастворимых, ионизированных лекарственных веществ, связанных с белками, осуществляется медленнее» чем препаратов водорастворимых, ионизированных, не связанных с белками. При введении высоких доз лекарственных средств элиминация их удлиняется, что обусловлено интенсификацией всех процессов, участвующих в транспорте, распределении, метаболизме и выделении химиопрепаратов. Элиминация большинства лекарственных средств у детей значительно ниже, чем у взрослых. Особенно замедлена она у недоношенных детей первых месяцев жизни. Резко удлиняют элиминацию врожденные и приобретенные энзимопатии (недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, N-ацетилтрансферазы в др.), заболевания печени и почек, протекающие с недостаточностью их функций. На скорость элиминации влияют и другие факторы: пол больного, температура тела, физиологические биоритмы, пребывание ребенка в постели и т. д. Данные о полупериоде жизни препаратов позволяет врачу более обоснованно назначать разовую и суточную, дозу того или иного лекарственного средства, кратность введения его.

Источник

2. Метаболизм лекарственных веществ, его фазы, суть метаболических превращений в каждой фазе.

Метаболизм (биотрансформация) — изменение химической структуры лекарственных веществ и их физико-химических свойств под действием ферментов организма (превращение липофильных веществ в хорошо выводимые гидрофильные).

Происходит под влиянием микросомальных (связанных с микросомами гЭПР) ферментов печени — липофильные; и под влиянием немикросомальных ферментов (в цитозоле или митохондриях) — гидрофильные.

Виды метаболизма ЛВ (фазы):

-Несинтетические реакции (метаболическая трансформация)

-Синтетические реакции (конъюгация)

1) Метаболическая трансформация

Смысл — образование химически активных соединений

2) Биосинтетические реакции

Смысл – присоединение к образование кфункциональным группировкам молекул лекарственного вещества или метаболитов остатков эндогенных соединений или высокополярных групп для образования хорошо выводимых конъюгатов, менее активных и токсичных чем лекарственное вещество (ксенобиотиков).

3. Биотрансформация как первая фаза метаболизма лекарственных веществ в организме. Ферменты первой фазы метаболизма.

Суть – см. вопрос №2

1) Окислительно-восстановительные реакции

Происходит под влиянием ферментов монооксигеназ/оксидаз смешанных функций (основной компонент цитохром P-450-редуктаза и цитохром P-450-гемопротеин — связывает молекулы ЛВ и О2).

Алкогольдегидрогеназа, альдегидоксидаза — участвуют в окислении спиртов и альдегидов, локализуются в растворимых фракциях ЦП.

Оксидазы смешанных функций обладают низкой субстратной специфичностью.

Может происходить под влиянием немикросомальных ферментов с субстратной специфичностью.

При участии микросомальных (хлорамфеникол) и немикросомальных ферментов.

2)Гидролиз

Осуществляется в основном немикросомальными ферментами (эстеразы, амидазы, фосфатазы) в плазме крови и тканях, при этом разрываются соответствующие связи.

Метаболиты могут быть более активными, чем исходные соединения — это свойство лежит в основе использования пролекарств (предшественников лекарств). Иногда могут быть более токсичными (ЛВ содержащие нитрогруппы).

4. Цитохром р-450, его свойства. Индукторы и ингибиторы цитохрома р-450

Цитохром Р450 – гемопротеин, основной белок микросомального окисления. Имеет много изоформ (разная избирательность к субстрату (к разным молекулам и участкам молекул), индуцируемых субстратом.

Цитохром Р450 взаимодействует с молекулярным кислородом и включает один атом кислорода в молекулу субстрата, способствуя появлению (усилению) у нее гидрофильности, а другой – в молекулу воды.

окислительное деалкилирование, сопровождающееся окислением алкильной группы (метил, этил) при атомах N, O или S до альдегидной и ее отщеплением,

окисление (гидроксилирование) неполярных соединений с алифатическими цепями или ароматическими кольцами,

окисление спиртов до соответствующих альдегидов.

Работа цитохрома Р450 обеспечивается двумя ферментами:

НАДН-цитохром b5-оксидоредуктаза, содержит ФАД,

НАДФН-цитохром Р450-оксидоредуктаза, содержит ФМН и ФАД.

Обе оксидоредуктазы получают электроны от соответствующих восстановленных эквивалентов и передают их на цитохром Р450. Этот белок, предварительно присоединив молекулу восстановленного субстрата, связывается с молекулой кислорода. Получив еще один электрон, цитохром P450 осуществляет включение в состав гидрофобного субстрата первого атома кислорода (окисление субстрата). Одновременно происходит восстановление второго атома кислорода до воды.

Последовательность реакций гидроксилирования субстратов с участием цитохрома Р450

Активируют синтез цитохрома Р450 и транскрипцию соответствующих мРНК (снижают эффект лекарственных веществ):

1. Широкого спектра действия (стимулируют синтез цитохрома Р450, НАДФН-цитохром Р450-оксидоредуктазы и глюкуронилтрансферазы) — барбитураты, диазепам, карбамазепин

2. Узкого спектра действия (стимулируют одну из форм цитохрома Р450) – метилхолантрен, спиронолактон, этанол.

Связываются с белковой частью цитохрома или с железом гема (эффект лекарственных веществ пролонгируется, усиливается):

прямого действия – угарный газ, антиоксиданты,

непрямого действия (влияют через промежуточные продукты своего метаболизма, образующие комплексы с цитохромом Р450) – эритромицин.

2. Необратимые ингибиторы – аминазин, прогестерон, оральные контрацептивы.

Источник

Метаболизм лекарственных веществ в организме

ЛС, поступившие в организм, являются для него ксенобиотиками, т. е. чужеродными агентами, следовательно, они подлежат выведению. Комплекс физико-химических и (или) биохимических реакций, в результате которых ЛС превращается в более полярное (водорастворимое) соединение, т. е. продукт, который легче выводится из организма, называется биотрансформацией.

Как правило, химические соединения, образовавшиеся в результате биотрансформации ЛС, менее активны и менее токсичны, однако возможно образование как более токсичных, так и более фармакологически активных соединений (в результате биотрансформации кортизола образуется фармакологически более активный гормон — гидрокортизон, а в результате биотрансформации противокашлевого препарата кодеина образуется наркотический анальгетик морфин).

Биотрансформация лекарств почти исключительно (на 90–95%) протекает в печени. Остальные количества инактивируются в тканях ЖКТ, легких, коже и плазме крови. Некоторое количество ЛС выводится из организма в неизмененном виде.

Выделяют 2 основных вида превращения лекарственных препаратов :

Метаболическая трансформация (реакции I фазы, несинтетические реакции метаболизма).

Конъюгация (реакции II фазы, синтетические реакции метаболизма).

Метаболическая трансформация— это превращение лекарственных веществ за счет окисления, восстановления, гидролиза и др.

Окисление— один из наиболее характерных и частых путей инактивации препаратов. Осуществляется в гепатоцитах системой микросомальных ферментов оксидаз (основной представитель — цитохром Р-450).

барбитурат Окисление заместителей

Восстановление— сравнительно редкий путь превращения. Он характерен, в частности, для гормонов стероидной структуры и их аналогов.

восстановление нитрогруппы в аминогруппу

Гидролиз — очень важный путь инактивации сложных эфиров и амидов, к которым относятся многие ЛС. В процессе гидролиза происходит расщепление сложной эфирной или амидной связи с присоединением воды.

парааминобензойная кислота диэтиламиноэтанол

Конъюгация— это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений (метилирование, ацетилирование, взаимодействие с глюкуроновой кислотой, сульфатами, глутатионом).

На биотрансформацию ЛС оказывает непосредственное влияние достаточно большое количество факторов:

Возраст (у новорожденных система микросомальных ферментов печени очень несовершенна).

Пол (в опытах на крысах показано, что самцы быстрее метаболизируют лекарственные вещества, что связывают со стимулирующим действием мужских половых гормонов на синтез микросомальных ферментов).

Генетические факторы (генетически обусловленный уровень активности псевдохолинэстеразы).

Вредные привычки (никотин и алкоголь повышает активность микросомальных ферментов и, следовательно, скорость метаболизма одновременно применяемых веществ).

Функциональное состояние печени (при патологии печени нарушается метаболизм лекарственных веществ).

Источник