Метаболизм (биотрансформация) химических соединений
» data-shape=»round» data-use-links data-color-scheme=»normal» data-direction=»horizontal» data-services=»messenger,vkontakte,facebook,odnoklassniki,telegram,twitter,viber,whatsapp,moimir,lj,blogger»>
Метаболизм (биотрансформация) химических соединений
Метаболизм (биотрансформация) – это превращение чужеродных соединений в живом организме.
Метаболизм направлен на введение в молекулу чужеродного соединения группировок, увеличивающих полярность (гидрофильность или водорастворимость молекул) для ускорения их выведения почками и уменьшения токсичности. Иногда в результате метаболизма образуются более токсичные веществ – так называемый «летальный синтез».
Метаболизм чужеродных веществ можно разделить на превращения, которые катализируются:
- ферментами печени (микросомальные);
- ферментами, расположенными в других местах (немикросомальные).
Метаболизм (метаболические реакции) по химической природе делится на:
- Окисление микросомальными ферментами: гидроксилирование ациклических, ароматических и алициклических соединений, эпоксидирование, N-гидроксилирование, N-окисление третичных аминов, S-окисление, дезалкилирование, дезаминирование, сульфирование.
- Восстановление микросомальными ферментами: восстановление нитро-, нитрозо- и азосоединений, микросомальное восстановительное галогенирование.
- Немикросомальное окисление: дезаминирование, окисление спиртов, альдегидов, ароматизация алициклических соединений.
- Немикросомальное восстановление: восстановление альдегидов и кетонов.
- Гидролиз: сложных эфиров, амидов с участием микросомальных и немикросомальных ферментов.
- Прочие реакции: более полную классификацию этих реакций не дают, в связи с недостоверным знанием механизмов реакций, локализацией участвующих ферментов. К этим реакциям относятся: дегидроксилирование катехолов и гидроксамовых кислот, дегалогенирование, разрыв и образование кольца, восстановление ненасыщенных соединений, восстановление дисульфидов в тиолы, окислительное расщепление мышьяковистых соединений в арсеноксиды и др.
Продукты метаболических превращений могут подвергаться:
- выделению без дальнейших изменений;
- конъюгации с последующим выделением;
- дальнейшему метаболизму;
- соединению с тканями.
Соединения, имеющие несколько функциональных групп, проходят метаболизм по нескольким группам, давая ряд различных метаболитов.
У большинства веществ метаболизм протекает в два этапа:
- Несинтетические реакции (окисления, восстановления, гидролиза – см. выше),
- Реакции синтеза – образование конъюгатов. Это процесс биосинтеза между метаболитами и некоторыми веществами организма (глюкуроновая кислота, сульфаты, ацетаты, глицин и др.). Для того, чтобы вступить в реакции синтеза, вещество должно иметь в структуре функциональные группы -NH2, -ОН, СООН и др. Если таких групп нет, то соединение может получить их с помощью одной из синтетических реакций.
Образующиеся в результате синтеза конъюгаты (парные соединения), как правило, не обладают токсичностью и выводятся из организма почками с мочой. Однако конъюгаты с белковыми молекулами могут выступать в роли антигенов и приводить к выработке антител на исходное вещество.
Факторы, влияющие на метаболизм чужеродных соединений
1. Генетические факторы и внутривидовые различия (возможны генетические дефекты ферментов).
2. Физиологические:
а) возраст и развитие ферментных систем;
б) половые различия;
в) гормональный фон;
е) патологические состояния, заболевания;
ж) длительное применение лкарственных средств.
3. Факторы окружающей среды:
б) ионизирующая радиация;
в) стимулирование метаболизма чужеродными соединениями;
г) ингибирование метаболизма чужеродными соединениями.
Основные пути метаболизма (биотрансформации) лекарственных веществ
1 фаза
| Фермент | Химические трансформации |
| Окисление | |
| Гидроксилаза | Алифатическое гидроксилирование |
| Деметилаза | Дезалкилирование |
| Аминооксидаза | Дезаминирование |
| Алкогольдегидрогеназа | Образование альдегидов |
| Альдегидоксидаза | Карбоксилирование |
| N-оксидаза | N-окисление |
| S-оксидаза | S-окисление |
| Восстановление | |
| Альдегидредуктаза | Восстановление альдегидов и кетонов Восстановление кратных связей |
| Нитроредуктаза | Восстановление нитрогруппы Восстановление N-окисей |
| Азоредуктаза | Восстановление азогруппы |
| Гидролиз | |
| Эстераза | Гидролиз сложных эфиров |
| Амидаза | Гидролиз амидов Гидролиз галогенов |
| Сульфатаза | Гидролиз конъюгатов |
| Глюкуронидаза | Y – остаток глюкуроновой или серной кислот |
2 фаза
| Конъюгация | |
| С остатком серной кислоты | сульфотрансфераза |
| С остатком глюкуроновой кислоты | глюкуронилтрансфераза |
| С остатками аминокислот | |
| Ацетилирование | N-ацетилтрансфераза |
| Метилирование | метилтрансфераза |
Вторичный метаболизм
Вторичный метаболизм – органические вещества, синтезируемые организмом, но не участвующие в росте, развитии или репродукции.
Особое место среди реакций биотрансформации занимают посмертные метаболические процессы – «вторичный метаболизм». Вторичному метаболизму подвергаются как эндогенные вещества (гниение белков, разложение липидов под действием бактериальных ферментов), так и экзогенные, например, лекарства.
Многие продукты вторичного метаболизма, например амины, высокотоксичны. Их присутствие в пробе экстрактов трупного материала может мешать химико-токсикологическому определению ксенобиотиков.
Стабильность ксенобиотика зависит от температуры и длительности хранения трупного материала. Например, элениум разрушается в течение 1-8 недель, сибазон практически не разрушается в плазме при комнатной температуре в течение 3 нед, а при 4°С – в течение 8 нед.
Атропин сохраняется в трупном материале в течение 3 лет, а производные фенотиазина – 4-8 нед. Консервирование трупного материала этанолом значительно продлевает сохранение ксенобиотиков.
Выведение токсикантов из организма
Выведение токсикантов из кровотока или организма в целом может осуществляться разными способами.
Экскреция – это выведение ксенобиотиков во внешнюю среду, например, с мочой, потом, выдыхаемым воздухом или другими путями. Почки наряду с легкими и печенью играют важную роль в выведении большинства токсикантов.
Снижение содержания токсикантов в системном кровотоке происходит также при биотрансформации или депонировании в отдельных частях организма (депо). Биотрансформация ксенобиотика приводит к образованию как менее, так и более токсичных метаболитов.
Печень – наиболее важный орган при биотрансформации токсикантов. Обычно после биотрансформации происходит выведение токсикантов почками. В первую очередь это касается липофильных веществ, которые биотрасформируются в полярные (водорастворимые) соединения, способные экскретироваться почками., носит название Элиминация – полное выведение токсиканта из организма, включающее биотрансформацию и экскрецию
Чем больше скорость элиминации токсиканта и его метаболитов из организма, тем ниже его содержание в органе-мишени и меньше токсичность. Например, при накоплении ксенобиотика в жировой ткани его полное выведение снижено из-за низкого содержания в плазме, что препятствует быстрой почечной экскреции или выведению токсиканта другими способами.
Выведение токсикантов с мочой состоит из трех различных процессов:
1. Клубочковая фильтрация – фильтруется 20-25% общего почечного кровотока (первичная моча), образуется ультрафильтрат плазмы крови, который содержит чужеродные соединения и их метаболиты в такой же концентрации, что и кровь. Мембраны почечных клубочков легко проницаемы для многих веществ, за исключением ВМС (белков). Клубочковая фильтрация является основным механизмом почечной элиминации, поэтому функцию почек оценивают по скорости клубочковой фильтрации.
2. Пассивный канальцевый транспорт – канальцевый эпителий ведет себя как липопротеиновый барьер, пропускает липидорастворимые неионизированные молекулы. Эти соединения в клубочковом фильтрате подвергаются обратному всасыванию (реабсорбции) в кровь. Ионизированные соединения в моче в большей степени, чем в крови, диффундируют через канальцевый эпителий из крови в клубочковый фильтрат.
Если канальцевая моча более щелочная, чем плазма, в мочу легко проникают слабые кислоты, если же она более кислая – в нее переходят слабые основания. Скорость выделения слабых органических веществ сильно зависит от рН мочи.
3. Активный канальцевый транспорт. Соединения, выделяемые этим путем, высокоионизированные и могут выделяться в мочу против градиента концентрации. Вещества, выделяемые активным транспортом, конкурируют друг с другом. Скорость выделения одного соединения уменьшается при появлении другого. Связывание их с белками плазмы уменьшает скорость выделения соединения с мочой.
Выведение ксенобиотиков с желчью.
Чужеродные соединения всасываются из крови печеночных синусоидов в паренхиматозные клетки печени и затем транспортируются в виде метаболитов или конъюгатов в желчь. Граница между кровью и желчью чрезвычайно пориста и пропускает большинство молекул и ионов, по величине меньше белковых.
Концентрация многих веществ в желчи сравнима с концентрацией в крови, но высокополярные соединения (соли желчных кислот, глюкуронид билирубина, конъюгаты чужеродных соединений) выделяются в желчь в более высоких, чем в крови, концентрациях путем активного транспорта.
При увеличении молекулярной массы усиливается выделение в желчь, уменьшается выделение в мочу.
Конъюгаты чужеродных соединений могут подвергаться гидролитическому расщеплению ферментами желчи.
Выведение ксенобиотиков с выдыхаемым воздухом
Многие летучие соединения выделяются с выдыхаемым воздухом в неизменном виде аналогично перегонке с водяным паром.
Желудочная секреция
Органические соединения, ионизированные при рН желудочного сока, выделяются из плазмы крови в желудок.
Кишечная секреция
Слабые органические кислоты и основания, ионизированные при рН кишечника 5,3, выделяются путем пассивного транспорта из плазмы крови в кишечник при соответствующем градиенте концентрации.
Выведение ксенобиотиков с другими секретами
Путем пассивного транспорта неионизированных молекул могут выделяться чужеродные соединения в секреты различных желез – потом, слюной, молоком, половыми секретами.
Локализация в тканях
Хорошо растворимые в жировых тканях чужеродные соединения локализуются в жировых тканях, распределяясь между внутриклеточными липидами и жидкостями организма в неионизированной форме (барбитураты, хлорированные пестициды).
Связывание с белками
Лекарства связываются с белками крови и тканей и не могут транспортироваться через биологические мембраны, что зависит от степени и прочности связывания и от количества белков. Белок плазмы альбумин связывает молекулы кислых соединений (N-концевая аспарагиновая кислота).
Значительное связывание с белками может привести к уменьшению скорости метаболизма лекарственных веществ. Некоторые чужеродные соединения могут связываться с ДНК и РНК, приводя к генетическим мутациям угнетению синтеза РНК и белка.
Канцерогенез
Многие химические соединения (полициклические углеводороды, ароматические амины, нитрозоамины) вызывают рак у человека и животных.
Полициклические углеводороды связываются с ДНК и РНК, белками кожи, пуриновыми основаниями.
Полициклические амины — косвенные канцерогены. Они метаболизируются в гидроксиламиновые производные и о-аминофенолы, каждый из которых канцероген.
Аминоазобензоловые производные – косвенные канцерогены. Их метаболиты более токсичные соединения (N – окси и N-оксиметилпроизводные).
Алифатические диалкилнитрозамины – печеночные канцерогены. Они метаболизируются до моноалкиламинов, а те, в свою очередь, до диазоалканов, которые алкилируют белки, нуклеиновые кислоты и вызывают необратимые изменения – канцерогенез.
Иммунологическая сенсибилизация к чужеродным соединениям.
Чужеродные органические молекулы (гаптены) образуют устойчивые соединения с белком (гаптен-белковый конъюгат – антиген) – сенсибилизация или лекарственная аллергия – это одно из серьезных аллергенных заболеваний.
Антиметаболиты.
Синтетические аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований нуклеиновых кислот настолько подобны естественным соединениям, что могут попадать в состав РНК и ДНК с токсическим эффектом (например 6-меркаптопурин, 8-азогуанин). Эти антиметаболиты используются при лечении рака и лейкемии.
Клиренс CL (от англ. clearance – очищение) – скорость очищения крови или других сред и тканей организма от ксенобиотика в процессе его химических превращений, перераспределения в организме и/или выведения из организма за единицу времени. Клиренс определяется как объем крови (в л, мл), полностью освобождаемой от вещества за единицу времени (с, ч).
Например, клиренс 100 мл/мин означает, что 100 мл крови, содержащей ксенобиотик, полностью очищаются от него в течение 1 мин. Уменьшение обычных значений клиренса означает, что токсикант накапливается в организме из-за нарушения функций жизненно важных органов и систем.
Общая эффективность удаления химического вещества из организма характеризуется общим клиренсом, который определяется как сумма клиренсов отдельных органов элиминации: (почечный, печеночный, кишечный, легочный клиренс). Высокие значения клиренса указывают на эффективность и высокую скорость выведения вещества, низкий клиренс означает медленное и менее эффективное удаление ксенобиотика из организма.
Период полувыведения (t 1/2) – это время, необходимое для снижения концентрации ксенобиотика в крови или плазме наполовину, зависит как от объема распределения, так и от клиренса.
Источник
