Механизм действия лекарственных средств стимулирующих эритропоэз

Стимуляторы эритропоэза ( по материалам статьи David Goldsmith )

Опубликовано пн, 24/02/2020 — 10:29

Эпоэтины были впервые использованы в 1986 году у человека для повышения гематокрита. В то время пациенты, находящиеся на почечном диализе (заместительной почечной терапии) обычно были очень анемичными (с типичными уровнями гемоглобина 4–8 г / дл), часто получавшими переливания крови (с сопутствующими хроническими опасностями перегрузки железом, вирусными инфекциями и аллосенсибилизацией) и определенной симптоматикой (усталость, недостаток выносливости и легкая усталость). Эпоэтины — одни из самых ранних успешно используемых биофармацевтических препаратов, должны были, по-видимому, значительно помочь в клиническом лечении пациентов с хроническим заболеванием почек, что действительно (и остается) имело место.В те первые дни резкое сокращение (но никогда не отмена) необходимости регулярных переливаний крови и способность лечить пациентов со значительно более высоким гематокритом оказали огромное влияние на пациентов и всех тех, кто был связан с их хроническим лечением.

Первоначальный энтузиазм в отношении этого нового подхода почти полностью основывался на демонстрации предотвращения переливания крови и на ограниченных наборах данных, показывающих улучшение толерантности к физической нагрузке, пройденного расстояния, качества жизни и улучшение размеров и производительности левого желудочка. Профиль побочных эффектов искусственной инженерии более высокого гематокрита с использованием эпоэтина был очевиден с самого начала.

Один из первых уроков, еще не полностью освоенных, заключается в том, что хроническое заболевание почек — это не состояние абсолютного недостатка циркулирующего эритропоэтина, а часто состояние постоянной и очень вариабельной резистентности к эритропоэтину. Основной причиной этого является дефицит железа ( ab initio или вследствие стимулированного эритропоэза), хотя существует много других потенциальных причин устойчивости к эндогенному эритропоэтину, а также к эпоэтинам. Однако, мы не знаем как лучше всего использовать эти биологически мощные и плейотропные синтетические гормоны — эпоэтины — в клинической практике. Сейчас много написано о взлетах и ​​падениях эпоэтинов . Недавняя работа McFarland и его коллег, использующая многолетние данные, полученные из DOPPS , рассказывает замечательную историю о быстром усвоении эпоэтинов, о быстром увеличении уровней гемоглобина у субъектов и огромное увеличение доз различных используемых эпоэтинов и эритропоэз-стимулирующих агентов (ESAs) (и, конечно, за счет увеличения стоимости их медицинского обслуживания, если это не компенсируется улучшением клинических результатов). Сегодня возникает подозрение, что не все хорошо с нашим нынешним понимание того, как и когда пытаться изменить гематокрит с помощью ESA у субъектов с хроническим заболеванием почек. Риск начала использования эпоэтина у пациентов с хроническим заболеванием почек является значительным, и, что особенно важно, без информации на уровне пациента, которая может нам помочь, баланс между риском и вредом для каждого пациента достаточно размыт. Нацеливание на более высокие уровни гемоглобина при хроническом заболевании почек повышает риск развития инсульта, гипертонии и тромбоза сосудов и, вероятно, повышает риск смерти, серьезных сердечно-сосудистых событий и терминальной стадии почечной недостаточности.

Вероятно, лечение пациентов с хроническим заболеванием почек эпоэтинами только для «коррекции» уровня гемоглобина или для соблюдения рекомендаций не является хорошим лекарством, так же как и решение о необходимости диализа для пациента на основе исключительно измерений СКФ. Некоторые исследователи утверждает, что нижний предел для гемоглобина потенциально может быть установлен на таком уровне, который не приводит к заметному увеличению связанной с переливанием аллосенсибилизации. Конечно, эпоэтины не отменяют, а значительно снижают показатели переливания крови. Тем не менее, некоторые оговорки должны быть введены. Во-первых, влияние лейкодеплированной крови на иммунологическую систему является комплексным: донор-специфическое переливание или одно несоответствующее переливание HLA-DR может быть безвредным или полезным, и этот эффект может варьироваться между мужчинами и женщинами. Беременность / аборт остаются самым большим фактором риска аллосенсибилизации. Во-вторых, в Великобритании только

50% пациентов, находящихся на диализе, попадают в лист ожидания по пересадке почки, и из них только 25% или около того перенесли пересадку через 2 года после включения в список ожидания.

Возникает ряд вопросос , на которые следует ответить. Что такое «эффект взаимодействия между целевым гемоглобином, достигнутым гемоглобином и дозой эпоэтина»? На это можно частично ответить путем рандомизации пациентов с эпоэтином «низкой дозы» по сравнению с эпоэтином «высокой дозы» (со строгими мерами безопасности). Что такое «идеальная парадигма лечения анемии»? Является ли она тщательным пополнением запасов железа и устранением других причин резистентности к эритропоэтину, а также ожиданием того, как это повлияет на концентрации гемоглобина, по сравнению с ранним одновременным применением железа и эпоэтинов? Что такое «идеальная продолжительность фазы коррекции» и «максимальная скорость роста гематокрита» (при любом вмешательстве)? Если мы возьмем пример гипонатриемии на мгновение, более важно избежать быстрого повышения уровня натрия в плазме с течением времени, чем стремиться к какому-либо конкретному целевому уровню натрия в плазме. Каковы патомеханизмы и маркеры «сосудистого повреждения, вызванного эпоэтином»? Нам нужны подробные исследования о влиянии эпоэтина на эндотелий сосудов, на конкретные сосудистые русла (например, мозг и сердце) и особенно на количество и функцию тромбоцитов. Нам также необходимо понять, способствует ли одновременное применение высоких доз внутривенных добавок железа с высокими дозами внутривенного эпоэтина неблагоприятным изменениям в количестве и функции тромбоцитов, количестве и функциях эндотелиальных клеток и показателях окислительного стресса. «Идеальный гематокрит может варьироваться» от пациента к пациенту и даже у одного и того же пациента в зависимости от клинической ситуации. Это может означать, что кому-то, кто проходил лечение по одному значению гемоглобина, может потребоваться новое целевое значение, если клиническая ситуация изменяется, например, после инсульта или инфаркта миокарда, или с интеркуррентными заболеваниями. Что является непростой задачей, так это то, что в наше время мы можем быть уверены только в том, что уровни гемоглобина 13 г / дл могут быть вредными, но клиническое влияние того, что находится между… где

75–85% показателей гемоглобина у современных пациентов с хронической болезнью почек далеко не ясно. Все нефрологи наверняка согласятся, что повышение гемоглобина с 6 до 9 г / дл будет иметь реальную пользу для пациентов , даже , если оно достигается реальными различными способами, это одно, но двигаться вверх еще на 3 г / дл от исходного гемоглобина 9 г / дл. до 12 г / дл (который требует гораздо больше эпоэтина и железа) дает в лучшем случае лишь скромную выгоду.

Источник

Средства, влияющие на эритропоэз

Из стимуляторов эритропоэза, применяемых при гипохромной ане­мии, основную роль играют препараты железа.

Основой развития гипохромной анемии является недостаточная продукция гемоглобина эритробластами костного мозга в связи с дефицитом железа или с нарушением его метаболизма.

Железо содержится в организме в количестве 2—5 г. Основная его часть (2/3) входит в состав гемоглобина. Остальная часть находится в тканевых депо (в кост­ном мозге, печени, селезенке). Железо входит также в состав миоглобина и ряда ферментов.

Из желудочно-кишечного тракта всасывается только ионизированное железо, причем лучше всего в виде двухвалентного иона (схема 18.1). В связи с этим на­личие хлористоводородной кислоты (переводит молекулярное железо в иони­зированную форму) и аскорбиновой кислоты (восстанавливает трехвалентное железо в двухвалентное) способствует всасыванию железа из пищеварительно­го тракта. Всасывание происходит главным образом в тонкой кишке (особенно в двенадцатиперстной кишке) за счет активного транспорта и, возможно, пу­тем диффузии. Содержащийся в слизистой оболочке кишечника белок апо-ферритин связывает часть всасывающегося железа, образуя с ним комплекс — ферритин. После прохождения кишечного барьера железо в сыворотке крови вступает в связь с Р,-глобулином — трансферрином. В виде комплекса с транс-феррином железо поступает к различным тканям, где вновь высвобождается. В костном мозге оно включается в построение гемоглобина. Что касается тка­невых депо, то в них железо находится в связанном состоянии (в виде ферритина или гемосидерина).

Интенсивность всасывания железа в значительной степени зависит от степе­ни насыщения им белков, участвующих в его транспорте и депонировании (апо-ферритина слизистой оболочки кишечника, трансферрина плазмы крови, апо-ферритина тканевых депо).

Выводится железо пищеварительным трактом (невсосавшаяся часть; с эпите­лием слизистой оболочки, который подвергается десквамации; с желчью), поч­ками и потовыми железами.

Применяют препараты железа при железодефицитнои гипохромной анемии (например, при хронических кровотечениях, нарушениях всасывания железа, при беременности). Внутрь назначают железа закисного сульфат (FeS0₄-7H₂0).

Принимают этот препарат в таком виде, чтобы избежать контакта железа с полостью рта (например, в капсулах, драже с соответствующим покрытием). Та­кая необходимость обусловлена тем, что при взаимодействии железа с сероводо­родом (образуется при кариесе зубов и других заболеваниях полости рта) выделя­ется сульфид железа, который окрашивает зубы в черный цвет.

Применяют также комбинированные препараты железа, например драже «Ферроплекс» (содержит железа закисного сульфат и кислоту аскорбиновую), ферамид (комплексное соединение железа с никотинамидом). Создан также пре­парат пролонгированного действия ферро-градумет (таблетки, покрытые обо­лочкой и содержащие железа закисного сульфат в полимерной губкообразной массе — градумете; последняя обеспечивает постепенное всасывание железа).

Препараты железа могут приводить к развитию запора. Объясняется это свя­зыванием сероводорода кишечника, который является физиологическим стиму­лятором его моторики.

Если всасывание железа из пищеварительного тракта нарушено, используют препараты для парентерального введения, например ферковен (содержит желе­за сахарат, кобальта глюконат и раствор углеводов), феррум Лек (комплекс же­леза с мальтозой для внутримышечного введения и железа сахарат для внутри­венного введения) и др. При передозировке ферковена появляются гиперемия кожи лица, шеи, боли в пояснице, ощущение сдавления в области груди. Введе­ние анальгетиков и атропина сульфата устраняет эти явления.

‘ Спру — это хроническое заболевание, проявляющееся диареей, глосситом, анемией, общим ис­тощением и гипофункцией эндокринных желез.

При гипохромной анемии применяют также некоторые препараты кобальта. Одним из них является коамид. По химической структуре представляет собой ком­плексное соединение кобальта с амидом никотиновой кислоты. Кобальт стиму­лирует эритропоэз и способствует усвоению железа для образования гемоглоби­на. Вводят коамид подкожно.

За последние годы арсенал противоанемических средств пополнился чело­веческим рекомбинантным эритропоэтином, являющимся фактором рос­та, регулирующим эритропоэз (табл. 18.1). По химической структуре это глико-протеин. В организме эритропоэтин в основном образуется в перитубулярных интерстициальных клетках почек (90%) и в печени (10%). Стимулирует пролифе­рацию и дифференцировку красных кровяных клеток. Соответствующие препа­раты выпускаются под названием эпоэтин альфа (эпоген, эпрекс) и эпоэтин бета (рекормон).

Применяют их при анемии, связанной с хронической недостаточностью по­чек, с ревматоидным артритом, злокачественными опухолями, СП ИДом, при ане­мии у недоношенных детей.

Эффект развивается через 1—2 нед, нормализация кроветворения наступает через 8—12 нед. Если имеется дефицит железа, эпоэтин следует применять с пре­паратами железа. Вводят препарат внутривенно и подкожно (в пищеварительном тракте он разрушается). т_|/2 = 9,3 ч. Переносится хорошо. Из побочных эффектов возможны головная боль, артралгия, гиперкалиемия.

При гиперхромной анемии применяют цианокобаламин и кислоту фолие-вую (см. главу 21), участвующие в синтезе нуклеиновых кислот.

Цианокобаламин (витамин В_|2) назначают при злокачественной (перници-озной) анемии.

При дефиците иианокобаламина эритропоэз протекает по мегалобластичес-кому типу: эритробласт -» гиперхромный мегалобласт —> мегалоцит.

Возникновение пернициозной анемии связано с нарушением всасывания цианокобаламина, поскольку у таких больных отсутствует внутренний фактор Касла (по химической структуре — гликопротеин). В обычных условиях он выра­батывается слизистой оболочкой желудка и обеспечивает всасывание цианоко­баламина в тонкой кишке.

Цианокобаламин при злокачественной анемии нормализует картину крови, а также устраняет или ослабляет неврологические нарушения и поражения слизи­стой оболочки языка. Ахлоргидрия желудочного сока сохраняется.

Кислоту фолиевую (витамин В_с) назначают при макроцитарной анемии.

При дефиците кислоты фолиевой образуются макроциты: эритробласт —> ги­перхромный макронормобласт -> макроцит.

В организме кислота фолиевая превращается в фолиниевую, которая и обла­дает физиологической активностью.

Кислоту фолиевую используют при алиментарной и медикаментозной макро­цитарной анемии, спру 1 , анемии беременных. Для лечения злокачественной ане­мии кислоту фолиевую отдельно не назначают, так как она не только не устраня­ет патологические изменения со стороны нервной системы, но даже усиливает их. Нормализуется лишь картина крови. В связи с этим при злокачественной анемии кислота фолиевая комбинируется с цианокобаламином.

Средства, угнетающие эритропоэз, используют при полицитемии (эрит-ремии). Одним из таких средств является раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32 (Na₂H 32 P0₄). Применение его приводит к снижению числа эритро­цитов, тромбоцитов. Вводят препарат внутрь или внутривенно. Дозируют в мил­ликюри (мКи).

Источник

21. Лекарственные средства, стимулирующие эритропоэз

Для нормального эритропоэза необходимы ионы железа, ви­тамин В,; и фолиевая кислота, дефицит которых приводит к развитию анемии. Эритропоэз регулируется эритропоэтином — гормоном, образующимся преимущественно в почках (в антс-натальном периоде синтезируется также в печени). При хрони­ческих заболеваниях почек из-за сниженной продукции эрит-ропоэтина часто наблюдается развитие анемии.

Железо необходимо для синтеза гемоглобина. Дефицит же­леза в организме приводит к образованию эритроцитов с ма­лым содержанием гемоглобина (т.е. к развитию микроцитар-ной гипохромной анемии). При гипохромной анемии, связан­ной с хронической кровопотерсй, беременностью (плод заби­рает железо у матери), различными заболеваниями кишечника (уменьшается всасывание железа из кишечника), у недоношен­ных детей (малые запасы железа в организме при рождении) применяют препараты железа (показаны в верхней части ри­сунка справа).

Основными побочными эффектами перорального примене­ния препаратов железа являются частые желудочно-кишечные расстройства. Лечение железодсфицитной анемии продолжа­ют до нормализации уровня гемоглобина в крови, затем в тече­ние нескольких месяцев применяют препараты железа в мень­ших дозах для восстановления его запасов в депо. Дети высоко чувствительны к токсическому действию железа, ребёнок мо­жет погибнуть даже при введении такой небольшой дозы, как 1 г железа сульфата. При псрсдозировкс препаратов железа пе-рорально или парентерально вводят дефероксамин (дссферал), который образует с железом хслатные комплексы.

Витамин В |2 и фолиевая кислота необходимы для синтеза в организме ДНК. Дефицит любого из этих витаминов в орга­низме может нарушать эритропоэз (приводить к развитию мегалобластной анемии). Дефицит витамина В\^ в организме вызывает также дегенеративные изменения в центральной нервной системе. Развитие В^-дефицитной анемии связано с наруше­нием синтеза тетрагидрофолиевой кислоты (показано в ниж­ней части рисунка), а дегенеративные изменения в централь­ной нервной системе при дефиците витамина В|2 возникают вследствие накопления в клетках головного мозга мстилмало-нил-коэнзима А (показано в верхней части рисунка).

Дефицит витамина b|^ (В^-дефицитная анемия, псрниии-озная анемия, анемия Аддисона-Бирмсра) в организме на­блюдается при нарушении его всасывания в желудочно-кишеч-ном тракте вследствие пониженной (или при отсутствии) сек­реции внутреннего фактора Касла (например, после резекции желудка), а также при различных заболеваниях тонкого кишеч­ника. При В12-дефицитной анемии нарушен синтез ДНК. уг­нетаются процессы деления клеток, но синтез РНК и белка продолжается, в результате образуются крупные хрупкие эрит­роциты. При пернициозной анемии витамин В^ применяют и качестве средства заместительной терапии пожизненно инъек-ционно (на рисунке слева). Пероральное применение препара­та эффекта не дает. Препаратом выбора для проведения замес­тительной терапии является оксикобаламин, поскольку он доль­ше сохраняется в крови, так как более прочно связывается i;

белками плазмы и медленнее выделяется с мочой, чем циано-кобаламин.

Дефицит фолиевой кислоты, который может возникать при беременности (вследствие повышения потребности вфолатах), а также при синдроме малабсорбции (например, при стеатор-рее или спру), приводит к развитию макроцитарной анемии. При фолиеводсфицитной анемии используют пероральное вве­дение фолиевой кислоты.

Гем, содержащий в своём ядре железо, в комбинации с со­ответствующими глобиновыми цепями образует протеин — ге­моглобин. В составе гемоглобина находится более 90% недепо­нированного железа (около 2,3 г). Меньшее количество железа (около 1 г) в форме ферритина и гемосидерина депонируется в макрофагах, в селезёнке, печени и костном мозге.

Абсорбция. Железо всасывается в двенадцатиперстной киш­ке и в проксимальном отделе тощей кишки. В норме всасыва­ется только 5-10% принятого с пищей железа (около 0,5-1 мг в день), но при снижении запасов железа в организме абсорб­ция его возрастает. Абсорбции подвергаются лишь ионы Fe 2 ^ за счёт активного транспорта. В плазме крови железо находит­ся в комплексе с трансферрином, являющимся р-глобулином. Специального механизма экскреции железа из организма нет — его баланс регулируется только процессами абсорбции.

Перорально применяют только препараты двухвалентного же­леза (Fe ), поскольку соединения трёхвалентного железа (Fe^) из кишечника практически не всасываются. При железодефи-цитных состоя ниях для синтеза гемоглобина требуется 50—100 мг железа ежедневно. Поскольку при пероральном примене­нии препаратов железа абсорбироваться может только около 25% принятой дозы, то для быстрой коррекции недостатка же­леза в организме его необходимо применять в дозе 200—400 мг вдень. При появлении желудоч но-кишечных расстройств (тош­нота, боли в животе, понос или запор) возможно снижение дозы железа, однако в этом случае дефицит железа в организме устраняется медленнее.

При невозможности перорального применения препаратов железа их назначают парентерально, однако это обычно не ус­коряет повышение уровня гемоглобина в крови.

Фербитол (железа сорбитол) — это комплекс сорбитола, же­леза и лимонной кислоты. Препарат вводят глубоко внутримы­шечно, чтобы не вызвать окрашивания кожи (внутривенно фербитол не используют). Парентеральное применение препа­ратов железа может привести к развитию анафилактической реакции.

Токсичность железа. Острое отравление железом может на­блюдаться у детей при приёме большого количества таблеток, содержащих железо. Отравление препаратами железа характе­ризуется некротическим гастроэнтеритом с болью, рвотой, кро­вянистым поносом, позднее возможно развитие коматозного состояния. Даже после видимого улучшения состояния при от­равлении железом может развиться ацидоз, кома и возможен летальный исход.

Витамин В ]2 (внешний фактор Касла) всасывается из ки­шечника только в комплексе с внутренним фактором Касла (гли-копротеином, секретируемым париетальными клетками слизи­стой оболочки желудка). Всасывание витамина b)? происходит в дистальном отделе подвздошной кишки при участии высоко специфичной транспортной системы; в крови витамин В^ транспортируется в связи с транскобаламином II (гликопроте-ином плазмы крови). При пернициозной анемии дефицит внут­реннего фактора Касла возникает вследствие продукции ауто-антител к самому гликопротеину или к париетальным клеткам желудка (развивается атрофический гастрит). В центре молеку­лы витамина В^ находится атом кобальта, который ковалентно связывается с различными лигандами, образуя кобаламины. Активными формами витамина В^ являются метлтобаламин и дезоксиаденоэилкобаламин.

Метилмалонил-КоА-мутаза. Этот фермент при участии де-зоксиаденозилкобаламина способствует превращению метил-малонил-коэнзим А в сукцинил-коэнзим А. При отсутствии витамина В)з эта реакция не идет, поэтому накапливается ме-тилмалонил-коэнзим А. В результате происходит синтез ано­мальных жирных кислот, которые встраиваются в мембраны нервных клеток и вызывают нарушения их функции, что ярко проявляется при дефиците витамина Bi2.

5-метил-тетрагидрофолат-гомоцистеин метилтрансфераза пре­вращает 5-метил-тетрагидрофолат и гомоцистеин соответственно в тетрагидрофолат и метионин. Одновременно в этой реакции происходит превращение кобаламина в метилкобаламин. При дефиците витамина Bi2 эта реакция угнетается, в результате не происходит превращение 5-метилтетрагидрофолиевой кисло­ты (основного пищевого и эндогенного фолата) в тетрагидро-фолиевую кислоту, необходимую для синтеза ДНК. Эта реак­ция связывает метаболизм фолиевой кислоты и витамина В ^ и объясняет тот факт, что применение фолиевой кислоты в боль­ших дозах при дефиците витамина Bi2 может уменьшить выра­женность анемии, но не влияет на дегенеративные изменения в нервной системе.

Запасы фолатов в организме относительно невелики (5-20 мг), тогда как суточная потребность в них высока, поэтому при нарушении поступления в организм фолиевой кислоты анемия развивается достаточно быстро (в течение 1—6 месяцев). Фоли-евая кислота полностью абсорбируется в проксимальном отде­ле тощей кишки. Фолаты пищи представлены в основном по-лиглутаматами 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты. Попиглу-таматы перед всасыванием подвергаются гидролизу с образо­ванием моноглутаматов 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты.

Дефицит фолиевой кислоты в организме наиболее часто свя­зан с недостаточным поступлением фолатов с пищей (в отли­чие от дефицита витамина Bi2, связанного с нарушением его абсорбции). Приём контрацептивов, фенитоина, изониазида и других препаратов может снижать всасывание фолиевой кис­лоты из кишечника и вызывать её недостаточность в организ­ме.

Фолиевая кислота и витамин Bi2 не оказывают токсическо­го действия. Следует отметить, что при В^-дефицитной ане­мии нельзя применять только фолиевую кислоту, так как при этом выраженность анемии уменьшается, но усиливаются не­врологические нарушения (могут приобрести необратимый ха­рактер).

Синтез гемоглобина и выход эритроцитов в кровеносное русло стимулируют гипоксия или кровопотеря. Эти процессы приводят к повышению содержания в крови эритропоэтина (гликопротеина, содержащего 166 аминокислотных остатков). Эритропоэтин связывается с рецепторами на мембранах ство­ловых клеток-предшественников эритропоэза в красном кост­ном мозге и повышает транскрипцию фермента, участвующего в синтезе гема. Рекомбинантный Эритропоэтин (эпоэтин) ис­пользуют внутривенно или подкожно при анемии, связанной с нарушением выработки эритропоэтина при хронической по­чечной недостаточности.

7-аминомасляная кислота (ГАМК) присутствует во всех обра­зованиях центральной нервной системы, в основном в тормоз­ных промежуточных нейронах. ГАМК вызывает быстрое тор­можение центральных нейронов, воздействуя на постсинапти-ческие ГАМКд-рсиепторы, которые блокируются бикукулли-ном (судорожным ядом). Некоторые ГАМК-рецепторы (ГАМКв) не блокируются бикукуллином, но избирательно активируются баклофеном (парахлорфенил-ГАМК). Многие ГАМКв-рецеп-торы расположены на пресинаптических мембранах нервных окончаний, их активация приводит к уменьшению выделения медиаторов (например, глутамата или самой ГАМК). Баклофен уменьшает высвобождение глутамата в спинном мозге и ока­зывает антиспастическое действие, что используется для умень­шения спастичности при рассеянном склерозе.

Высвобождаясь из пресинаптических нервных окончаний, аминокислотные неиромелиаторы инактивируются в основном путём обратного захвата.

К ГАМК-ергическим средствам относятся бензодиазепины. барбитураты (см. главу 24). противосудорожные препараты ви-габатрин и. возможно, вальпроаты (см. главу 25).

Глицин — это тормозной медиатор промежуточных нейро­нов спинного мозга. Глициновые рецепторы блокируются стрих­нином, а высвобождение глицина и^ нервных окончаний угне­тается столбнячным токсином. Оба вещества вызывают судо­роги.

Глутамат возбуждает практически все центральные нейро­ны, взаимодействуя с аминокислотными рецепторами различ­ных типов. Эти рецепторы подразделяются на АМРА (активи­руются а-амино-3-гидрокси-5-мегил-4-изоксазолпропионовой кислотой), NMDA (активируются ^’-метил-О-аспартатом) и каинатныс (активируются каиновой кислотой). Существует так­же группа метаботропных рецепторов (связаны с G-белками). Антагонисты NMDA-реиспторов (например, 2-аминофосфоно-валерат) обладают противоэпилептической активностью ^ экс­перименте на животных и оказывают благоприятное действие при судорожном синдроме, связанном с нсйрональными нару­шениями вследствие значительного высвобождения глутамата. Ламотриджин является противоэпилептическим средством, ме­ханизм действия которого связан с угнетением высвобождения глутамата из пресинаптических мембран нейронов (см. главу 25).

Аиетилхолин является в основном возбуждающим медиато­ром LIHC. Он высвобождается из нервных окончаний мото­нейронов нервно-мышечных синапсов и в синапсах коллате­ральных аксонов с клетками Реншоу в спинном мозге (это при­меры н-холинергичсских синапсов). Возбуждающие эффекты ацетилхолина на центральные нейроны в основном опосрсду-ются через м-холинорецепторы. активация которых приводит к угнетению потенциалзависимого К^тока в мембранах не-овных клеток. Это способствует возбуждению нервных клеток и облегчению формирования их ответа на тонические возбуж­дающие импульсы.

Холинергических нейронов особенно много в базальных ган­глиях. Они принимают участие в проведении восходящих кор­тикальных импульсов и в процессах формирования памяти. М-холиноблокаторы (атропиноподобные средства) могут вызы­вать нарушения памяти (амнезию). Скополамин (гиосцин) ис­пользуют в анестезиологии для премедикации в качестве сред­ства, вызывающего амнезию и оказывающего успокаивающее действие (см. главу 23). Центральные эффекты препаратов этой группы используют при морской болезни и паркинсонизме (см. главу 26). При болезни Альцхаимера (форма сенильной демен-ции, лечение которой в настоящее время практически не эф­фективно) отмечается снижение числа холинергнческих ней­ронов и ухудшение памяти. Такрин — это антихолинэстеразное средство, которое оказывает благоприятное действие при бо­лезни Альцхаймера (у 15% пациентов), но обладает выражен­ной гепатотоксичностью.

Катехоламины (при локальном нанесении на центральные нейроны) оказывают преимущественно тормозной эффект.

Дофаминергические пути проецируются от субстанции «ниг-ро» в средний мозг к базальным ганглиям и из среднего мозга в лимбическую кору и другие лимбические структуры. Тубсро-инфундибулярный дофаминергический путь участвует в регу­ляции высвобождения пролактина, а нигростриатный путь — в управлении произвольными движениями, его поражение при­водит к развитию паркинсонизма. Мезолимбический дофами­нергический путь чрезмерно активируется при шизофрении. однако причины этого неизвестны. Агонисты аофамина исполь­зуют при паркинсонизме (см. главу 26), а антагонисты (нейро-лептики) применяют при шизофрении (см. главу 27). Дофами-новые рецепторы находятся в хсморсцепторной триггсрной (пус­ковой) зоне, поэтому антагонисты дофаминовых рецепторов оказывают противорвотное действие (см. главу 30).

Норадреналинергические нейроны встречаются в нескольких образованиях ствола головного мозга. Больше всего этих ней­ронов находится в голубом пятне (locus coeruleus) в мосту, от которого аксоны нейронов проецируются на всю дорсальную часть переднего мозга, особенно в кору головного мозга и гип-покамп. Большое количество норадрснергических волокон на­ходится в гиппокампе. Норадрсналин и дофамин в лимбичес-ких структурах переднего мозга (особенно nucleus accumbens) могут участвовать в формировании чувства «удовольствия», что имеет значение в развитии лекарственной зависимости (см. гла­ву 31). Нарушение адренергических функций может быть при­чиной развития депрессии (см. главу 28).

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) находится в основ­ном в телах нейронов ядер шва ствола мозга, которые посыла­ют волокна в передний мозг, а также к вентральным и дорсаль­ным рогам спинного мозга. Последние могут модулировать болевые импульсы (см. главу 29). Нарушения в ссротонинерги-ческой системе, также как и в норадреналинергической систе­ме, могут приводить к возникновению депрессии. 5-НТз-рсцеп-торы локализованы п триггерной зоне рвотного центра, поэто­му антагонисты этих рецепторов обладают антиэметическим (противорвотным) действием. 5-НТ]о-рецепторы находятся в сосудах головного мозга, агонист этих рецепторов суматриптан облегчает течение мигрени, суживая сосуды головного мозга. чрезмерно расширенные во время приступа.

Неиропептиды образуют самую многочисленную группу цен­тральных нейромедиаторов, функция которых малоизвестна. Субстанция Р и энксфалины предположительно участвуют в проведении болевых импульсов (см. главу 29).

Оксид азота (NO). Синтез NO осуществляется в 1—2% ней­ронов многих областей головного мозга — таких, как кора го­ловного мозга, гиппокамп и стриатум. Образование NO проис­ходит совместно с выделением других нейромедиаторов: глута­мата, ГАМК, соматостатина, нейропептида Y. NO влияет на процессы высвобождения некоторых нейромедиаторов. Физи­ологическая роль NO в головном мозге не ясна, однако суще­ствуют сведения, что NO может регулировать синаптическую пластичность.

Источник