Лекарственный препараты при лечении полинейропатии нижних конечностей

Лечение полинейропатии в Юсуповской больнице

Полинейропатия – клинический синдром, который проявляется признаками поражения периферической нервной системы. Особенности строения концевых участков нервов делают их уязвимыми для воздействия разнообразных повреждающих факторов. Независимо от причины заболевания, в основе полинейропатии лежит демиелинизация нервных волокон.

Основной целью назначения неврологами Юсуповской больницы препаратов для лечения полинейропатии нижних конечностей является восстановление структуры и функции нервов, обратное развитие симптомов и предотвращение прогрессирования патологического процесса.

Добиться успеха медикаментозной терапии невозможно без прекращения действия повреждающих факторов. Для их выявления врачи Юсуповской больницы применяют современные методы инструментальных и лабораторных исследований. Локализацию и степень поражения тех или иных нервных волокон устанавливают с помощью электронейромиографии. Учитывая, что полинейропатия может быть клиническим проявлением патологии внутренних органов и развиваться под воздействием различных провоцирующих факторов, пациентов консультируют смежные специалисты – эндокринолог, генетик, токсиколог, нефролог, гастроэнтеролог.

Для лечения полинейропатии нижних конечностей неврологи используют современные лечебные препараты, зарегистрированные в РФ. Комплексную терапию полинейропатии проводят лекарствами, обладающими высокой эффективностью и оказывающими минимальное побочное действие. Для того чтобы предотвратить нежелательные эффекты лекарственных средств, индивидуально подбирают препараты, лечение начинают с минимальных терапевтических доз, постепенно увеличивают их. Профессора, врачи высшей категории обсуждают тяжёлые случаи заболевания на заседании экспертного совета. Ведущие специалисты в области заболеваний периферической нервной системы коллегиально вырабатывают тактику ведения пациентов, страдающих полинейропатией.

Причины и диагностика полинейропатии

В настоящее время учёным известно более 200 причин поражения периферических нервов. При нарушении обмена веществ в организме нарушается метаболизм нервного волокна, нарушается микроциркуляция, со временем участки нерва разрушаются.

Атеросклеротическая полинейропатия развивается вследствие недостаточного кровоснабжения нервов из-за перекрытия артерий атеросклеротической бляшкой. Полинейропатия является неврологическим осложнением сахарного диабета.

Причиной заболевания могут быть следующие факторы:

• отягощённая наследственность;
• контакт с токсическими веществами и вредными факторами окружающей среды (низкими температурами, вибрацией);
• злоупотребление алкоголем;
• отравления;
• перенесенные инфекционные заболевания;
• злокачественные новообразования и метастазы опухолей, сдавливающие периферические нервы;
• недостаток поступления в организм микроэлементов при нарушении питания или функционирования пищеварительного тракта.

Для того чтобы определить причину и изменения в организме пациента при полинейропатии врачи Юсуповской больницы проводят комплексное обследование, которое включает:

• клинический и биохимический анализы крови;
• исследование уровня глюкозы в крови натощак и после приёма пищи, гликозилированного гемоглобина;
• липидограмму;
• определение концентрации гормонов щитовидной железы, уровня различных ферментов, указывающих на обмен веществ в органах и системах;
• коагулограмму;
• уровень онкологических маркеров.

Поскольку причиной полинейропатии является дефицит витаминов группы В, определяют их концентрацию в крови. При подозрении на отравление делают токсикологические тесты. Если речь идёт о наследственных формах болезни, проводят генетическое исследование.

Инструментальные методы диагностики полинейропатии включают проведение допплерографии сосудов нижних конечностей, капилляроскопию гастроскопию (при подозрении на дефицит витамина В ₁₂). Важным специализированным методом функциональной диагностики состояния нервного волокна, степени выраженности поражения нервных волокон, является электронейромиография. В Юсуповской больнице процедуру выполняют неврологи-нейрофизиологи, кандидаты медицинских наук.

Этиологическое и патогенетическое лечение полинейропатии

Лечение полинейропатии врачи клиники неврологии начинают с воздействия на основную причину заболевания. В случаях алкогольной полинейропатии исключают приём алкоголя. При диабетической полинейропатии эндокринологи нормализуют уровень глюкозы в крови. Для лечения инфекционного поражения периферических нервов назначают пациентам антибактериальные и противовирусные препараты.

При паранеопластической полинейропатии выполняют оперативное вмешательство. С его помощью ликвидируют сдавление периферических нервов. Для того чтобы вывести из организма пациента токсины, поводят внутривенные инфузии кровезаменителей, обладающих детоксикационным эффектом. При аутоиммунной природе заболевания назначают глюкокортикоидные гормонов. В Юсуповской больнице пациентам с тяжёлой полинейропатией делают плазмаферез.

Главную роль в патогенетическом лечении полинейропатии играют метаболические средства и лекарственные препараты, которые влияют на обмен веществ. Они, помимо основного, метаболического, эффекта, оказывают следующее действие:

• улучшают восстановление нервной ткани;
• являются антиоксидантами;
• улучшают снабжение кислородом и питательными веществами повреждённых тканей.

Препаратами выбора в лечении полинейропатии являются:

• препараты альфа-липевой кислоты;
• церебролизин;
• актовегин;
• мексидол;
• инстенон;
• цитохром С;
• пантотенат кальция.

Индивидуальный подход к выбору препаратов и их доз, длительные курсы медикаментозной терапии, применение современных лекарств, позволяет врачам клиники неврологии Юсуповской больницы добиваться максимального терапевтического эффекта в лечении различных форм полинейропатии. При диабетической полинейропатии более эффективными являются препараты альфа- липоевой кислоты (тиогамма). Актовегин назначают для лечения повреждения периферических нервов при облитерирующих заболеваниях нижних конечностей.

Препараты альфа-липоевой кислоты оказывают мощное антиоксидантное действие, снижают концентрацию в крови свободных радикалов, нормализуют обмен веществ и кровоснабжение нервов. После их применения происходит обратное развитие неврологических симптомов.

Актовегин (солкосерил) улучшает процессы обмена веществ в периферической и центральной нервной системе. Инстенон является комплексным препаратом, который улучшает нервно-мышечное проведение и кровоснабжение тканей, обеднённых кислородом. Церебролизин останавливает дегенеративные процессы в нервной ткани, ускоряет метаболизм и восстанавливает нарушенные функции. Препарат сводит к минимуму риск гибели нервных клеток, обладает выраженным нейротрофическим эффектом.

Неотъемлемым составляющим комплексного лечения полинейропатий являются витамины группы В. Они способствуют восстановлению миелиновой оболочки периферических нервов, ускоряют передачу импульсов нервам. Витамин В₁ уменьшает выраженность болей, витамин В₆ улучшает нервно-мышечную проводимость и обладает антиоксидантной активностью. Витамин В₁₂ принимает участие в синтезе миелина и восстановлении повреждённых нервных волокон. Он оказывает обезболивающее действие и нормализует периневральный кровоток. Современными комплексными витаминными препаратами, которые неврологи назначают при полинейропатии, является мильгамма, нейромультивит.

Для того чтобы улучшить нервно-мышечную проводимость, неврологи применяют антихолинэстеразные лекарственные средства. Препараты этой группы обеспечивают передачу импульсов в периферических синапсах. Даже в случае повреждения миелиновой оболочки периферических нервов, антихолинэстеразные препараты (прозерин) гарантируют проведение нервных импульсов по уцелевшим участкам нервных волокон. При их применении у пациентов восстанавливается утраченная мышечная сила и повышается уровень чувствительности.

Современным антихолинэстеразным препаратом, который врачи применяют в комплексном лечении полинейропатии, является ипидакрин. Он оказывает двойное действие на периферические нервы: способствует стимуляции нервно-мышечной передачи и улучшает проводимость нервных волокон. Препарат назначают в комбинации с антиоксидантами и нейротропными препаратами. Идентичным эффектом обладают инъекционные формы лекарственных средств этой группы:

Неврологи Юсуповской больницы используют весь арсенал современных лекарственных препаратов, которыми вооружена современная медицина. При комплексном применении они эффективно воздействуют на механизмы развития полинейропатии.

Симптоматическая терапия полинейропатии

Болевой синдром является неотъемлемым признаком полинейропатии. Нестероидные противовоспалительные препараты и анальгетики существенно не уменьшают боль. Более эффективным средством, купирующим болевой синдром, являются опиоидные анальгетики трамадол и оксикодон. Для местного обезболивания применяют местные анестетики (версатис, лидокаин), препараты раздражающего действия (капсаицин).

Комплексное лечение боли при полинейропатии включает применение противосудорожных препаратов (тебантина, прегабалина) и антидепрессантов (амитриптилина, симбалта). Если эти препараты не купируют болевой синдром, неврологи применяют комбинацию нескольких лекарственных средств.

Кроме медикаментозных методов лечения, реабилитологи применяют инновационные методики восстановительной терапии. Персонал клиники неврологии профессионально выполняет все манипуляции, внимательно относится к пожеланиям пациентов. Для того чтобы пройти курс лечения полинейропатии современными лекарственными препаратами по доступным ценам, записывайтесь на приём к неврологу по телефону Юсуповской больницы.

Источник

Поражение периферической нервной системы, ассоциированное с приемом лекарственных средств

Представлены современные сведения о патогенезе лекарственных полиневропатий, обсуждены основные этиологические факторы, вопросы терапии. Приведены данные о распространенности, клинико-нейрофизиологических особенностях полиневропатий, индуцированных химиот

The modern data on pathogenesis of drug polyneuropathies were presented, main etiological factors and therapeutic issues were discussed. The data on prevalence, clinical and neurophysiological features induced by chemotherapy were given.

Полиневропатии (ПНП) являются одним из наиболее распространенных заболеваний периферической нервной системы, в различных популяциях ими страдают 5–8% населения [1]. Диагностика ПНП как синдрома (топическая диагностика) обычно не вызывает у клиницистов значительных сложностей, однако затруднения нередко возникают при определении этиологии и нозологической принадлежности ПНП. Так, по данным D. Lubec, рутинное обследование пациентов с характерными для ПНП клиническими проявлениями позволяет установить этиологию заболевания только в 69% случаев [2].

Причины развития ПНП крайне разнообразны и включает в себя: интоксикации (воздействие промышленных токсинов и солей тяжелых металлов, употребление наркотических препаратов и злоупотребление алкоголем), инфекционные заболевания (вирусные, например ВИЧ, и бактериальные, например бруцеллез), системные заболевания соединительной ткани, дефицит витаминов, особенно группы В (В₆, В₁₂ и др.), злокачественные новообразования (лейкозы, лимфогранулематоз и др.), эндокринные заболевания (заболевания щитовидной железы, сахарный диабет и др.), а также ятрогенное воздействие лекарственных препаратов (антибактериальных, в том числе противотуберкулезных и антиретровирусных препаратов, антиаритмических и гиполипидемических средств и др.), сывороток и вакцин [3].

В настоящее время достаточно изучены метаболические, дизиммунные, наследственные и паранеопластические ПНП, в то время как вопросы патогенеза, критерии своевременной диагностики и способы коррекции ПНП, вызванных действием лекарственных препаратов, нуждаются в дальнейшей разработке.

В русскоязычной научно-медицинской литературе при описании поражения периферической нервной системы, обусловленного действием лекарственных препаратов, используют ряд различных терминов: «медикаментозная», «лекарственная», «токсическая» или «ятрогенная» ПНП. В зарубежной литературе принято использовать единое обозначение — «drug-induced peripheral neuropathy (DIPN)» (лекарственно индуцированные нейропатии). DIPN представляют собой поражение периферической нервной системы в результате действия какого-либо химического вещества, применяемого для профилактики, лечения или диагностики заболевания [4].

Лекарственные ПНП, обусловленные периферической нейротоксичностью применяемых медикаментов, приводят к значительному снижению качества жизни пациентов, что зачастую обуславливает необходимость отмены терапии. DIPN составляет около 4% всех ПНП [5]. Среди лекарственных ПНП наиболее распространенными являются ПНП, индуцированные химиотерапией (chemotherapy-induced peripheral neuropathy; CIPN), которые встречаются у 60% пациентов, получающих лечение такими препаратами [6].

Симптомы ПНП возникают через несколько недель или месяцев от начала лечения и обусловлены накоплением нейротоксинов в пиковых концентрациях [5]. ПНП обычно полностью обратима после прекращения лечения, однако в литературе описаны частично обратимые и потенциально необратимые DIPN, характеризующиеся наличием стойкого сенсорного дефицита, при редком вовлечении моторных волокон [7].

В основе патогенеза DIPN лежат три основных механизма: аксональная дегенерация, сегментарная демиелинизация и повреждение нейронов. Химические вещества также могут воздействовать на различные структуры нейронов и окружающих их клеток (глиальных клеток и макрофагов), что приводит к структурным и функциональным изменениям. Например, бортезомиб, паклитаксел, платина и винкристин могут быть токсичными в отношении митохондрий, причем бортезомиб также воздействует на эндоплазматический ретикулум, микротрубочки и миелиновую оболочку ганглиев дорсальных корешков [8].

В настоящее время наиболее изучен патогенез возникновения CIPN. В основе повреждения периферических нервов описаны следующие механизмы: ковалентная модификация, повреждение органелл, внутриклеточное воспаление, нарушение аксонального транспорта и каналопатии [9].

Ковалентная модификация вызывает патологию путем модификации ДНК, особенно препаратами, содержащими платину. Исследование с применением цисплатина, платиносодержащего препарата, показало, что он связывается с нейрональной ДНК ганглиев спинномозговых корешков в 10 раз сильнее, чем нейроноподобные делящиеся клетки. Платина накапливается в периферических нейронах, ковалентно связывается с ДНК и нарушает процессы репликации, что в конечном итоге приводит к апоптозу и развитию сенсорной невропатии [10].

Повреждение органелл связано в основном с повреждением митохондриальной и эндоплазматической сети. Химиотерапевтические препараты группы таксанов приводят к деполяризации микротрубочек и нарушают проницаемость митохондриального и эндоплазматического ретикулума [11].

Внутриклеточное воспаление связано с повреждением органелл и апоптозом нейронов, что приводит к общему воспалительному процессу в нерве.

Нарушение аксонального транспорта возникает при деполяризации микротрубочек, повреждении органелл, вызванных такими препаратами, как паклитаксел, цисплатин и бортезомиб [12]. Бортезомиб продлевает ингибирование протеасом, а также увеличивает полимеризацию α-тубулина, что приводит к гибели быстро делящихся клеток [12].

Каналопатии возникают в результате нарушения полимеризации микротрубочек и последующей дисрегуляции кальциевых каналов. Натриевые каналы также могут повреждаться при действии некоторых препаратов. Например, оксалиплатин увеличивает ток натрия и продлевает рефрактерный период, при этом не влияя на калиевые каналы [13].

Довольно часто DIPN возникают при назначении амиодарона, статинов, химио­терапевтических препаратов, некоторых антибиотиков и иммуносупрессивных препаратов [4].

Амиодарон является антиаритмическим препаратом III класса, используется в основном для лечения предсердной и желудочковой аритмий. Основные побочные эффекты препарата включают гепатоксичность, поражение органа зрения, щитовидной железы и органов дыхания. Первоначально сообщалось, что препарат обладает сильной нейротоксичностью, приводит к обратимой ПНП, возникающей при поддерживающей дозе 600 мг/день [14, 15]. Однако это не подтвердилось при последующих исследованиях. Так, в исследовании среди 707 пациентов, проходивших лечение в клинике Майо с 1996 по 2008 гг. и получавших амиодарон, только у двух пациентов развилась периферическая невропатия [16]. Недавнее исследование, изучающее использование амиодарона у 45 173 пациентов, выявило, что частота возникновения DIPN составляет 2,38 на 1000 человек в год [17]. Доказано, что факторами риска развития ПНП являются увеличение поддерживающих доз амиодарона с 200 мг до 600 мг/сутки и значительная продолжительность медикаментозной терапии.

Статины (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы) — препараты с доказанной обратимой периферической нейротоксичностью. Ряд когортных исследований подтверждает связь между приемом статинов и развитием ПНП. Доказана связь между приемом симвастатина, правастатина и флувастатина и развитием ПНП [18]. В 2002 г. D. Gaist и соавт. в исследовании обнаружили, что из 1084 пациентов с диагнозом ПНП заболеваемость была выше у пациентов, получавших статины более двух лет [19]. Однако проведенный в 2017 г. метаанализ 3 104 случаев не выявил связи между применением статинов и повышенным риском развития ПНП [20].

В настоящее время патогенез статин-индуцированных ПНП до конца не изучен. Имеются данные о том, что ингибирование синтеза холестерина и изменения мембранной функции нарушают синтез убихинона, что впоследствии нарушает процессы энергетического обмена в нейронах [19].

CIPN является одним из специфических системных осложнений химио­терапии (ХТ), в том числе и новыми цитостатиками различных классов: паклитаксела, доцетаксела, винорельбина, оксалиплатина и др. (табл. 1).

По результатам метаанализа M. Seretny и соавт. установлено, что ПНП развивается у 61% пациентов через 1 месяц после окончания ХТ, у 60% и 30% больных — через 3 и 6 месяцев после ХТ соответственно [21]. Острая нейротоксичность наиболее часто развивается при лечении оксалиплатином и таксанами. Клинически это проявляется развитием холодовой ПНП [22].

Помимо острой нейротоксичности, ПНП обусловлены кумулятивными эффектами цитостатиков [23, 24]. В типичных случаях развивается дозозависимая сенсорная ПНП. Так, по данным ряда исследований ПНП возникает у 25–40% пациентов после достижения кумулятивной дозы цисплатина 300–600 мг/м 2 , паклитаксела — 350 мг/м 2 [25, 26].

Алкалоиды барвинка (винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин и винфлунин) используются для лечения гематологических и лимфатических злокачественных новообразований, а также солидных опухолей. Среди препаратов этого класса винкристин обладает наибольшей нейротоксичностью, хотя описаны случаи DIPN у пациентов, получавших винорелбин и винбластин [27]. ПНП обычно начинается с поражения дистальных отделов нижних конечностей и прогрессирует проксимально. Сенсорные волокна поражаются раньше и более грубо, нежели двигательные. Начальными проявлениями индуцированной винкристином ПНП является ослабление глубоких рефлексов с последующими нарушениями чувствительности [28, 29]. Более высокая однократная доза и кумулятивная доза препарата являются прогностическими факторами риска развития СIPN.

Препараты платины приводят к развитию хронических сенсорных ПНП, обусловленных накоплением платины в ганглиях дорсального корешка, и встречаются у 30–40% пациентов, получавших оксалиплатин и цисплатин [30, 31]. Оксалиплатин вызывает острую сенсорную ПНП, клинически проявляющуюся развитием холодовой ПНП. Риск развития СIPN также связан с высокой кумулятивной дозой, клинически может наблюдаться тенденция к нарастанию симптомов ПНП через 3–6 месяцев после прекращения лечения.

Талидомид и бортезомиб — препараты, применяемые при лечении множественной миеломы. Более высокие кумулятивные дозы и более длительные сроки лечения являются факторами риска развития DIPN. Заболеваемость ПНП составляет 23–70% при лечении талидомидом, 37–64% среди пациентов, получающих бортезомиб [32, 33]. Оба препарата вызывают преимущественно сенсорную ПНП, но при лечении талидомидом характерно наличие выраженных парестезией, легких моторных нарушений. Бортезомиб проявляется дистальной ПНП, характерно вовлечение С-волокон, проявляющееся нейропатической болью в нижних конечностях [34].

В основе патогенеза СIPN при применении бортезомиба лежит митохондриальное высвобождение кальция, приводящее к активации апоптотического каскада и дестабилизации микротрубочек. Исследование Y. Yin и соавт. показало, что бортезомиб-индуцированная ПНП обусловлена активацией фактора транскрипции 3 (ATF3) в нейронах дорсального корешкового ганглия [35].

Эпотилоны, такие как иксабепилон, используются в лечении прогрессирующего рака молочной железы, а также рефрактерного рака простаты. Факторы риска развития DIPN включают дозу за цикл лечения, длительность инфузии и кумулятивную дозу [28]. ПНП преимущественно сенсорная и развивается до 64% случаев при монотерапии метастатического рака молочной железы [36].

Триоксид мышьяка (АТО) используется при лечении острого промиелоцитарного лейкоза (APL). Частота CIPN составляет 10,3% после терапии АТО [37]. Патогенез ПНП не изучен, описаны случаи острой аксонопатии с сегментарной демиелинизацией и дефицитом тиамина [38].

Таксаны (паклитаксел и доцетаксел) назначают при терапии прогрессирующего рака яичников и молочной железы. Увеличение частоты и дозы, а также кумулятивная доза увеличивает риск CIPN, вызванных таксанами, но у большинства пациентов наблюдается улучшение симптомов ПНП или полное исчезновение через 6 месяцев после окончания лечения. DIPN встречаются в 30% случаев, когда паклитаксел вводят в качестве монотерапии при лечении рака молочной железы. При использовании в более низкой дозе и в сочетании с карбоплатином для лечения рака яичников, заболеваемость снижается до 6%. При сочетании паклитаксела с препаратами платины частота ПНП достигает 70% [16].

Применение ряда антибактериальных препаратов, таких как изониазид, этамбутол, рифампин, пиразинамид, линезолид, при лечении туберкулеза ассоциировано с развитием DIPN.

Изониазид препятствует синтезу витамина B₆, что и является механизмом возникновения ПНП. Согласно публикации J. J. van der Watt и соавт., риск развития DIPN зависит от дозы, так ПНП развилась у 2–12% пациентов, получавших низкие или стандартные дозы изониазида (3–5 мг/кг/день), а среди пациентов, получавших высокие дозы (16–25 мг/кг/день), она была выявлена у 44% пациентов [39].

Побочным действием применения этамбутола со стороны периферической нервной системы является неврит зрительного нерва. Этамбутол хелатирует цинк, влияет на митохондриальные металлсодержащие ферменты в нейронах сетчатки. Симптомы обычно развиваются через несколько месяцев после начала лечения и выражаются двусторонней потерей зрения, которая в основном обратима [40]. P. A. Koul и соавт. установили, что токсичность зависит от дозы, так, оптический неврит у пациентов, принимавших > 35 мг/кг/сут, 25 мг/кг/сут и 15 мг/кг/сут, развивался в 18%, 6% и

И. В. Ситкали
А. С. Чиричкин
О. В. Колоколов 1 , доктор медицинских наук

ФГБОУ ВО СГМУ им. В. И. Разумовского, Саратов

Поражение периферической нервной системы, ассоциированное с приемом лекарственных средств/ И. В. Ситкали, А. С. Чиричкин, О. В. Колоколов
Для цитирования: Лечащий врач № 5/2019; Номера страниц в выпуске: 19-25
Теги: периферическая нервная система, интоксикация, ятрогенное воздействие

Источник