Лекарственный метаболизм у детей

Существуют значительные различия в абсорбции, распределении и выведении лекарственных препаратов у детей и взрослых.

Абсорбция лекарств у детей

У новорождённых и младенцев препараты для приёма внутрь используют в жидкой форме. Тем не менее приём не может быть гарантирован и абсорбция непредсказуема, поскольку на нее влияют эвакуация из желудка, кислотность, хорошая моторика и эффекты молока в желудке. У новорождённых и младенцев с острыми заболеваниями лекарства вводят внутривенно для гарантированного достижения надёжной и адекватной концентрации в крови и тканях.

Необходимо избегать внутримышечных инъекций, насколько это возможно, поскольку у младенцев недостаточно мышечной массы для инъекции, всасывание вариабельно, уколы болезненны. Для некоторых препараты вводят ректально. При этом лекарство лучше всасывается, однако эта форма введения препарата не популярна в Великобритании. Значительная системная абсорбция может происходить через кожу, особенно у недоношенных младенцев. Иногда это можно использовать в терапевтических целях, однако является потенциальной причиной токсичности, например всасывание алкоголя и йода из очищающих растворов, наносимых на кожу во время процедур.

Маленьким детям трудно принимать таблетки, необходимы жидкие формы препаратов. Большинство из них не содержат глюкозы. Часто возникает проблема заставить ребёнка принять лекарство, особенно если оно имеет неприятный вкус. Приверженность (комплайанс) достигается при приёме препаратов один или два раза в день, и если соблюдаются простые режимы.

Распределение лекарств у детей

Вода составляет более значительную часть в теле новорождённых (80%), чем у детей более старшего возраста и взрослых (55%). Препараты, которые распределяются во внеклеточной жидкости, требуют более высоких дозировок относительно массы тела у младенцев по сравнению с взрослыми. Внеклеточная жидкость коррелирует с площадью поверхности тела, это используют, когда требуются точные дозировки препаратов, например цитотоксические агенты.

Для препаратов с высоким пределом безопасности дозировки рассчитывают на килограмм массы тела или на основании возраста с допущением, что ребёнок имеет средние параметры. Дозировки на основе веса не следует экстраполировать на детей более старшего возраста, поскольку доза будет чрезмерно высокой.

Выведение препаратов лекарств у детей

У новорождённых биотрансформация лекарственных препаратов снижена, поскольку микро-сомальные ферменты в печени еще незрелые. Это приводит к удлинению периода полужизни лекарственных средств, метаболизирующихся в печени, например теофиллина. Почечная экскреция снижена из-за низкого уровня гломерулярной фильтрации, который увеличивает время полужизни некоторых препаратов, например ванкомицина. В таких случаях необходимо проводить измерение концентрации препаратов в плазме.

Рекомендации по приёму лекарственных препаратов для детей:
• Препараты для приёма внутрь младенцам и маленьким детям нужно вводить в жидкой форме.
• Обычно назначают дозировки на килограмм массы тела, однако с учётом максимальной дозы.
• Внутримышечные препараты следует исключить, если возможно.

• Всегда проверяйте дозировку препарата по педиатрическому формуляру.
• Для улучшения комплайанса следует использовать лекарственные формы, требующие минимального числа приёмов в день.
• Дозировки препаратов, вводимых внутривенно, могут быть подсчитаны неверно, поскольку они значительно варьируют у детей из-за разного роста и необходимости разведения препаратов, все дозировки и разведения должны проверять независимо друг от друга два специально обученных сотрудника.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Фармакокинетика у детей

, MD, MS, University of Missouri, Kansas City, School of Medicine, Children’s Mercy, Kansas City, MO

Всасывание

Абсорбция препарата из желудочно-кишечного тракта зависит от целого комплекса факторов:

Секреции желудочной кислоты

Формирования солей желчных кислот

Времени опорожнения желудка

Длины кишечника и площади эффективной абсорбирующей поверхности,

Уменьшение секреции желудочной кислоты увеличивает биодоступность чувствительных к кислоте препаратов (например, пенициллинов) и уменьшает биодоступность слабокислых лекарственных средств (например, фенобарбитала).

Снижение желчных кислот уменьшает биодоступность липофильных лекарственных средств (например, диазепама).

Замедление опорожнения желудка и моторики кишечника увеличивает период времени, необходимый для достижения терапевтических концентраций, при назначении энтеральных препаратов грудным детям в возрасте 3 мес. Ферменты, метаболизирующие препараты, которые присутствуют в кишечнике детей, являются еще одной причиной снижения абсорбции лекарств. Младенцы с врожденной атрезией кишечника и с хирургически удаленным кишечником, а также те, кто нуждался в использовании еюнального зонда, могут иметь специфические нарушения всасывания, зависящие от размера и расположения утраченного или обойденного участка кишечника.

Изменения в кишечной флоре, которые способствуют метаболизму, также могут влиять на процесс всасывания в кишечнике.

Абсорбция инъекционных форм препаратов зачастую вариативна вследствие:

Изменчивости их химических характеристик

различий абсорбции в месте инъекции, зависящих от метода введения (внутримышечно или подкожно);

Изменчивости мышечной массы у детей

наличия заболевания (например, циркуляторных нарушений);

Изменчивости глубины инъекций (слишком глубоко или слишком поверхностно)

Внутримышечных инъекций у детей, как правило, стараются избегать вследствие сопутствующих болевых ощущений, а также возможности повреждения тканей, но при необходимости рекомендуется применять водорастворимые лекарственные средства, так как они не образуют преципитат в месте инъекции.

Трансдермальное всасывание может быть повышено у новорожденных и детей раннего возраста, так как роговой слой эпидермиса тонкий, а отношение площади поверхности к массе тела значительно больше, чем у детей старшего возраста и взрослых. Повреждения кожного покрова (например, фурункулез, экзема, ожоги) увеличивают трансдермальную абсорбию у детей любого возраста.

Ректальный путь введения лекарственных препаратов, как правило, применяют только в особенных ситуациях, когда внутривенный – недоступен (например, ректальное использование диазепама при эпилептическом статусе). Вследствие различий в системах венозного оттока введение лекарственного средства в полость прямой кишки может обусловить изменение его абсорбции. У младенцев препарат может выводиться из организма до того, как произошла значительная абсорбция.

Абсорбция ингаляционных препаратов в легких (например, бета-агонистов при лечении астмы, легочного сурфактанта при респираторном дистресс-синдроме) зависит в меньшей степени от физиологических параметров, но обусловливается надежностью средств доставки и техникой использования устройства пациентом и/или ухаживающим взрослым.

Распределение

Объем распределения лекарственных препаратов с возрастом у детей изменяется. Эти особенности, связанные с возрастом, возникают в связи с изменениями состава тканей тела (особенно экстрацеллюлярного вещества и общего объема жидкости) и связыванием с белками плазмы.

Детям младшего возраста необходимы более высокие дозы (на 1 кг массы тела) водорастворимых препаратов, поскольку вода составляет больший процент от массы их тела ( Изменения в теле в процессе роста и старения Изменения в теле в процессе роста и старения Фармакокинетика объясняет процессы абсорбции, распределения, метаболизма и элиминации лекарственных препаратов. Существуют важные возрастные различия в фармакокинетике. Абсорбция препарата из. Прочитайте дополнительные сведения ). И наоборот, с возрастом детям требуются более низкие дозы водорастворимых лекарственных средств для предотвращения токсического действия, поскольку объем экстрацеллюлярной жидкости снижается.

Изменения в теле в процессе роста и старения

По материалам Puig M: Body composition and growth. В Nutrition in Pediatrics , изд. 2, под ред. WA Walker и JB Watkins. Hamilton, Ontario, BC Decker, 1996.

Многие препараты связываются с белками (главным образом альбумином α₁-кислым гликопротеином и липопротеинами); связывание с белками ограничивает распределение свободного лекарственного средства по всему телу. Концентрации альбумина и общего белка у новорожденных ниже, но достигают уровней взрослого человека в возрасте 10–12 мес. Сниженное связывание белков у новорожденных обусловлено также качественными различиями протеинов плазмы и конкурентным соединением с другими молекулами, такими как билирубин и свободные жирные кислоты, которые циркулируют в плазме в более высоких концентрациях у новорожденных и младенцев. Конечным результатом может быть увеличение концентрации свободного препарата, большая доступность лекарственного субстрата для рецепторов, а также более высокая частота побочных эффектов при более низких концентрациях препарата.

Метаболизм и выведение

Метаболизм и элиминация лекарственных средств варьируются в зависимости от возраста и зависят от субстрата или препарата, но для большинства, и прежде всего фенитоина, барбитуратов, анальгетиков и сердечных гликозидов, период полувыведения из плазмы крови у новорожденных в 2–3 раза больше, чем у взрослых.

Система ферментов цитохрома Р-450 (CYP450) в тонком кишечнике и печени является наиболее важной известной системой метаболизма лекарственных средств. Ферменты CYP450 инактивируют лекарственные препараты посредством:

Окисления, восстановления и гидролиза (фаза I метаболизма)

Гидроксилирования и конъюгации (фаза II метаболизма)

Активность этапа I метаболизма снижена у новорожденных, постепенно увеличивается к возрасту 6 месяцев, для некоторых препаратов превышает взрослые уровни в течение первых нескольких лет жизни, замедляется в подростковом возрасте и обычно достигает значений взрослых к концу полового созревания. Однако уровни метаболизма, характерные для взрослых, могут быть достигнуты для некоторых препаратов (например, барбитуратов, фенитоина) через 2–4 недели после рождения. Активность CYP450 также может быть индуцирована (снижением концентрации и эффекта препарата) или ингибирована (увеличением концентрации и действия) при одновременном применении лекарственных средств. Лекарственные взаимодействия могут привести как к проявлению токсичности при подавлении активности CYP450, так и недостаточному эффекту препарата при усилении активности CYP450. Почки, легкие и кожа также играют роль в метаболизме некоторых лекарственных средств, как и кишечные ферменты новорожденных, метаболизирующие препараты.

Фаза II метаболизма существенно варьируется в зависимости от субстрата. Созревание ферментов, ответственных за конъюгацию билирубина и ацетаминофена , отсрочено; энзимы, ответственные за конъюгацию морфина, полностью активны даже у недоношенных детей.

Метаболиты препаратов выводятся главным образом с желчью или почками. Выведение почками зависит:

От связывания с белками плазмы

СКФ (скорость клубочковой фильтрации)

Все эти факторы изменяются в течение первых 2 лет жизни. Почечный ток плазмы низкий при рождении (12 мл/мин) и достигает уровня взрослого человека 140 мл/мин к возрасту 1 года. Аналогично СКФ составляет 2–4 мл/мин при рождении, увеличивается до 8–20 мл/мин на 2–3-й день и достигает уровней взрослых 120 мл/мин в возрасте 3–5 мес.

Дозирование препаратов

Вследствие вышеупомянутых факторов дозирование препарата у детей в возрасте до 12 лет зависит как от возраста, так и от массы тела. Такой подход является практическим, но не идеальным. Даже в пределах популяции детей одного и того же возраста и массы потребность в препарате может варьировать из-за особенностей созревания процессов абсорбции, метаболизма и элиминации. Таким образом, в практике коррекция дозы должна быть основана на концентрации лекарственного средства в плазме (однако концентрация лекарственного средства в плазме может не соответствовать концентрации лекарственного средства в органе-мишени). К сожалению, данные коррективы не выполнимы для большинства препаратов. Исследования, проведение которых стало возможным после принятия федеральных законов (Закон об улучшении фармакотерапии в педиатрии от 2001 г. [the Best Pharmaceuticals for Children Act of 2001] и Закон о педиатрических исследованиях от 2003 г. [the Pediatric Research Equity Act of 2003], оба из которых были введены в действие в 2012 г.—1 Справочные материалы по дозированию лекарственных препаратов Фармакокинетика объясняет процессы абсорбции, распределения, метаболизма и элиминации лекарственных препаратов. Существуют важные возрастные различия в фармакокинетике. Абсорбция препарата из. Прочитайте дополнительные сведения ; смотрите также Отчет о состоянии Управления по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов за 2016 г. [ FDA 2016 status report]), установили дозирование для > 450 препаратов, данных о применении которых у детей раньше не было.

Справочные материалы по дозированию лекарственных препаратов

1. Connor EM, Smoyer WE, Davis JM, et al: Meeting the demand for pediatric clinical trials. Sci Transl Med 6 (227): 227fs11, 2014. doi: 10.1126/scitranslmed.3008043.

Дополнительная информация

FDA 2016 status report Best Pharmaceuticals for Children Act and Pediatric Research Equity Act

Источник

Применение ферментных препаратов при нарушениях пищеварения у детей

Пищеварение является единым, целостным процессом благодаря тесным взаимосвязям между деятельностью различных отделов пищеварительного тракта. Нарушение функций одного из отделов желудочно-кишечного тракта, как правило, приводит к расстройству функции других органов. В разных отделах пищеварительного тракта протекают различные процессы усвоения пищевых веществ. В желудке — расщепление белка, секреция внутреннего фактора, окисление ионов железа; у новорожденных — расщепление жиров (образование диглицеридов под действием желудочной липазы). В двенадцатиперстной кишке — поступление желчных кислот, эмульгация жира, расщепление триглицеридов, образование моно- и диглицеридов, расщепление крахмала и дисахаридов, расщепление белка, всасывание моносахаров, аминокислот, железа, кальция, цинка, магния. В тощей кишке — расщепление дисахаридов; всасывание моносахаров, моноглицеридов, желчных кислот, жирорастворимых витаминов, фолата, кальция, железа, магния, цинка, витамина В₁₂. В подвздошной кишке — всасывание желчных солей, воды, натрия, основного количества витамина В₁₂. В толстой кишке — всасывание воды, калия, натрия, кальция, желчных солей.

Важным органом пищеварения в организме является поджелудочная железа (ПЖ), выполняющая экзокринную функцию. При поступлении пищи в желудочно-кишечный тракт ПЖ секретирует в тонкую кишку не только панкреатические ферменты, но и бикарбонаты, нейтрализующие соляную кислоту и поддерживающие щелочную среду в двенадцатиперстной кишке, необходимую для нормального функционирования панкреатических ферментов. В физиологических условиях ПЖ образует в сутки от 50 до 2500 мл секрета — в зависимости от возраста человека и характера поступающей пищи. Панкреатический сок представляет собой бесцветную жидкость щелочной реакции (рН 7,8–8,4). Он содержит органические вещества (белки) и неорганические компоненты (бикарбонаты, электролиты, микроэлементы), а также слизь выводящих протоков. Ферментная часть секрета образуется в ацинарных клетках, а жидкая (водно-электролитная) — муцин и бикарбонаты — протоковым эпителием. С помощью панкреатических ферментов (липазы, амилазы и протеаз), играющих ключевую роль во внешнесекреторной функции ПЖ, происходит расщепление пищевых веществ. Большинство из них находятся в неактивной форме — это проэнзимы, которые активируются в двенадцатиперстной кишке энтерокиназой. В активной форме секретируются липаза, амилаза и рибонуклеаза. Указанный механизм обусловливает активность панкреатического сока в полости кишечника, что, в свою очередь, предохраняет ткань ПЖ от аутолиза.

Пищеварительные ферменты ПЖ имеют свои мишени: амилаза — α-1,4-гликозидные связи крахмала, гликогена; липаза — триглицериды (образование ди-моноглицеридов и жирных кислот); фосфолипаза А — фосфатидилхолин (образование лизофосфатидил-холина и жирных кислот); карбоксилэстераза — эфиры холестерина, эфиры жирорастворимых витаминов, три-, ди-, моноглицеридов; трипсин — внутренние связи белка (основные аминокислоты); химотрипсин — внутренние связи белка (ароматические аминокислоты, лейцин, глутамин, метионин); эластаза — внутренние связи белков (нейтральные аминокислоты); карбоксипептидаза А и В — наружные связи белков, включая ароматические и нейтральные алифатические аминокислоты (А) и основные (В) аминокислоты с карбоксильного конца.

Последние четыре фермента секретируются ПЖ в неактивной форме (проферменты) и активируются в двенадцатиперстной кишке.

Экзокринная дисфункция ПЖ наблюдается при различных наследственных и приобретенных заболеваниях и может быть обусловлена нарушением образования ферментов ПЖ или их активацией в тонкой кишке. Вследствие дисфункции ПЖ, сопровождающейся дефицитом ферментов, развивается нарушение переваривания пищи (мальдигестия) и всасывания пищевых веществ (мальабсорбция) в кишечнике.

Мальдигестия у детей обусловлена рядом нарушений.

Снижение активности панкреатических ферментов. Оно может быть вызвано хроническим или острым панкреатитом, муковисцидозом, врожденной патологией поджелудочной железы — морфологические аномалии ПЖ (абберантная ПЖ, кольцевидная ПЖ, стеноз фатерова соска или сфинктера Одди, кисты, раздвоенная ПЖ), наследственные синдромы, сопровождающиеся врожденной панкреатической недостаточностью (синдром Швахмана-Даймонда, синдром панкреатической недостаточности с множественными аномалиями, глухотой и нанизмом (Iohanson-Bizzard), синдром панкреатической недостаточности c вакуолизацией клеток костного мозга и сидеробластической анемией (Pearson); изолированной ферментативной недостаточностью (липазы — Sheldon-Rey синдром; амилазы, трипсина, энтерокиназы), а также травмой ПЖ, карциномой ПЖ, первичным склерозирующим холангитом.
Дефицит желчных кислот в тонком кишечнике, связанный с функциональными нарушениями билиарного тракта, гепатитом, циррозом печени, билиарной обструкцией.
Нарушение синтеза холецистокинина, вызванные повреждением луковицы двенадцатиперстной кишки (хронический дуоденит, хронический гастродуоденит).
Инактивация панкреатических ферментов в тонкой кишке в результате дисбактериоза кишечника или быстрого пассажа пищи.
Нарушение перемешивания ферментов с пищевым химусом, связанное с гастро- и дуоденостазом.

Причиной мальабсорбции служит нарушение активности секреции кишечных энзимов, обусловленное дисахаридазной недостаточностью, гастроинтестинальной формой пищевой аллергии, нарушением внутриклеточного пищеварения (целиакия, болезнь Крона, энтериты и т. д.), нарушением транспорта всосавшихся веществ (экссудативная энтеропатия, лимфома, опухоли, туберкулез).

Известно, что ПЖ обладает большими компенсаторными возможностями, и нарушения панкреатической секреции проявляются лишь при тяжелом поражении железы. Существует мнение, что выраженная стеаторея и креаторея у взрослых развиваются в тех случаях, когда секреция панкреатической липазы и трипсина снижается более чем на 90%. Однако у детей такой порог не установлен.

Причины и механизмы развития внешнесекреторной недостаточности ПЖ разнообразны. Выделяют абсолютную панкреатическую недостаточность, обусловленную уменьшением объема функционирующей паренхимы ПЖ, и относительную, которая может быть связана с различными заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

При выявлении симптомов, свидетельствующих об экзокринной недостаточности ПЖ, необходимо как можно раньше, до того как начала развиваться мальабсорбция, начать заместительную терапию панкреатическими ферментами.

Клиническими признаками внешнесекреторной недостаточности ПЖ являются:

боли в животе,
снижение аппетита,
метеоризм,
неустойчивый стул,
стеаторея,
тошнота,
рецидивирующая рвота,
общая слабость,
похудание,
снижение физической активности,
отставание в росте (при тяжелых формах).

Существует достаточно большое количество методов оценки переваривающей способности желудочно-кишечного тракта.

Определение содержания панкреатических ферментов в крови и в моче. При остром панкреатите уровень амилазы в крови и моче может повышаться в 5-10 раз; уровень амилазы и липазы в крови при обострении хронического панкреатита может быть нормальным или на короткое время повышаться в 1-2 раза (от нескольких часов до нескольких дней), определение эластазы-1 в плазме крови, уровень ее повышения отражает тяжесть панкреатита. Развитие гиперферментемии зависит от периода и тяжести панкреатита.
Копрологические исследования. Следует признать, что копрологическое исследование до настоящего времени не потеряло своей актуальности и является самым доступным методом. Его следует проводить до назначения больному панкреатических ферментов. Однако на точность данного метода также влияют состояние моторики кишечника, объем выделяемой желчи в просвет кишечника, ее качественный состав, наличие воспалительных процессов в кишечнике и др.

При нарушении пищеварения выявляют следующие симптомы: стеаторея — наличие в каловых массах нейтрального жира (стеаторея 1-го типа); жирных кислот, мыла (стеаторея 2-го типа); того и другого (стеаторея 3-го типа); креаторея — может быть признаком нарушения внешнесекреторной функции ПЖ. В норме мышечных волокон в каловых массах очень мало; амилорея — наличие в испражнениях большого количества крахмальных зерен — свидетельствует о нарушении расщепления углеводов; выявляется у больных с панкреатической недостаточностью редко, так как гидролиз крахмала практически не нарушается ввиду высокой активности кишечной амилазы. Наиболее ранним признаком экзокринной панкреатической недостаточности является стеаторея, креаторея появляется несколько позже. Амилорея редко наблюдается при внешнесекреторной недостаточности ПЖ.

Исследование содержания панкреатических ферментов в дуоденальном секрете. Метод позволяет определить тип секреции: нормосекреторный, гиперсекреторный, гипосекреторный или обтурационный. Выделенные типы секреции отражают различную степень функционально-морфологических изменений в ПЖ, что позволяет дифференцированно проводить лечебные мероприятия.
Количественное определение жира в кале (липидограмма кала). Этот метод дает возможность суммарно определить общее количество жира в фекалиях с учетом жира экзогенного (пищевого) происхождения. В норме количество жира, выделяющегося с калом, не должно превышать 10% жира, введенного с пищей. При заболеваниях ПЖ количество выделенного с калом жира иногда увеличивается до 60%. Метод может быть использован для уточнения характера стеатореи, оценки эффективности ферментотерапии.
Определение содержания эластазы-1 в кале. Эластаза-1 — протеолитический фермент ПЖ. Известно, что панкреатическая эластаза человека не меняет своей структуры по мере прохождения через желудочно-кишечный тракт. Данный метод имеет определенные преимущества перед используемыми сегодня в диагностике экзокринной недостаточности ПЖ (липидограмма кала, копрограмма, определение химотрипсина в кале) в силу высокой специфичности метода (93%), его неинвазивности и отсутствия влияния ферментных препаратов на результаты эластазного теста.

Впервые ферментные препараты в гастроэнтерологической практике стали использоваться около 100 лет назад. Пищеварительные ферменты в настоящее время широко применяются при различной гастроэнтерологической патологии. Несмотря на многообразие проявлений ферментативных нарушений пищеварения, основным направлением терапии таких больных является заместительная ферментная терапия. В настоящее время в клинической практике используется большое число ферментных препаратов, характеризующихся различной комбинацией компонентов, энзимной активностью, способом производства и формой выпуска. При выборе ферментного препарата в каждом конкретном случае врач прежде всего должен обращать внимание на его состав и активность его компонентов.

Выделяют два направления действия ферментных препаратов:

первичное — гидролиз пищевых субстратов, что является основанием для назначения ферментов в качестве заместительной терапии при внешнесекреторной недостаточности ПЖ;
вторичное — уменьшение абдоминального болевого синдрома (при панкреатите), диспепсии (ощущение тяжести, метеоризм, отрыжка, нарушения стула и т. д.).

Показаниями для назначения ферментной терапии являются:

нарушение секреции ферментов ПЖ;
синдром мальдигестии и мальабсорбции;
нарушения моторики желудочно-кишечного тракта.

Классификация ферментных препаратов

Различают следующие группы ферментных препаратов.

Препараты, содержащие панкреатин (панкреатин, пензитал, мезим форте, панзинорм форте — Н, креон, панцитрат).
Препараты, содержащие панкреатин, компоненты желчи, гемицеллюлазу и другие компоненты (фестал, дигестал, энзистал, панзинорм форте).
Препараты растительного происхождения, содержащие папаин, экстракт рисового грибка и другие компоненты (пепфиз, ораза).
Комбинированные ферменты, содержащие панкреатин в сочетании с растительными энзимами, витаминами (вобэнзим, флогензим).

Несмотря на то что в арсенале врача в настоящее время существует много ферментных препаратов ПЖ, до сих пор не всегда удается подобрать адекватную заместительную терапию ферментами у больных с тяжелыми формами панкреатической недостаточности. Серьезной проблемой остается неустойчивость многих ферментов в кислой среде.

Средства, содержащие панкреатин, включают липазу, амилазу, протеазы. Сырьем для приготовления этих препаратов служит поджелудочная железа свиней, крупного рогатого скота. При выборе ферментных препаратов необходимо учитывать уровень входящих в их состав ферментов (табл. 1).

Препараты, содержащие панкреатические ферменты, могут применяться как постоянно, в качестве заместительной терапии, так и однократно, при высокой пищевой нагрузке. Доза подбирается индивидуально и зависит от степени выраженности клинико-лабораторных показателей экзокринной функции ПЖ. Об эффективности дозы судят по клиническим (исчезновение болей в животе, нормализация частоты и характера стула) и лабораторным показателям (исчезновение стеатореи и креатореи в копрограмме, нормализация триглицеридов в липидограмме стула).

Ферментосодержащие препараты наряду с панкреатином могут содержать желчные кислоты, гемицеллюлазу, растительные желчегонные компоненты (куркума), симетикон и др. (табл. 2). Основным показанием к применению препаратов этой группы у детей является дисфункция билиарного тракта (гипомоторная дискинезия). Желчные кислоты и соли повышают сократительную функцию желчного пузыря, нормализуют биохимические свойства желчи, а также регулируют моторику толстого кишечника у детей с запорами. Их следует применять во время или сразу после приема пищи (не разжевывая) 3–4 раза в день курсами до 2 мес. Ферменты этой группы не используются при панкреатите, так как они содержат компоненты желчи, способствующие усилению перистальтики кишечника.

Желчные кислоты, входящие в состав препаратов, усиливают панкреатическую секрецию, холерез; стимулируют моторику кишечника и желчного пузыря.

В условиях микробной контаминации кишечника происходит деконъюгация желчных кислот, при этом активируется циклический аденозинмонофосфат энтероцитов с развитием осмотической и секреторной диареи. Желчные кислоты вступают в энтеропатическую циркуляцию, метаболизируются в печени, увеличивая на нее нагрузку. Кроме того, желчные кислоты способны оказывать прямое повреждающее действие на слизистую кишечника.

Гемицеллюлаза обеспечивает расщепление полисахаридов растительного происхождения (перевариваемой клетчатки), уменьшает газообразование.

Противопоказания к назначению ферментных препаратов, содержащих компоненты желчи:

острый панкреатит;
хронический панкреатит;
острый и хронический гепатит;
диарея;
язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
воспалительные заболевания кишечника.

Ферментные препараты растительного происхождения, содержащие папаин, экстракт рисового грибка и другие компоненты, могут использоваться для коррекции экзокринной недостаточности ПЖ. Они производятся из растительного сырья.

В группу ферментных препаратов растительного происхождения входят:

нигедаза — липаза растительная (Nigella damascene) — 20 мг; препарат в связи с отсутствием в его составе протео- и амилолитических ферментов назначают в сочетании с панкреатином;
ораза — комплекс амилолитических и протеолитических ферментов грибкового происхождения — Aspergillus oryzae (липаза, амилаза, мальтаза, протеаза);
пепфиз — грибковая диастаза — 20 мг, папаин — 60 мг, симетикон — 25 мг;
солизим — липаза, продуцируемая грибком Penicillum solution (20 000 ЕД);
сомилаза — солизим и L-амилаза грибная;
юниэнзим — грибковая диастаза — 20 мг, папаин — 30 мг, симетикон — 50 мг, активированный уголь — 75 мг, никотинамид — 25 мг;
вобэнзим — панкреатин — 100 мг, папаин — 60 мг, бромелаин — 45 мг, трипсин — 24 мг, химотрипсин — 1 мг, рутозид — 50 мг;
меркэнзим — панкреатин — 400 мг, бромелаин — 75 Ед, желчь — 30 мг;
флогэнзим — бромелаин — 90 мг; трипсин — 48 мг, рутозид — 100 мг.

Препараты пепфиз, юниэнзим, вобэнзим, меркэнзим и флогэнзим содержат бромелаин — концентрированную смесь протеолитических ферментов из экстракта свежих плодов ананаса и его ветвей. Эффективность бромелаинов не зависит от количества соляной кислоты в желудке (pH 3-8,0).

Все перечисленные ферментные препараты растительного происхождения противопоказаны больным с грибковой и бытовой сенсибилизацией, при бронхиальной астме (А. А. Корсунский, 2000). Солизим и сомилазу нельзя назначать при аллергии к антибиотикам пенициллинового ряда.

Ферменты на основе растительного сырья могут использоваться для коррекции экзокринной недостаточности ПЖ, особенно в тех случаях, когда пациент не переносит панкреатических энзимов (аллергия к свинине, говядине).

Следует отметить, что в литературе появились данные, свидетельствующие о низкой ферментативной активности ферментов растительного и грибкового происхождения (в 75 раз менее эффективных, чем препараты животного происхождения), в связи с чем они не нашли широкого применения в детской практике.

Простые ферменты (бетаин, абомин) не относятся к группе панкреатических ферментов. В настоящее время зарегистрированы следующие препараты, обладающие протеолитической активностью:

абомин (комбинированный препарат из слизистой оболочки желудка телят и ягнят);
ацидин — пепсин (в таблетке 1 часть пепсина и 4 части бетаина гидрохлорида; при попадании в желудок происходит гидролиз бетаина гидрохлорида и высвобождение соляной кислоты);
пепсидил (содержит пепсин и пептоны);
пепсин (протеолитический фермент, получаемый из слизистой оболочки свиней и ягнят).

Получают эти препараты из слизистой оболочки желудка свиней, телят или ягнят. Наличие в препаратах пепсина, катепсина, пептидаз, аминокислот способствует высвобождению гастрина, являющегося регуляторным полипептидом, в связи с чем препараты этой группы могут назначаться при функциональных нарушениях желудочно-кишечного тракта, при гастритах с секреторной недостаточностью, которые у детей старшего возраста встречаются сравнительно редко. Назначаются эти препараты внутрь во время еды.

Не следует назначать эти препараты при экзокринной недостаточности ПЖ.

Успех терапии внешнесекреторной недостаточности ПЖ зависит от многих причин. Последние исследования не выявили существенных различий в эффективности при почасовом приеме ферментных препаратов и применении их во время еды. Однако наиболее удобным и физиологическим для пациента является прием ферментных препаратов во время еды.

В случае адекватно подобранной дозы и формы ферментного препарата, наступает значительное улучшение состояния больного. Критериями эффективности лечения является исчезновение полифекалии, уменьшение или ликвидация диареи, нарастание массы тела, исчезновение стеатореи, амилореи и креатореи. Первой обычно на фоне терапии ферментами исчезает креаторея. Это может быть связано с тем, что секреция панкреатической протеазы сохраняется несколько дольше, чем липазы.

Доза ферментного препарата подбирается индивидуально в течение первой недели лечения, в зависимости от выраженности экзокринной недостаточности ПЖ. Дозу ферментного препарата целесообразно рассчитывать по липазе начинать следует с небольших дозировок (1000 ЕД липазы на кг массы в сутки). В случае отсутствия эффекта доза препарата постепенно увеличивается под контролем копрологических исследований. При тяжелой экзокринной недостаточности используется 4000–5000 ЕД липазы на кг массы в сутки в 3–4 приема. Длительность терапии определяется индивидуально. Прием ферментов прекращают в случае исчезновения клинических и копрологических признаков мальдигестии и мальабсорбции.

Причины отсутствия эффекта при терапии ферментами:

недостаточная доза препарата;
потеря активности фермента в препарате вследствие нарушения сроков хранения;
инактивация фермента в желудке;
разрушение ферментов при кишечном дисбактериозе с высокой колонизацией желудка и двенадцатиперстной кишки;
инактивация ферментных препаратов из-за высокого «закисления» двенадцатиперстной кишки (для предупреждения этого феномена назначают антациды, блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов);
неправильный диагноз (стеаторея 2-го типа; лямблиоз и т. д.);
нарушение режима приема препарата.

Несмотря на то что с помощью ферментных препаратов можно значительно уменьшить степень стеатореи, полного и стойкого ее исчезновения удается достичь не всегда.

Факторы, препятствующие исчезновению стеатореи:

синдром нарушенного всасывания;
низкая мицеллярная концентрация желчных кислот из-за того, что они осаждаются в патологически кислом содержимом двенадцатиперстной кишки;
неодновременный выход ферментов из желудка с пищей (микротаблетки или микросферы, имеющие диаметр не более 2,0 мм, транспортируются из желудка быстрее, нежели таблетки или драже большого диаметра);
чувствительность липазы к кислотному содержимому желудка (до 92% липазы, входящей в «обычные» ферменты, легко разрушается под воздействием соляной кислоты).

Способы, позволяющие преодолеть инактивацию фермента желудочным соком:

увеличение дозы препарата;
назначение антацидов (необходимо помнить, что антациды, содержащие кальций или магний, ослабляют действие ферментов);
назначение Н₂-блокаторов гистаминовых рецепторов.

Противопоказания к назначению ферментных препаратов:

острый панкреатит (первые 7-10 дней);
обострение хронического панкреатита (в течение первых 3-5 дней);
аллергия к продуктам из свинины, говядины.

В настоящее время, благодаря большому выбору ферментных препаратов ПЖ, появилась реальная возможность индивидуальной коррекции нарушений пищеварения у детей с экзокринной недостаточностью ПЖ, функциональными нарушениями желудка, желчевыводящих путей. Назначение ферментных препаратов требует от врача дифференцированного подхода в каждом конкретном случае — необходимо учитывать механизмы развития заболевания, приведшего к нарушению процессов пищеварения.

Н. А. Коровина, доктор медицинских наук, профессор
И. Н. Захарова, доктор медицинских наук, профессор
РМАПО, Москва

Источник