КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ ЛЕКАРСТВЕННОГО ГЕПАТИТА У БЕРЕМЕННОЙ С ОЖИРЕНИЕМ
Акушерство, гинекология и репродукция. 2013; N1: c.54-56
В работе представлен клинический случай развившегося лекарственного гепатита, описана тактика ведения пациентки с применением гепатопротекторов.
A CLINICAL CASE OF DRUG HEPATITIS A WOMAN WHO IS PREGNANT WITH OBESITY
Makarov I.O., Borovkova E.I., Kazakov R.D.
GBOU VPO “First Moscow state medical university named after I.M. Sechenov” of Ministry of Healthcare of Russia
Abstract: in the paper, we present a clinical case developed medicinal hepatitis described the tactics of management of the patient with the use of hepatic protectors.
Key words: non-alcoholic fatty liver disease, steatosis, steatohepatitis, pregnancy, drug hepatitis.
Ключевые слова: Неалкогольная жировая болезнь печени, стеатоз, стеатогепатит, беременность, лекарственный гепатит.
Поражение печени, возникающее в результате приема лекарственных препаратов, является одной из наиболее актуальных проблем фармакотерапии. К препаратам с потенциальной гепатотоксичностью относят многие антибактериальные (амоксиклав, эритромицин), противотуберкулезные, антипротозойные, противогрибковые средства, препараты натуральных и синтетических половых стероидов, парацетамол и многие другие. Диагностика лекарственных поражений печени вызывает множество трудностей, так как их клиническая картина может имитировать заболевания печени вирусной или иной этиологии. Для точной диагностики необходимо иметь определенную настороженность и тщательно собирать анамнез с уточнением всех принимаемых препаратов и биодобавок. Кроме того, необходимо учитывать, что действие некоторых антибиотиков (амоксиклав, эритромицин) может быть отсрочено, а латентный период составлять до 6 недель. Препаратами, наиболее часто вызывающими поражение печени, являются нестероидные противовоспалительные средства, антибиотики, статины, противовирусные препараты, а также цитостатики. В настоящее время все большее значение придается поражениям печени, вызванными приемом лекарственных трав, но гепатотоксичность многих из них требует дополнительных исследований [1,7,8,9].
О лекарственном или токсическом поражении печени свидетельствует увеличение уровня печеночных трансаминаз при сохранном уровне билирубина и ГГТП. Наиболее частой причиной повышения аланинаминотрансферазы (АЛТ) является токсичность лекарственных средств. Длительное использование препарата, повреждающего печень, часто приводит к повышению уровня аланинаминотрансфераза (АЛТ).
Однако повышение уровня печеночных трансаминаз отмечается и при развитии неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП), которая включает стеатоз, стеатогепатит и цирроз печени. При избыточной массе тела различные формы НЖБП выявляют у 58-74%, а при морбидном ожирении – у 95% больных [1,2]. Установлено, что в основе формирования НЖБП лежит патологическое внутри- или внеклеточное отложение жира. Клинические проявления НЖБП скудны и неспецифичны, поэтому для постановки диагноза наиболее информативным является проведение биохимического исследования крови и УЗИ печени [3,4,5].
Биохимическое исследование при неалкогольном стеатогепатите (НАСГ) выявляет повышение уровня сывороточных трансаминаз (АЛТ, АСТ) и соотношения АСТ/АЛТ≥1. Обычно повышение уровня сывороточных трансаминаз не превышает норму более чем в 3-5 раз.
УЗИ признаками НЖБП являются диффузное увеличение яркости печеночной паренхимы (эхогенность печени выше, чем почек и селезенки), нечеткость сосудистого рисунка и дистальное затухание эхосигнала. Если содержание жира в печени превышает 30%, точность эхографической диагностики повышается. Ее специфичность достигает 89%, чувствительность – 93% [2].
Согласно законодательным требованиям разрешение на широкое применение лекарственных средств (ЛС) в медицинской практике дается на основании достоверных данных, полученных при доклинических и клинических исследованиях, подтверждающих их эффективность и безопасность, а также доказательств того, что польза от их использования превышает риски. Утвержденный в 2010 г. Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» определил требования к доклиническим и клиническим испытаниям ЛС, во время которых устанавливаются оптимальный режим дозирования ЛС, показания и противопоказания, особенности применения, фармакокинетики и фармакодинамики, лекарственные взаимодействия. Однако в реальной медицинской практике лекарственные препараты нередко назначают с нарушениями предписаний инструкции.
Нарушения предписаний инструкций могут касаться дозировок ЛС, показаний и противопоказаний к их назначению, совместного их применения с другими ЛС, возраста больных. Наиболее частыми являются нарушения, касающиеся показаний к применению лекарственного средства. Согласно ст. 43 Основ законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан применение лекарственных средств с нарушениями предписаний инструкций разрешается в отдельных случаях только в отношении тех лекарственных средств, показания к применению которых проходят процедуру официальной регистрации (в рамках регистрации нового лекарственного препарата на территории Российской Федерации или внесения изменений в инструкцию на ранее зарегистрированный лекарственный препарат) и только после получения добровольного письменного согласия пациента. При этом согласно законодательству Министерство здравоохранения и РФ может отклонить регистрацию по новому показанию и в этом случае применять ЛС по этому показанию не разрешается.
По данным ряда исследований, наиболее часто с нарушениями предписаний инструкций назначаются препараты детям, беременным женщинам и пациентам с онкологическими заболеваниями. Это связано с тем, что клинические исследования у данных групп больных не проводились в связи с этическими проблемами.
Случай лекарственного гепатита, развившегося на фоне беременности
В родильный дом поступила первобеременная 35 лет с ожирением и диагнозом: «Беременность 21-22 недели. Первичное бесплодие – 7 лет. Индуцированная беременность. Ожирение 2-й степени. Гестоз (?)».
Объективно отмечалась незначительная иктеричность склер, отеки отсутствовали, АД было в пределах 110-120/70-75 мм рт. ст. При поступлении пациентка предъявляла жалобы на утомляемость, незначительную тяжесть в правом подреберье, изжогу.
При лабораторном обследовании выявлено: уровень общего билирубина превышал норму в 1,2 раза, за счет преимущественно прямого билирубина, уровень аминотрансфераз превышал норму в 2 раза, а щелочной фосфатазы – в 1,3 раза. Уровень глутамат-дегидрогеназы (ГГТП) находился в пределах нормы. В общем анализе мочи – протеинурия отсутствовала.
До момента госпитализации пациентке были исключены вирусные гепатиты А, В и С, маркеры СMV, герпеса 1.2 типа (HSV) и антинуклеарные антитела в сыворотке крови.
При осмотре отмечалась незначительная желтушная окраска склер, при пальпации увеличения печени не было.
Было проведено УЗИ печени и желчного пузыря, при котором выявлены признаки калькулезного холецистита и стеатоза печени. Ультразвуковая фетометрия и допплерометрия не выявили отклонений от гестационного срока.
Из анамнеза известно: данная беременность первая, наступила на фоне проведения стимуляции овуляции пурегоном (в 3-м цикле). С момента наступления беременности и до 16 недель пациентка получала терапию: микронизированный прогестерон 400 мг в сут. во влагалище, дидрогестерон 20 мг в сут. внутрь, дипиридамол 75 мг в сут., дротаверин 80 мг в сут., свечи с папаверином ректально (до 8 недель), поливитамины для беременных, фолиевая кислота 400 мкг в сут., омега-3 жирные кислоты 300 мг в сут. С 16 недель беременности в течение 4 недель пациентка получала следующие лекарственные препараты: поливитамины для беременных, фолиевая кислота 400 мкг в сут., омега-3 жирные кислоты 300 мг в сут., дротаверин 80 мг в сут., дипиридамол 50 мг в сут., хофитол по 2 таб. 3 раза в сут., канефрон по 1 таб. 3 раза в сут.
В условиях стационара беременной были отменены все лекарственные средства , в связи с доказанным холеретическим, холекинетическим, антиапоптотическим, антихолестатическим и цитопротективным эффектами, назначен адеметионин в дозе 800 мг в/в капельно в течение 10 дней. Через 10 дней терапии отмечалось значительное субъективное улучшение самочувствия пациентки, иктеричность склер прошла, уровень билирубина снизился до нормы, а также нормализовались показатели аминотрансфераз.
У наблюдаемой пациентки на фоне длительного применения большого количества лекарственных средств развился лекарственный гепатит. Данный диагноз на фоне беременности поставить непросто, что связано с высокой врачебной настороженностью в отношении гиперферментемии беременных и развития острого гепатоза беременных. Однако при исключении явных признаков гестоза и непосредственных причин развития гепатита (вирусной этиологии), а также с учетом данных анамнеза и общеклинического обследования вполне возможно заподозрить данный диагноз.
Кроме того, у данной пациентки имелся предрасполагающий фактор развития поражения печени – стеатоз, сформировавшийся на фоне ожирения. Основными направлениями терапии у пациенток с НЖБП являются полный отказ от приема алкоголя, снижение массы тела при ожирении, применение диеты с ограничением жиров и углеводов, адекватные физические нагрузки и нормализация показателей углеводного, липидного и пуринового обмена. При этом наиболее важным является нормализация массы тела, что автоматически приведет к уменьшению выраженности инсулинорезистентности и позволит разорвать порочный круг болезни. Однако на фоне беременности не столько важно снизить вес, сколько контролировать его набор. Для женщин с ожирением прибавка массы тела за беременность не должна превышать 7-9 кг.
При подозрении на лекарственный гепатит целесообразно отменить все применяемые лекарственные препараты, включая витаминные комплексы и травяные сборы, и незамедлительно провести терапию с применением гепатопротекторов. Для коррекции лекарственных поражений рекомендовано использовать адеметионин (обладает антитоксическими и гепатопротективными свойствами и официально разрешен для применения во время беременности). Лечебный эффект адеметионина заключается во внутриклеточной реакции синтеза глутатиона. А, как известно, глутатион предупреждает повреждения печени. При достаточном количестве глутатиона гепатоцит наименее подвержен токсическому действию метаболитов лекарственных препаратов, а при определенных условиях может происходить даже их детоксикация. Синтез глутатиона при введении адеметионина в суточной дозе 800 мг в течение 7-14 дней внутривенно, с переходом к приему в таблетированной форме по 400-800 мг (1-2 табл.) 14 дней приводит к восстановлению функции печени и нормализации клинико-лабораторных признаков лекарственных повреждений. Таким образом, в диагностике лекарственного гепатита имеются значительные трудности, поэтому этот диагноз устанавливается достаточно редко. Вследствие этого статистика лекарственных гепатитов изучена недостаточно. Отсутствует единая классификация лекарственных гепатитов. Практически выявление медикаментозных поражений печени осуществляется на стадии развернутой клинической картины, сопровождающейся желтухой и гепатомегалией.
1. Корнеева О.Н., Драпкина О.М., Буеверов А.О. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2005; 4: 21-25.
2. Мухин Н., Абдурахманов Д., Лопаткина Т. Неалкогольный стеатогепатит у молодой женщины с метаболическим синдромом. Врач. 2010; 2: 30-36.
3. Рыбчинский С.С. Неалкогольная жировая болезнь печени у лиц с избыточной массой тела: оптимизация диагностики. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М. 2009; 26 с.
4. Brunt E., Tiniakos D. Pathological features of NASH. Front Biosci. 2005; 10 (4): 1221-1231.
5. Fan J., Peng Y. Metabolicsyndrome and nonalcoholic fatty liver disease: Asian definitions and Asian studies. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2007; 6 (6): 572-578.
6. Hamaguchi M., Kojima T., Takeda N. The metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease. Ann Intern Med. 2005; 143 (2): 722-728.
7. Hofmann M.A., Gabriel V., Milling A., Kiecker F., Sterry W., Trefzer U. High-dose platinum combination therapy in pretreated patients with disseminated melanoma. Chemotherapy. 2007; 53 (6): 422-8. Epub. 2007 Oct 19.
8. Nahum Mendez-Sanchez, Arresse M. Current concept in pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease. Liver Intern. 2007; 27 (4): 423-433.
9. O’Grady J. Paracetamol-induced acute liver failure: prevention and management. J. Hepatol. 1997; 26 (1): 41-6.
A CLINICAL CASE OF DRUG HEPATITIS A WOMAN WHO IS PREGNANT WITH OBESITY
Makarov I.O., Borovkova E.I., Kazakov R.D.
GBOU VPO “First Moscow state medical university named after I.M. Sechenov” of Ministry of Healthcare of Russia
Abstract: in the paper, we present a clinical case developed medicinal hepatitis described the tactics of management of the patient with the use of hepatic protectors.
Key words: non-alcoholic fatty liver disease, steatosis, steatohepatitis, pregnancy, drug hepatitis.
Источник
Лекарственные поражения печени и поражение печени при беременности: патогенез, диагностика и лечение
В статье представлены современные данные о патогенезе лекарственных поражений печени, развивающихся в результате непосредственного токсического поражения печеночной ткани или вследствие опосредованного воздействия на метаболические процессы в печени и идиосинкразического ее поражения. Приведена современная классификация лекарственных поражений печени – острых, хронических, сосудистых, опухолевых и др. Представлены диагностические критерии и возможности фармакотерапии. Перечислены и охарактеризованы поражения печени, возникающие иногда при беременности, в том числе индуцированный беременностью внутрипеченочный холестаз и его лечение с использованием препаратов урсодеоксихолевой кислоты, в части случаев – адеметионина. Представлена характеристика острой жировой дистрофии печени, ее патогенез и лечебная тактика, а также HELLP-синдром. Заключительный раздел статьи посвящен течению беременности при наличии различных заболеваний печени (вирусных гепатитов, аутоиммунных заболеваний печени, болезни Вильсона, холелитиаза и др.)
Все лекарственные вещества, принимаемые внутрь, из желудочно-кишечного тракта поступают непосредственно в печень по воротной вене, выполняющей функцию “входных ворот». В печеночной ткани осуществляются метаболизм и биотрансформация лекарственных средств, в результате которых жирорастворимые неполярные соединения, входящие в состав лекарств, превращаются в водорастворимые производные (метаболиты). Эти процессы осуществляются под воздействием ферментов, образующихся в печени. Ферменты, выполняющие указанные функции, относятся к микросомальной оксидазной системе и ассоциируются с гладким эндоплазматическим ретикулумом печеночных клеток (гепатоцитов) [1,2]. Образующиеся промежуточные метаболиты могут обладать даже более высокой активностью, чем сами лекарства, и оказывать токсическое воздействие на печень при участии цитохрома Р 450.
Три семейства цитохрома Р450 обеспечивают превращение липидов в водорастворимые метаболиты с последующей коньюгацией (связыванием) метаболитов с глюкуронидами, сульфатами и глутатионом, а образующиеся соединения выводятся из организма с желчью и мочой [1,3,4]. У одной группы лекарств печеночная экстракция отличается высокой степенью, и они активно захватываются печеночной тканью, в то время как лекарственные препараты другой группы почти не захватываются печенью из портальной системы крови, а их элиминация обусловлена главным образом метаболическими возможностями печеночной ткани. В связи с этим опасность передозировки последних невелика и повышается только в тех случаях, когда имеется метаболическая недостаточность печени вследствие тех или иных ее заболеваний 1. Активность ферментов, образующихся в печени, частично зависит от врожденных (генетических) факторов, а в качестве потенциальных субстратов ферментной системы цитохрома Р450 выступают эстрадиол, тестостерон, андростерон, прогестерон и гидрокортизон, которые способны подавлять метаболическую актив ность лекарственных веществ [3,4]
Выделяют два варианта воздействия лекарственных веществ на печень: (1) непосредственное токсическое поражение печени с повреждением структуры гепатоцитов (преимущественно их клеточных мембран) или опосредованное воздействие на метаболические процессы в печеночной ткани, например, торможение синтеза белка [1,2] и (2) идиосинкразическое поражение печени по механизму гиперчувствительности, обусловленное иммунными нарушениями, когда экзогенное вещество (лекарство) или его метаболиты, связываясь с белком, приобретают свойство антигена [4]. Соот вет ственно, лекарственные средства можно разделить на истинные гепатотоксины, вызывающие облигатные патологические реакции в печени, и гепатотоксины, обладающие факультативным воздействием на печень (идиосинкразическим) [1,3-7].
В специально проведенном исследовании были установлены лекарственные средства, которые пациенты, врачи общей практики и гепатологи считали наиболее гепатотоксичными. Пациенты считают наиболее опасными для печени статины, антигипертензивные средства, химиотерапевтические препараты, а также таблетированные лекарства, за исключением медикаментов растительного происхождения и гомеопатических средств. Врачи общей практики в качестве наиболее токсичных для печени лекарственных веществ называли парацетамол, статины, тетрациклин, наркотические средства, фенобарбитал, противотуберкулезные и противогрибковые препараты, циклоспорин, а также алкоголь. Гепатологи к наиболее опасным для печени отнесли парацетамол, опиаты, тетрациклин, химиотерапевтические препараты, анаболические стероиды, противотуберкулезные средства, цитостатики, амиодарон, метотрексат, парааминосалициловую кислоту, ипразид, изониазид, трициклические антидепрессанты, а также алкоголь [8–12].
Классификация лекарственных поражений печени [13]
- Острые: цитолитический гепатит (фульминантная печеночная недостаточность); холестатический гепатит и холангит; гранулематозный гепатит; кананикулярный холестаз; изолированный холестаз (без изменений в печени).
- Накопление липидов: макро- и микровезикулярный стеатоз; фосфолипидоз; стеатогепатит; липидоз звездчатых клеток печени.
- Хронические: хронический активный гепатит; цирроз печени; первичный склерозирующий холангит; синдром исчезающих желчных протоков.
- Сосудистые поражения печени: тромбоз воротной вены, гиперплазия интимы печеночной артерии или ангиит; пелиоз; веноокклюзионная болезнь; синдром Бадда-Киари; узловая гиперплазия печени.
- Опухолевые поражения печени: гепатоцеллюлярная аденома; гепатоцеллюлярный рак; ангиосаркома [1,13-16].
Поражение печени после приема гепатотоксических лекарственных препаратов обычно развивается в течение 2–3 месяцев после начала лечения 1.
Диагностика. Важнейшая роль в диагностике ле кар ственных поражений печени принадлежит тщательно собранному анамнезу (связь заболевания с приемом конкретных лекарственных средств).
Большое значение имеет инструментальная диагностика: ультразвуковое исследование печени и поджелудочной железы; лапароскопия; эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография (ЭРПХГ); пункционная биопсия печени с последующим гистологическим изучением биопсийного материала 3.
Из лабораторных диагностических тестов необходимо назвать: общеклинический анализ крови; биохимический анализ крови с определением ферментов цитолиза (АЛТ, АСТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гамма-глутамилтранспептидазы (γ-ГТП), ферментов холестаза (щелочная фосфатаза, лейцинаминопептидаза – ЛАП), общего билирубина и его фракций, альбуминов, общего холестерина, холинэстеразы, протромбинового времени, иммуноглобулинов, антинуклеарных (ANA) и антимитохондриальных антител (АМА-М2), вирусных маркеров (HBsAg+; IgM анти-HAV и др.) [1,3-7]. Важно установить время, прошедшее с начала приема гепатоксичного лекарственного средства до появления клинической реакции на него [11,12,17,18].
Лечение. Прежде всего необходимо немедленно отменить препарат, который предположительно мог стать причиной поражения печени. Для лечения лекарственных поражений печени чаще всего используют адеметионин (S-аденозил-L-метионин), представляющий собой естественный метаболит организма. Он обладает множеством положительных эффектов: гепатопротективным действием; участием в синтезе фосфолипидов, восстанавливая структуру мембраны гепатоцитов; детоксикационным, антиоксидативным эффектом, участвуя в нейтрализации токсинов и свободных радикалов; антидепрессивным; регенерирующим; антихолестатическим действием, активируя выведение желчных кислот из гепатоцитов; нейропротективным, тонизирующим действием; участвует в синтезе АТФ и вос станавливает энергетический баланс гепатоцитов; нормализует биохимические печеночные сдвиги. Показаниями для лечения адеметионином являются: наличие внутрипеченочного холестаза; жировая дистрофия печени; хронический гепатит и токсические поражения печени различной этиологии, в частности при приеме таких гепатотоксических лекарств, как тетрациклин, трициклические антидепрессанты, пероральные контрацептивы, противотуберкулезные, противоопухолевые, противовирусные средства, алкоголь и др. Эффект наступает уже после двухнедельного курса лечения в дозе 1000-1500 мг/сут. Возможно назначение адеметионина в виде внутримышечных и внутривенных капельных инъекций лиофилизата (раствора) при медленном введении препарата 22.
Используют также урсодеоксихолевую кислоту (УДХК), прежде всего при алкогольной и неалкоголь ной жировой болезни печени; при стеатогепатите и аутоиммунном гепатите; при лекарственных гепатитах и гепатитах иной этиологии, протекающих с холестазом. Отмечена также эффективность лечения препаратами УДХК при других холестатических заболеваниях печени и желчевыводящих путей, сопровождающихся повышением уровня токсичных желчных кислот, ферментов цитолиза и ферментов холестаза. УДХК выполняет роль гепатопротектора, а также фактора “прикрытия» в случаях невозможности (по клиническим показаниям) отмены лекарственного препарата, обладающего гепатотоксическим действием. При лечении препаратами УДХК (Урсофальк, Урсосан) отмечается отчетливый клинический эффект: улучшение или даже нормализация нарушенных биохимических печеночных показателей. Уменьшаются кожный зуд и желтуха. Из побочных эффектов УДХК можно назвать тошноту и (редко) рвоту, анорексию, однако обычно лечение переносится хорошо, а общее состояние больных, как правило, не страдает [26–32]. Средняя суточная доза Урсофалька (Урсосана) – 10-15 мг/кг в 2–3 приема в течение 6–12 месяцев (таблетки по 500 мг).
Глюкокортикоиды используют в основном при среднетяжелых и тяжелых формах лекарственных поражений печени, прежде всего при развитии печеночной энцефалопатии и высокой активности патологического процесса в печени (увеличение активности аминотрансфераз в 5-10 раз по сравнению с верхней границей нормы, высокий уровень билирубина и т.п.). В течение первых 3–5 дней глюкокортикоиды вводят внутривенно, после чего переходят на их пероральный прием (30 мг/сут в пересчете на преднизолон) в течение 2–3 недель [35,37].
Некоторые авторы рекомендуют использовать для лечения лекарственных поражений печени эссенциальные фосфолипиды (Эссенциале форте-Н), но, по нашему мнению, их применение недостаточно обосновано, поскольку они могут усугублять внутрипеченочный холестаз и активировать воспалительный процесс в печени [36].
При приеме некоторых лекарственных препаратов повышается риск развития холелитиаза, неудачно именуемого у нас в стране желчекаменной болезнью, поскольку присоединение к названию болезни слова “болезнь» является тавтологией. Развитие внутрипеченочного холестаза может быть следствием приема таких фармакологических средств, как анаболические стероиды, парацетамол, галотан, половые гормоны, пероральные контрацептивы, вызывающие застой (стаз) желчи в желчном пузыре, перенасыщение желчи холестерином (гиперсатурация желчи) с последующей нуклеацией и осаждением (преципитацией) в виде кристаллов холестерина моногидрата, образованием в желчном пузыре билиарного сладжа, а затем его агрегацией в микролиты и их дальнейшим ростом до крупных желчных камней (конкрементов). В подобных случаях эффективно применение гимекромона (Одестон), обеспечивающего купирование билиарного болевого синдрома и диспепсических явлений за счет спазмолитического действия на сфинктер Одди и усиления холереза, не связанного с продукцией желчных кислот. Гимекромон является фенольным производным кумарина, обладающим способностью повышать синтез желчных кислот в печени, оказывать избирательное спазмолитическое действие на сфинктер Одди в отсутствие сокращений желчного пузыря, купировать болевой и диспепсический синдромы и снижать выраженность воспалительного процесса в желчном пузыре. Фармакотерапия гимекромоном обеспечивает его высокую концентрацию в желчи благодаря почти 100% печеночной экстракции препарата из портального кровотока. Гимекромон не оказывает влияния на глюкуронилтрансферазу почек. Назначают по 200–400 мг (1–2 таблетки) 3 раза в день перед едой; курс лечения составляет 3–4 недели [38].
Беременность и печень
Нормально протекающая беременность обычно не сопровождается какими-либо изменениями в печени. Но существуют болезни печени, индуцированные исключительно беременностью: внутрипеченочный холестаз беременных, острая жировая дистрофия печени беременных, НЕLLР-синдром.
Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ). Для обозначения этого синдрома используют и другие термины: идиопатическая желтуха беременных, рецидивирующая семейная желтуха беременных. ВХБ представляет собой доброкачественное семейное заболевание, проявляющееся преимущественно на поздних стадиях беременности появлением мучительного кожного зуда и желтухи, которые обычно исчезают вскоре после родов, но часто рецидивируют при повторных беременностях. Этиология неизвестна. Распространен ность не превышает 0,04–0,6%, но в скандинавских странах и в Чили достигает 3%.
В патогенезе ВХБ имеют значение генетические факторы, передающиеся по аутосомно-доминантному типу, а само заболевание (или синдром) характеризуется склонностью (предрасположенностью) к развитию внутрипеченочного холестаза в процессе беременности, который обусловлен гормональной дисфункцией – воздействием эстрогенов, прогестерона и других плацентарных гормонов, вызывающих торможение выработки гонадотропных гормонов гипофиза, что приводит к повышенному синтезу холестерина в печени и нару шению желчеобразования и желчевыведения. ВХБ отличается семейным характером и встречается у родственников первой степени родства.
Клинические симптомы ВХБ обычно появляются в третьем триместре беременности, редко – раньше и включают в себя мучительный кожный зуд (в 100% случаев), нарастающий в ночное время суток, и желтуху (в 20%) с выделением гипохоличного кала и темной мочи. Иногда наблюдаются тошнота и рвота, анорексия, однако общее состояние больных, как правило, не страдает. В сыворотке крови отмечают повышение активности холестатических ферментов (щелочной фосфатазы, лейцинаминопептидазы), 5-нуклеотидазы, γ-глутамилтранспептидазы (γ-ГТП), а также содержания желчных кислот, конъюгированного билирубина. Определяются билирубинурия и снижение уровня стеркобилина в кале. Активность аминотрансфераз остается в норме; снижается уровень протромбина и витамина К. В биоптате печени определяется центролобулярный холестаз без признаков повреждения гепатоцитов, воспаления и некроза, а при электронной микроскопии обнаруживают расширение желчных канальцев, потерю микроворсинок и аномальные митохондрии. Уже на 2–3-и сутки после родоразрешения все перечисленные клинические симптомы и отклонения в биохимических тестах, указывающие на внутрипеченочный холестаз, постепенно исчезают, но обычно рецидивируют при повторных беременностях, а также при приеме эстрогенов (в 60–70% случаев).
Иногда ВХБ может иметь негативные последствия для матери и плода. Возможны преждевременные роды (у 36–40% женщин) и мертворождение. Отдельные авторы полагают, что женщины, страдающие ВХБ, находятся в группе повышенного риска по отношению к таким заболеваниям, как неалкогольный стеатогепатит и панкреатит, вирусный гепатит С.
При дифференциальной диагностике ВХБ необходимо исключить вирусные, алкогольные и лекарственные гепатиты, аутоиммунный гепатит [39,40]. Кроме того, известны и другие наследственно обусловленные заболевания печени, протекающие с внутрипеченочным холестазом, такие как синдром Аагенеса-Саммерскилла (возвратный доброкачественный внутрипеченочный семейный холестаз) и болезнь Байлера (прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз с фатальным исходом). Это генетически обусловленные заболевания и синдромы с аутосомно-рецессивным типом наследования. Как стало известно, патологический ген локализован в 18 хромосоме [20,21].
При лечении ВХБ используют препараты УДХК (Урсофальк, Урсосан) в дозе 750–1000 мг/сут коротким курсом. Иногда назначают адеметионин, являющийся антагонистом холестатического действия эстрогенов и снижающий выраженность холестаза [1–4].
Острая жировая дистрофия печени беременных – наиболее опасное заболевание, связанное с беременностью и характеризующееся высокой летальностью. В основе этого заболевания лежит микровезикулярное жировое поражение печени, которое характеризуется накоплением в гепатоцитах микровезикулярных капель жира, что осложняется нарушением функций их митохондрий и рибосом. В патогенезе острой жировой дистрофии печени имеет значение нарушение митохондриального окисления жирных кислот и дефицит внутриклеточной энергии в гепатоцитах.
Клинически болезнь протекает с фульминантной печеночной недостаточностью и желтухой (у 98% больных), тошнотой и рвотой. В биохимическом анализе крови характерны повышение ферментов цитолиза (АЛТ, АСТ), ферментов холестаза (щелочной фосфатазы, лейцинаминопептидазы), гипербилирубинемия (без признаков гемолиза), тромбоцитопения, нейтрофилез, повышенная концентрация мочевой кислоты. У части больных наблюдается анемия (при кровотечении и синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания).
В инструментальной диагностике используют компьютерную томографию, ультразвуковое исследование (эндоскопическую ультрасонографию), биопсию печени с гистологическим изучением биоптатов, выявляющую массивное отложение жира – жировую инфильтрацию печеночной ткани.
При дифференциальной диагностике следует исключить острый холецистит и холангит; вирусные гепа титы, протекающие с фульминантной печеночной недостаточностью.
Лечение. Скорейшее родоразрешение, вплоть до кесарева сечения, без чего материнская смертность достигает 80%, а после родов – варьируется от 8 до 33% [1-4,28,29].
HELLP-синдром (Hemolisis – H; Elevated Liver enzy mes – EL; Low Platelets – LP). В переводе на русский язык означает: гемолиз; повышение уровня ферментов печени; тромбоцитопения. Впервые описан в 1982 году L. Weinstein.
Этиология этого синдрома неизвестна. Развивается обычно на поздних стадиях беременности. HELLP-синдром принято рассматривать как вариант преэклампсии, протекающей с гемолитической анемией, тромбоцитопенией, снижением уровня гаптоглобина и признаками нарушения функций печени.
HELLP-синдром клинически характеризуется артериальной гипертонией за счет нарушения механизма регуляции артериального давления, рецидивирующим абдоминальным болевым синдромом, желтухой, оте ками, рвотой, появлением судорог. Встречается у 5-10% беременных женщин, чаще – у молодых, первородящих. В части случаев возможен переход от преэклампсии к эклампсии. Протекает с выраженными нарушениями функций печени.
В диагностике используют биохимическое исследование крови, при котором определяются: высокий уровень ферментов цитолиза (АЛТ, АСТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и неконъюгированного билирубина.
Отмечается снижение уровня гаптоглобина в крови и присутствие шизоцитов, представляющих собой фрагментированные пойкилоциты. Этот синдром обозначают, как “микроангиопатический гемолиз». При биопсии печени определяются некрозы гепатоцитов, неспецифические дегенеративные изменения. В дифференциальной диагностике необходимо исключить вирусные гепатиты путем определения соответствующих антигенов и антител.
Материнская смертность составляет в среднем 3% (от 1,5 до 25%), а перинатальная смертность новорожденных превышает 20%.
Лечение. Специфического лечения синдрома HELLP не существует. Наиболее эффективно досрочное родоразрешение. Используют также глюкокортикостероиды, трансфузии крови и ее компонентов 3.
Беременность при наличии заболеваний печени. При беременности течение острого вирусного гепатита А существенно не отличается от такового у небеременных. При этом инфицирования плода не происходит.
Вирусные гепатиты В и С при беременности протекают более тяжело с длительным периодом желтухи, выраженной интоксикацией и печеночной энцефалопатией. Что касается плода, то его инфицирование возможно при наличии на коже ссадин и повреждений. При выявлении в крови у матери HBeAg+ риск инфицирования плода достигает 2-15%.
При наличии у беременных женщин аутоиммунных заболеваний печени – аутоиммунного гепатита, первичного билиарного цирроза или первичного склерозирующего холангита – вопрос об искусственном прерывании беременности решается индивидуально. Высокоактивное аутоиммунное поражение печени сопровождается гипогонадизмом, аменореей и может стать причиной бесплодия. Беременность может оказать иммуномодулирующее влияние на течение всех аутоиммунных заболеваний, поэтому у беременных женщин не наблюдается обострения патологического процесса в печени и становится возможным нормальное завершение беременности (у 74%). Однако у части больных отмечается ухудшение течения заболевания, нарастает активность патологического процесса, развивается печеночная недостаточность, возможны отслойка плаценты и кровотечение [39,40].
Болезнь Вильсона развивается, как правило, в молодом возрасте, сопровождается самопроизвольными абортами или бесплодием. Однако лечение Д-пеницилламином и препаратами цинка при наступлении беременности у этих больных улучшает функциональное состояние печени и восстанавливает репродуктивную способность больной, создает условия для деторождению. Вместе с тем, после рождения ребенка на фоне лечения Д-пеницилламином грудное вскармливание противопоказано [41,42].
При наличии у беременной женщины холелитиаза или калькулезного холецистита беременность усугубляет течение болезни, способствует длительному застою желчи в желчном пузыре и росту конкрементов, особенно во вторую половину беременности, когда давление в брюшной полости резко возрастает и нарушается отток желчи. Все это приводит к тому, что исходно скрытое течение холелитиаза (до беременности) приобретает клинически выраженный характер с приступами желчной колики и диспепсическими явлениями (горечь во рту, тошнота и рвота и др.). При возникновении показаний к холецистэктомии ей должно предшествовать родоразрешение [43,44].
Лечение болезней печени и желчных путей при беременности проводится теми же лекарственными средствами, что и до беременности, но следует по возможности отказаться от лекарств, обладающих гепатотоксическим действием. Так, при вирусных гепатитах противовирусная терапия при наличии беременности не проводится. Можно назначить Гептрал, препараты УДХК (Урсофальк, Урсосан), Хофитол и др. Следует помнить, что назначение фармакопрепаратов беременным при наличии у них различных заболеваний печени – это ответственная задача, а лечащий врач несет личную ответственность за здоровье беременной женщины и еще не родившегося ребенка.
Источник
