Лекарственный гепатит при химиотерапии

Токсический гепатит

Токсический гепатит – это острое или хроническое заболевание печени, развивающееся вследствие воздействия вредных веществ, так называемых печеночных ядов. Они приводят к нарушениям в системе кровообращения, воспалению и гибели гепатоцитов – важных клеток печени.

Причины токсического гепатита

Существует несколько причин, вызывающих токсическое поражение печени:

• промышленные яды – фосфорорганические пестициды, инсектициды, трихлорэтилен, металлы и металлоиды, мышьяк, альдегиды, фенолы и пр.;
• растительные алкалоиды – стрихнин, хинин, аконит, кокаин, колхицин, гиосцин и др.;
• токсины ядовитых грибов;
• алкогольные напитки;
• лекарственные гепатотоксины – противосудорожные, противотуберкулезные, психотропные средства, антибиотики, цитостатики и не только.

К факторам риска, увеличивающим вероятность возникновения токсического гепатита, относят:

• неблагоприятную экологическую ситуацию;
• частые стрессы;
• нерациональное питание;
• длительный бесконтрольный прием лекарственных препаратов;
• злоупотребление алкогольными напитками;
• сопутствующие заболевания гепатобилиарной системы (связанные с нарушением вывода желчи из организма).

Клинические признаки токсического гепатита

Признаки острой формы заболевания

Симптомы токсического гепатита весьма вариативны и в большинстве случаев зависят от степени отравления и от того, какое именно ядовитое вещество спровоцировало развитие патологического процесса.

Однако существуют и характерные признаки, являющиеся общими для всех видов токсических гепатитов:

• быстрая утомляемость;
• потеря аппетита;
• горечь во рту;
• отрыжка;
• вздутие;
• боли в правом подреберье;
• пожелтение склер, кожных покровов и слизистых оболочек;
• повышение температуры тела до 37–38 °C.

У многих пациентов с токсическим гепатитом на коже появляется сыпь, сопровождающаяся различным по интенсивности зудом, моча приобретает цвет темного пива, кал становится светлым, глиняной консистенции. Нередко поражение печени сопровождается увеличением размеров органа, появлением мелких кровоизлияний на коже, кровоточивостью десен и носовыми кровотечениями (следствие разрушающего действия токсических веществ на стенки сосудов). В отдельных случаях наблюдается заторможенность или чрезмерная возбужденность, тремор рук, нарушение ориентации в пространстве.

Признаки хронической формы заболевания

При переходе заболевания в хроническую форму симптомы токсического поражения печени становятся менее выраженными. Обычно больные жалуются на следующие проявления:

• периодические боли в правом подреберье, усиливающиеся после приема пищи;
• горечь во рту;
• снижение работоспособности;
• быструю утомляемость;
• метеоризм;
• тошноту;
• эпизодические приступы рвоты;
• нарушения стула;
• гепатоспленомегалию (выраженное увеличение печени и селезенки).

В период ремиссии симптомы могут утихать, а во время обострения проявляются вновь.

Осложнения токсического гепатита

При легкой степени отравления своевременное лечение токсического гепатита приводит к полному избавлению от заболевания. В более тяжелых случаях массивное поражение печени может привести к развитию серьезных осложнений.

Печеночная недостаточность – комплекс симптомов, включающий в себя потерю массы тела, отеки лица и ног, желтуху, скопление асцитической жидкости, подкожные кровоизлияния, психические и нервно-мышечные нарушения.

Цирроз печени – замещение гепатоцитов фиброзной соединительной тканью.

Печеночная кома – прогрессирующее нарушение работы органа и центральной нервной системы, которое может привести к летальному исходу.

Диагностика

Диагностика токсического гепатита включает в себя инструментальные и лабораторные методы, которые применяются и при выявлении других острых и хронических поражений печени. Во время первой врачебной консультации проводится физикальный осмотр и сбор анамнеза. В большинстве случаев это позволяет получить ориентировочное представление о причинах, спровоцировавших развитие токсического гепатита.

Лабораторные методы диагностики поражений печени:

• биохимический анализ крови – определение уровня прямого, непрямого и общего билирубина, щелочной фосфатазы, АлТ и АсТ и γ-ГТП;
• коагулограмма – назначается для оценки состояния системы гемостаза;
• общие анализы крови и мочи;
• анализы, исключающие наличие других форм гепатитов.

Инструментальные диагностические методики:

• УЗИ органов брюшной полости;
• сцинтиграфия печени;
• МРТ;
• лапароскопическое исследование с прицельной пункционной биопсией печени.

Лечение токсического гепатита

В первую очередь лечение токсического гепатита предусматривает максимально полное устранение контакта с отравляющим веществом. Пациентам назначается строгий постельный режим. При проникновении токсинов через пищеварительный тракт перед началом медикаментозной терапии проводится промывание желудка. Далее, чтобы вывести яд из организма, больным токсическим гепатитом может быть показан прием адсорбентов, капельная инфузия растворов электролитов, а при тяжелых поражениях печени – очищение крови (плазмаферез или гемосорбция).

Для активизации процесса выведения токсических веществ в ходе лечения гепатита могут применяться желчегонные препараты, при отравлении грибами – антидоты. В целях поддержания работы печени проводится витаминотерапия с использованием витаминов группы В и аскорбиновой кислоты.

Фосфоглив* при лечении токсического гепатита

Обязательным условием успешного лечения токсического гепатита является прием гепатопротекторов. Эти препараты усиливают детоксикационную функцию печени, способствуют восстановлению поврежденных печеночных клеток и предупреждают развитие фиброплазии. Одним из современных гепатопротекторов, способствующих нормализации работы гепатобилиарной системы при токсическом гепатите, является Фосфоглив*. Это препарат комплексного (этиотропного и патогенетического) действия, содержащий в своем составе фосфолипиды и глицирризиновую кислоту.

Эссенциальные фосфолипиды при токсическом гепатите обладают следующими свойствами:

• реконструируют структуру поврежденных печеночных клеток;
• восстанавливают обезвреживающую функцию печени.

Глицирризиновая кислота при токсическом гепатите оказывает следующие действия:

• антиоксидантное,
• противовоспалительное,
• антифибротическое.

Фосфоглив* может быть рекомендован при проведении комплексного лечения гепатитов, вызванных воздействием ядов и токсинов, и других поражений печени. Также он может использоваться в качестве профилактического средства при необходимости приема лекарственных гепатотоксичных препаратов или при вынужденном длительном контакте с отравляющими веществами.

Источник

​Возможности профилактики токсического лекарственно-индуцированного поражения печени при химиотерапии онкологических заболеваний

Е.И. Безвуляк 1
В.А. Башарин 1
A. В. Епифанцев 1
B. П. Куценко 2
П.В. Селиверстов 3
1 Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова; 194044, Россия, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6
2 Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет; 194100, Россия, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2
3 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова; 191015, Россия, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41

Медицинский совет. 2020;(5):42–49. doi: 10.21518/2079-701X-2020-5-42-49.

Резюме
На сегодняшний день онкологические заболевания являются важной социальной проблемой, поскольку занимают лидирующие позиции в структуре смертности, приводят к росту инвалидизации, снижению трудоспособности и качества жизни значимой части населения во всем мире. Среди методов, используемых для лечения злокачественных новообразований, в последние годы активно применяют химиотерапию. Популярность ее связана с разработкой и внедрением в практику новых химиотерапевтических препаратов, способных улучшить прогноз, увеличить продолжительность и качество жизни пациентов. На сегодняшний день в клинической практике используется более 150 противоопухолевых средств, апробируются новые терапевтические режимы, что позволяет расширить возможности и улучшить результаты лечения онкологических больных. Однако развитие лекарственно-индуцированного поражения печени у онкологических больных на фоне химиотерапевтического лечения остается крайне важной проблемой современной онкологии. С одной стороны, отменить химиотерапевтический препарат не всегда возможно из-за высокого риска прогрессирования заболевания. С другой стороны, продолжение терапии может привести к серьезным и необратимым повреждениям ряда систем организма, в том числе и печени. Так, по данным различных авторов, на фоне химиотерапии более чем в 90% случаев отмечается гастроинтестинальная токсичность. Подобное осложнение связано со способностью противоопухолевых препаратов оказывать цитотоксический и цитостатический эффекты, но не только на малигнизированные клетки. Известно, что противоопухолевые препараты являются активными как по отношению к малигнизированным клеткам, так и к здоровым, что проявляется клинически значимыми побочными эффектами. В связи с чем в практику химиотерапевтичекого лечения у онкологических больных необходимо активно внедрять методы первичной и вторичной профилактики токсического поражения печени.
Ключевые слова: химиотерапия, онкология, гепатопротекция, ремаксол, лекарственно-индуцированные поражения печени

Prevention options of toxic drug-induced liver disease in patients with chemotherapy of oncological diseases

Ekaterina I. Bezvulyak 1
Vadim A. Basharin 1 ,
Aleksandr V. Epifantsev 1 ,
Valeriy P. Kutsenko 2 ,
Pavel V. Seliverstov 3 ,
1 S.M. Kirov Military Medical Academy; 6, Akademik Lebedev St., Saint-Petersburg, 194044, Russia
2 St. Petersburg State Pediatric Medical University; 2, Litovskaya St., Saint-Petersburg, 194100, Russia
3 North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov; 41, Kirochnaya St., Saint-Petersburg, 191015, Russia

Abstract
Today, oncological diseases are an important social problem, as they occupy leading positions in the structure of mortality, lead to increased disability, reduced working capacity and quality of life of a significant part of the population worldwide. Among the methods used to treat malignant neoplasms, chemotherapy has been actively used in recent years. Its popularity is associated with the development and implementation of new chemotherapeutic drugs that can improve the prognosis, increase the duration and quality of life of patients. To date, more than 150 antitumor agents have been used in clinical practice, new therapeutic regimens have been tested, which allows expanding the possibilities and improving the results of treatment of cancer patients. However, the development of drug-induced liver damage in cancer patients on the background of chemotherapeutic treatment remains an extremely important problem of modern oncology. On the one hand, it is not always possible to cancel a chemotherapeutic drug because of the high risk of disease progression. On the other hand, continued therapy can lead to serious and irreversible damage to a number of body systems, including the liver. So, according to various authors, gastrointestinal toxicity is observed in more than 90% of cases against chemotherapy. A similar complication is associated with the ability of antitumor drugs to exert cytotoxic and cytostatic effects, but not only on malignant cells. It is known that antitumor drugs are active both in relation to malignant cells and in healthy cells, which is manifested by clinically significant side effects. In this connection, it is necessary to actively introduce methods of primary and secondary prevention of toxic liver damage in the practice of chemotherapeutic treatment in cancer patients.
Keywords: chemotherapy, oncology, hepatoprotection, remaxol, drug-induced liver damage

Введение
Известно, что онкологические заболевания являются высокосоциальной проблемой во всем мире, поскольку занимают лидирующие позиции в структуре смертности, приводя к снижению трудоспособности и росту инвалидизации значимой части населения. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), в 2018 г. от рака различной локализации погибло более 9,6 млн человек, то есть рак стал причиной каждой шестой смерти в мире. В России, как и во всем мире, по различным данным, отмечается ежегодный прирост заболеваемости более чем на 1,2% [1].

Для лечения злокачественных новообразований используют ряд методов, среди которых активно применяют химиотерапию, популярность которой в последние годы связана с созданием новых химиотерапевтических препаратов, способных увеличить продолжительность жизни пациентов, улучшить прогноз и качество жизни. Сегодня в клинической практике используется более 150 противоопухолевых средств, апробируются новые терапевтические режимы, что позволяет расширить возможности и улучшить результаты лечения онкологических больных [2].

Доказано, что противоопухолевые препараты способны оказывать цитотоксический и цитостатический эффекты на малигнизированные клетки. Однако препараты этой группы являются активными не только по отношению к малигнизированным клеткам, но и к здоровым, что проявляется клинически значимыми побочными эффектами. Так, на фоне химиотерапии у 90% больных отмечается гастроинтестинальная и гематологическая токсичность, а в 25% случаев выявляется поражение сердечнососудистой, дыхательной, нервной и мышечной систем [2]. Также средства химиотерапии являются лидерами по частоте и тяжести вызываемых ими проявлений гепатотоксичности, что негативного влияет на структурно-функциональное состояние печени 3. Так, частота развития токсического лекарственно-индуцированного поражения печени (ТЛИПП) на фоне их использования варьирует от 14% до 100% (табл. 1) [6, 7].

Таблица 1.

Противоопухолевые препараты, потенциально вызывающие проявления гепатотоксичности

Table 1.

Potentially hepatotoxic antineoplastic drugs

Циклофосфомид, ифосфомид, хлорамбуцил, дакарбазин, бисульфан

Антиметаболиты:
Пиримидиновые аналоги
Пуриновые аналоги
Антагонисты фолиевой кислоты

Цитарабин, гемцитабин, 5-фторурацил Флударабин, 6-меркаптопурин, пентостатин, 6-тиогуанин
Метотрексат

Цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин

Паклитаксел, доцетаксел, абраксан

Ритуксимаб, трастузумаб, ибритумомаб, цетуксимаб, гемтузумаб

Винкристин, винбластин, винорельбин

Доксорубицин, эпирубицин, идарубицин,даунорубицин

Дазатиниб, эрлотиниб, иматиниб, ламатиниб, сорафениб

Лекарственно-индуцированные поражения печени.
Проблема развития ТЛИПП у онкологических больных стоит крайне остро, поскольку, с одной стороны, отмена препарата в этой ситуации не всегда допустима из-за возможности прогрессирования заболевания, с другой -продолжение терапии может привести к серьезным и необратимым повреждениям печени. В связи с чем в практику химиотерапевтического лечения у онкологических больных необходимо активно внедрять методы первичной и вторичной профилактики токсического поражения печени 9.

Развитие ТЛИПП в структуре осложнений химиотерапии объясняется тем, что печень является основным органом, в котором происходит метаболизм веществ, в том числе с образованием большого количества активных промежуточных гепатотоксикантов, повреждающих клетку «in situ» [10, 11].

К механизмам токсического поражения печени относятся [2, 8]:

• нарушение процессов энергообеспечения клетки;
• активация свободно-радикальных процессов в клетке;
• повреждение клеточной мембраны гепатоцитов;
• нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция;
• нарушение процессов синтеза белка, клеточного деления.

Сегодня точно известно, что на развитие ТЛИПП, помимо непосредственного воздействия цитостатика, приводящего к нарушению выведения токсичных для печени веществ, оказывают влияние продукты массивного некроза клеток опухолевой ткани. Вследствие поражения печени нарушаются все ее функции, и в первую очередь детоксикационная, что влечет за собой еще большее накопление противоопухолевого препарата в организме [2, 3, 6, 8].

Среди повреждений печени на фоне химиотерапии можно выделить следующие варианты клинического течения ТЛИПП [6]:

• холестаз;
• фосфолипидоз;
• микровезикулярный стеатоз;
• неалкогольный стеатогепатит;
• острый, хронический гепатит;
• сосудистые поражения печени (веноокклюзионная болезнь, пелиоз, синдром Бадда — Киари, нецирротическая портальная гипертензия);
• фиброз печени;
• гранулема печени;
• лекарственно-индуцированные опухоли печени.

Основные патогенетические механизмы развития ТЛИПП представлены в табл. 2 [10, 12].

Таблица 2.

Основные патогенетические механизмы развития ТЛИПП

Table 2.

Main pathogenetic mechanisms of the development of drug-induced liver damage

Индукция внутриклеточных ферментов с образованием избыточного количества токсических метаболитов, обладающих канцерогенными свойствами

Доброкачественные опухоли печени (аденома, узловая регенераторная гиперплазия и др.)

Конкуренция лекарственного препарата с билирубином:
а) за связь с сывороточным альбумином или глюкуроновой кислотой в гепатоците;
б) за место на внутриклеточном транспортном белке — переносчике компонентов желчи

Печеночно-клеточная дисфункция:
а) желтухи с неконъюгированной гипербилирубинемией;
б) желтухи с конъюгированной гипербилирубинемией (в отсутствие других признаков холестаза)

Нарушение продукции апопротеинов или блокада ферментов, участвующих в синтезе липопротеидов очень низкой плотности, обеспечивающих выведение триглицеридов из гепатоцита

Неалкогольная жировая болезнь печени

Блокада ферментов, участвующих в захвате, внутриклеточном транспорте и экскреции компонентов желчи из гепатоцита, и нарушение тока желчи по внутридольковым каналикулам

Повреждение эпителия желчных протоков

Внутрипеченочный экстралобулярный (дуктулярный) холестаз

Индукция функции стеллатных клеток

Фиброз, цирроз печени

Повреждение внутрипеченочного сосудистого русла

Пелиоз, веноокклюзионная болезнь, синдром Бадда — Киари, нецирротическая портальная гипертензия

На сегодняшний день существуют следующие классификации ТЛИПП: по ведущему лабораторному синдрому, по клиническому течению, по степени тяжести.

Классификация ТЛИПП по ведущему лабораторному синдрому включает три типа повреждения печени [13]:

1) Гепатоцеллюлярный тип (печеночный цитолиз): повышение активности АЛТ и АСТ; или повышение активности АЛТ и ЩФ, при соотношении АЛТ/ЩФ > 5 (учитываются относительные цифры активности ферментов по сравнению с верхней границей нормы).
2) Холестатический тип: изолированное повышение активности ЩФ; или повышение активности АЛТ и ЩФ, при соотношении АЛТ/ЩФ 1 . Так, в ряде работ была показана эффективность Ремаксола у онкологических больных, получающих химиотерапевтическое лечение, с целью профилактики и снижения риска развития гепатотоксического эффекта [16, 22, 30-33].

В одном из сравнительных исследований с участием 300 больных с раком молочной железы IIA- и IIIB-стадии, все пациенты имели одинаковые курсы химиотерапии по схеме FAC (фторурацил 500 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфамид 500 мг/м 2 , внутривенно), 6 курсов с интервалом в 3 недели. Основная группа (ОГ) больных получала ремаксол по 400 мл 1 раз в сутки, не менее 4 введений, после каждого курса полихимиотерапии. Пациенты группы контроля (ГК) получали глюкозоэлектролитную смесь по той же схеме. Пик нарастания лабораторных признаков цитолиза пришелся на 4-й и 6-й курс специфической терапии. Однако в ОГ отмечалось более выраженное и быстрое снижение активности трансаминаз и щелочной фосфатазы к концу лечения, в то время как в ГК положительная динамика отсутствовала. Проведенные наблюдения позволили исследователям сделать выводы об уменьшение гепатотоксичности противоопухолевых препаратов при полихимиотерапии у больных раком молочной железы на фоне применения Ремаксола [32]. Аналогичные данные были получены в исследовании Д.И. Трухана и соавт. с включением 240 пациентов с установленным диагнозом злокачественного новообразования различной локализации, где использование Ремаксола позволило снизить частоту ТЛИПП у пациентов, получающих химиотерапию, на 30%, а сам факт его введения не повлиял на эффективность химиотерапии [21, 22]. Подобный факт был подтвержден результатами клинического исследования Ремаксола как препарата сопровождения при противоопухолевом лечении, проведенном на базе хирургического и онкологического отделений клиники госпитальной хирургии им. В.А. Оппеля СЗГМУ им. И.И. Мечникова. В исследовании участвовали 175 пациентов, имеющих III и IV стадию заболевания с локализацией процесса в толстой кишке и желудке. Все пациенты получили платиносодержащую химиотерапию по схемам FOLFOX 4, FOLFOX 6, FLOX или XELOX при КРР и CF, XP, CapOX (XELOX) и DCF при раке желудка. 73 пациентам ОГ перед каждым циклом химиотерапии и в течение последующих двух дней вводили Ремаксол по 800 мл/сут. В ГК 102 пациента получали поддерживающую терапию. Нежелательные явления на фоне лекарственного противоопухолевого лечения оценивали по критериям CTCAE Version 4.0. Проявления гепатотоксичности имели место в 100% случаев в обеих группах. Однако в ОГ отмечалось значительное уменьшение нежелательных явлений легкой и средней степени. У 46,6% пациентов ОГ отмечались нежелательные явления второй степени, тогда как в ГК этот показатель составил 69,6%. Также в ГК были зафиксированы побочные явления третьей степени, которые более длительно сохранялись у пациентов с различными паренхиматозными повреждениями печени. Таким образом, инфузионное введение Ремаксола способствовало снижению активности трансаминаз, ЩФ и ГГТП [30, 32].

1 Справочник лекарственных средств VIDAL. Ремаксол. [электронный ресурс] / VIDAL. Справочник лекарственных средств.
2 Реестр лекарственных средств. Урсофальк. [электронный ресурс].

Также для лечения и профилактики ТЛИПП у пациентов с онкологическими заболеваниями на фоне химиотерапии, в зависимости от клинической картины, возможно применение гепатопротекторов других групп [4, 34, 35]. Отдельного внимания заслуживает УДХК («Др. Фальк Фарма ГмбХ»), использование которой рекомендовано Европейской и Американской ассоциацией по изучения болезней печени, особенно при холестатическом варианте ТЛИПП. Так, применение УДХК способствует снижению энтерогепатической циркуляции гидрофобных желчных кислот, тем самым предупреждая их токсический эффект на мембраны гепатоцитов и эпителий желчных протоков 2 [3-36, 8, 27].

Заключение
Таким образом, для профилактики развития лекарственно-индуцированного поражения печени, вызванного противоопухолевыми препаратами, у пациентов со злокачественными новообразованиями необходимо:

1. Проводить предварительную оценку состояния печени перед первым курсом химиотерапии;
2. В случае наличия неблагоприятного фона в виде сопутствующей патологии печени нормализовать функциональное ее состояние до нормальных показателей перед первым курсом химиотерапии;
3. Рекомендовать поддерживающую сопроводительную гепатопротективную терапию во время всех курсов химиотерапии лекарственными средствами с выраженной гепатопротекторной активностью без снижения противоопухолевого терапевтического эффекта, к которым относится Ремаксол;
4. Контролировать состояние печени в процессе проведения химиотерапевтического лечения;
5. Проводить редукцию дозы химиопрепаратов, с учетом наличия сопутствующих заболеваний печени, по показаниям во время лечения.

Подобная тактика первичной и вторичной профилактики позволит снизить риски развития лекарственно-индуцированного поражения печени у онкологических больных на фоне противоопухолевой терапии.

Информация об авторах:
Безвуляк Екатерина Игоревна, преподаватель кафедры военной токсикологии и медицинской защиты, Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации; 194044, Россия, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6.
Башарин Вадим Александрович, д.м.н., профессор, начальник кафедры военной токсикологии и медицинской защиты, Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации; 194044, Россия, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6.
Епифанцев Александр Владимирович, к.м.н., доцент кафедры военной токсикологии и медицинской защиты, Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации; 194044, Россия, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6; Куценко Валерий Петрович, к.м.н., доцент кафедры мобилизационной подготовки здравоохранения и медицины катастроф, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 194100, Россия, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2;
Селиверстов Павел Васильевич, к.м.н., доцент кафедры внутренних болезней, клинической фармакологии и нефрологии, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 191015, Россия, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41.

Источник