Лекарственными препаратами с узким терапевтическим индексом

Международный опыт использования иммунодепрессантов с узким терапевтическим диапазоном

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: трансплантология, Такролимус, Циклоспорин, иммунодепрессант, трансплантация

Замена одного препарата на другой в рамках одного международного непатентованного наименования (МНН) считается приемлемой для большинства лекарств. Однако существуют лекарственные средства, замена которых в рамках МНН без контроля врача и соблюдения целого ряда правил приводит к тяжелым осложнениям. К таким препаратам относятся иммунодепрессанты с узким терапевтическим диапазоном такролимус и циклоспорин. Эти лекарства обычно принимают пожизненно. Узкий терапевтический диапазон означает, что грань между безопасной (терапевтической) и жизнеугрожающей (токсичной) концентрацией лекарства в крови очень мала. Поэтому дозы препаратов циклоспорина и такролимуса подбираются врачом отдельно для каждого больного, при этом в обязательном порядке на специальном оборудовании измеряется концентрация лекарства в крови.

Замена одного препарата на другой с тем же МНН приводит к изменению концентраций такролимуса или циклоспорина. Подобные изменения концентраций очень опасны. И врачу, если ещё не начались осложнения, срочно необходимо вновь подбирать дозу.

Понимая опасность изменений концентраций такролимуса и циклоспорина в крови, врачи всячески стремятся избегать замены этих препаратов без имеющихся на то показаний. Основная врачебная рекомендация для препаратов такролимуса и циклоспорина – постоянный прием одного и того же препарата в строго подобранной врачом дозе.

В Великобритании из-за выписки или выдачи препаратов такролимуса и циклоспорина по международному непатентованному наименованию в последние несколько лет были зарегистрированы сообщения о серьезных ошибках и осложнениях (токсичность, отторжение трансплантата). [ 1 ]

Факт значительной дестабилизации концентраций такролимуса после замены одного препарата на другой был установлен и в клинических исследованиях. Так в одном из исследований после замены оригинального препарата такролимуса на другой препарат такролимуса доза была изменена у 43 из 103 больных (у 51,2% повышена, у 48,8% снижена). [2] В другом исследовании врачи повторно подбирали дозу такролимуса примерно у 21% больных. [3]

Суточная доза такролимуса и циклоспорина индивидуальна и может меняться только врачом в процессе лечения. Например, такролимус обычно применяется 2 раза в сутки в равных дозах. Также существуют 3 различные дозировки препарата (0,5мг, 1,0мг и 5,0мг), из комбинации которых складывается суточная доза. В условиях закупки и выдачи лекарственного средства по МНН практически невозможно обеспечить наличие на руках у больного всех необходимых ему дозировок препарата такролимуса одного производителя. В подобной ситуации больной вынужден комбинировать в суточной дозе препараты такролимуса разных производителей. Так как комбинации разных препаратов такролимуса не изучались, лечение больного становится непредсказуемым. Поэтому, несмотря на установленную биоэквивалентность и возможность взаимной замены препаратов такролимуса врачом, замена одного препарата на другой аптечным работником представляет опасность для жизни и здоровья больного.

Учитывая данный факт Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA) присвоило препаратам такролимуса код AB, что предполагает наличие проблем с биоэквивалентностью, несмотря на соответствие препаратов такролимуса установленным критериям биоэквивалентности.[4]

Европейское трансплантологическое общество (ESOT) в 2011 году опубликовало Рекомендации по замене иммунодепрессантов с узким терапевтическим индексом, включая такролимус, где также поднимается вопрос о необходимости принятия профилактических мер, предотвращающих необоснованную и неконтролируемую замену иммунодепрессантов с узким терапевтическим индексом в рамках одного международного непатентованного наименования. [5] В частности, говорится, что «перевод пациентов с оригинального препарата на дженерик, а также с одного дженерика на другой должен инициироваться только трансплантологом или врачом, занимающимся проведением иммуносупрессивной терапии у трансплантированных больных. При проведении процедуры перевода пациента на альтернативный препарат с тем же действующим веществом необходимо добиться, чтобы концентрация действующего вещества находилась в рамках целевого терапевтического диапазона. Следует избегать одновременного использования пациентом различных препаратов. Некоторые больные принимают разные дозировки препарата, которые подбираются исходя из концентрации действующего вещества в крови или побочных эффектов. Вследствие этого, многие пациенты вынуждены принимать различные дозировки для получения правильной дозы. Таким образом, возможно, что один пациент одновременно принимает различные аналоги одного препарата, соответствующие назначенной дозе (например, из-за различных схем выписанных рецептов и потребностей, смены аптеки и смены поставщика медицинского страховщика). Очевидно, что это может привести к путанице (на уровне пациента) и непредсказуемой фармакокинетике. Неосведомленность лечащего врача, выписавшего рецепт, о фактической схеме дозирования может в дальнейшем привести к неразумным изменениям дозировок и ошибочным предположениям. Кроме того, одновременный прием разных препаратов лекарственного средства повышает риск колебаний экспозиции препарата, что влияет на результаты лечения. Вследствие этого важно отметить, что при замене на аналоги препарата, следует менять и все дозировки. Повторные переводы пациента на другие дженерики не рекомендуются. Во избежание повторной замены одного дженерика на другой при их назначении и выписке следует употреблять торговое наименование».

Канадское трансплантологическое общество, Трансплантологическое общество Испании также разработали соответствующие рекомендации. [6, 7]

С целью снижения риска осложнений у такой уязвимой категории больных как реципиенты трансплантированных органов Медицинское агентство Дании приняло решение о невозможности взаимной замены препаратов такролимуса или циклоспорина. [8]

В связи тем, что в Великобритании были зарегистрированы ошибки и осложнения при замене препаратов такролимуса, выписанных по международному непатентованному наименованию, Министерство здравоохранения Великобритании настоятельно рекомендует врачам осуществлять выписку препаратов такролимуса и циклоспорина только по торговому наименованию. [ 9 ]

Учитывая представленные выше факты и накопленный опыт зарубежных стран, можно заключить, что неконтролируемая и необоснованная замена препаратов такролимуса или циклоспорина, связанная с выпиской, выдачей и закупкой препаратов такролимуса или циклоспорина по международному непатентованному наименованию, представляет опасность для трансплантированных пациентов. Включение препаратов такролимуса и циклоспорина в Перечень лекарственных средств, размещение заказа на поставку которых для нужд заказчиков осуществляется в соответствии с их торговыми наименованиями, позволит решить эту проблему в РФ.

Источник

Терапевтический индекс

Из Википедии — свободной энциклопедии

Терапевтический индекс (ТИ) — отношение максимальной дозы лекарственного средства, не проявляющей токсичности, к дозе, дающей нужный эффект [1] . В некоторых источниках [2] определяется как отношение дозы, которая в половине случаев проявляет токсичность ( TD₅₀ или LD₅₀), к дозе, в половине случаев дающей терапевтический эффект (ED₅₀). Диапазон между эффективной и токсической дозами — область терапевтического действия — называют терапевтическим окном или окном безопасности. Для наркотиков применяется термин наркотическая широта.

Классически, как устоявшийся клинический показатель для допущенных к использованию лекарственных препаратов, ТИ — это соотношение дозы лекарства, вызывающей неприемлемые побочные эффекты (например, токсическая доза в 50 % случаев, TD₅₀) к дозе, при которой лекарство проявляет желаемый фармакологический эффект (например, действенная доза в 50 % случаев, ED₅₀). При разработке лекарств ТИ расcчитывается основываясь на уровне содержания лекарства в плазме крови [1] .

Во времена зарождения фармацевтической токсикологии ТИ часто определяли на животных как летальную дозу препарата для 50 % особей (LD₅₀), разделённую на минимальную эффективную дозу для 50 % особей (ED₅₀). Сегодня для определения ТИ используются более сложные методы.

Терапевтический индекс = L D 50 E D 50 <\displaystyle <\mbox<Терапевтический индекс>>= <\frac <\mathrm _<50>> <\mathrm _<50>>>> при изучении препаратов на животных, или для человека: Терапевтический индекс = T D 50 E D 50 <\displaystyle <\mbox<Терапевтический индекс>>= <\frac <\mathrm _<50>> <\mathrm _<50>>>>

Для многих препаратов существуют серьезные токсичности, которые наблюдаются в сублетальных дозах у людей. Эти токсичности часто ограничивают максимальную дозу лекарства. Более высокий ТИ — предпочтительнее низкого: пациенту надо будет принять гораздо большую дозу лекарства для достижения порога токсичности, чем дозы, которую нужно принять для достижения терапевтического эффекта.

Как правило, доза лекарства или иного терапевтического агента с узким терапевтическим диапазоном (то есть, имеющего маленькую разницу между токсической и терапевтической дозами) может быть скорректирована в соответствии с измерениями фактического уровня в крови у человека, который его принял. Этого можно достигнуть посредством протоколов терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ). ТЛМ рекомендуется использовать при лечении психических расстройств литием из-за его узкого ТИ. [3]

Источник

Что такое дженерики?

Изобретение нового лекарства, процесс его испытания, клинические исследования и регистрация занимают много времени. Иногда с момента получения молекулы действующего вещества до появления в продаже первой упаковки может пройти 10-15 лет. Этот процесс экономически затратный, поэтому оригинальный препарат часто дорогой. Но позже в продаже появляются аналоги, которые часто стоят гораздо дешевле. Если в них используется то же самое действующее вещество, препарат называют дженериком.

Что такое препараты-дженерики

Generic drug, что значит дженерик – это лекарственный препарат, который в своей основе имеет тоже количество и качество активного вещества, что и в оригинальном средстве. Он должен выпускаться в той же лекарственной форме, что и эталон. Обязательное условие – эффективность дженерика.

После изобретения лекарства, компания получает патент на оригинальную молекулу действующего вещества. Исключительные права на производство и продажу сохраняются за компанией в течение 20 лет. После этого другие фармкомпании могут производить дженерики лекарственного средства. Например, существует оригинальное лекарство российского производства Арбидол. Но в 2007 г у него закончилось действие патента. Поэтому вскоре появились дженерики Арпетол (Беларусь), Иммуностат.

У них одинаковое международное непатентованное название (МНН), но производитель в праве изменять упаковку, давать собственное торговое название лечебному средству. Поэтому в продаже есть Ибупрофен и его дженерик Нурофен.

К дженерикам предъявляются не менее строгие требования к качеству и эффективности. Несмотря на использование одного и того же действующего вещества, влияние на организм может отличаться. Это связано с несколькими факторами:

состав вспомогательных веществ – они используются в любом лекарстве, благодаря им можно придать форму таблетке, капсуле или мази, обеспечить быструю растворимость или пролонгированное действие;

качество сырья – в любой фармакологической субстанции присутствует определенная доля примесей, от их количества зависит действие готового лекарства.

Аналоги проходят большое количество испытаний. Фармацевтическая компания, которая производит дженерик, должна доказать, что его эффект эквивалентен оригинальному средству. В исследованиях обращают внимание на то, с какой скоростью всасывается лекарство, какой максимальной концентрации оно достигает в крови и как быстро метаболизируется.

К некоторым лекарственным средствам предъявляют требования, чтобы и терапевтический эффект соответствовал оригиналу. В этом случае не ограничиваются лабораторным подтверждением концентрации вещества в крови, а изучают реакцию пациентов.

Более мягкие требования к лекарственным средствам, которые не всасываются в кровь. К этой группе относятся кожные мази, глазные капли. В этом случае для фармакологической компании достаточно доказать, что состав препарата соответствует оригиналу.

Почему дженерики дешевле оригинальных препаратов?

Выбирая при покупке между дженериком и оригиналом, многие отдают предпочтение более дешевому лекарству-копии. Невысокая цена аналога объясняется тем, что компания не тратила деньги на его изобретение, проверку безопасности и эффективности – один из наиболее дорогих этапов производства лекарства. Ведь создание молекулы действующего вещества сопровождается неудачными вариантами.

Читайте также:  Тритурации лекарственных веществ это

В стоимость входят вспомогательные вещества. В фармакологии их назначение – придавать форму, связывать основной компонент.

• стеарат магния;
• кукурузный крахмал;
• моногидрат лактозы;
• кремния диоксид;
• аспартам;
• ароматизаторы;
• красители.

Если производителю удастся дешево купить сырье, исключить или поменять компонент без потери свойств, то можно будет продавать лекарство по низкой цене. У потребителя появляется вариант: купить оригинальную Но-шпу или довериться аналогу Дротаверину.

Снизить стоимость нового лекарственного препарата помогает оптимизация расходов на налоги, уменьшение стоимости труда людей. Часто производство дженериков находится в Индии, Китае, где оплата труда рабочих ниже. Но благодаря высокотехнологичному производству, удается поддерживать высокое качество лекарственного средства.

Но стоимость дженерика не всегда ниже оригинала. Если производитель изначально для производства приобрел дорогое сырье, увеличил расходы на упаковку и маркетинг, то итоговая стоимость может превысить эталонный препарат. Например, таблетки для лечения диабета 2 типа Глюкофаж – это оригинал, а Сиофор – дженерик, который в одинаковой дозировке стоит больше эталона.

Почему дженерики могут быть менее эффективными?

У денерика лекарства действующее вещество препарата, и влияние на организм должно быть сопоставимо с оригиналом. Но некоторые врачи и пациенты утверждают, что у определенных лекарств он может существенно отличаться. Чаще всего на это обращают внимание при покупке антибиотиков. Оригинальный препарат Аугментин в аптеках продается как Амоксиклав и Фемоклав. По утверждению врачей копия в этом случае не хуже оригинала.

Но такое возможно не у всех лекарств. Снижение эффективности может наблюдаться в случаях, когда производитель использует другие вспомогательные вещества, которые отличаются по составу от оригинала. Обычно это инертные компоненты, которые не оказывают лечебного действия. Но к ним может возникать аллергия или индивидуальная непереносимость, которая не позволит пациенту использовать дженерик.

В фармакологии при испытаниях дженерика вспомогательные компоненты могут не проявить свое негативное действие, все эффекты препарата будут сохранены. Но позже при использовании лекарства на практике него будут более выражены побочные эффекты или он окажется недостаточно эффективным. Это может привести к повышению дозы препарата и увеличению риска нежелательных действий.

Стоит ли использовать дженерики

Препараты-дженерики занимают около 60% от общего рынка лекарств. Из-за стоимости и хорошей эффективности их приобретают разные группы покупателей лучше, чем оригиналы.

Для большинства заболеваний не имеет значение, какой тип препарата используют. Диклофенак также эффективно борется с болью и воспалением, как и Вольтарен. И никто не задумывается, какой из препаратов был изобретен первым.

Но в фармакологии есть лекарственные средства, к которым предъявляют повышенные требования. Это препараты для лечения онкологических больных на курсе химиотерапии, большая часть групп антибиотиков.

Чтобы выявить отличия в работе лекарственных препаратов, необходимо исследовать терапевтическую эквивалентность. Но пока этот этап не является обязательным.

В США в помощь врачам разработана «Оранжевая книга». Это пособие, на страницах которого собраны списки оригинальных препаратов. В следующих разделах книги можно найти дженерики необходимого препарата с доказанной эффективностью. Они формируют список А и расположены на зеленых страницах. Если название препарата обнаружено на красных страницах книги, это обозначает, что оно соответствует эффективности, но имеет низкий уровень доказательств.

Врачи сами иногда предпочитают дженерики, а не оригинальные препараты. Так вместо дорогого Мезима пациентам с нарушением пищеварения может помочь его аналог Панкреатин. Но такая рекомендация обычно основана на опыте использования определенного препарата и не может транслироваться автоматически на все средства. Если нет уверенности в эффективности, лучше доверить свое здоровье производителю оригинального лекарства.

Будик Александр Михайлович, невролог, КМН, главный врач медицинских кабинетов 36,6

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ НЕОБХОДИМО ПРОКОНСУЛЬТИРОВАТЬСЯ СО СПЕЦИАЛИСТОМ

Источник