Способ получения субстанции препарата коргликон
Изобретение относится к медицине, а именно к химикофармацевтической промышленности, к способу получения субстанции коргликона. Способ заключается в том, что при получении используют траву ландыша с различным содержанием гликозидов. Способ позволяет сохранить гликозиды от разрушения, сокращает процесс, повышает выход целевого продукта и снижает энергоемкость. 2 з.п. ф-лы.
Изобретение относится к медицине, а именно к химикофармацевтической промышленности, к способу получения субстанции коргликона.
Коргликон — препарат, содержащий сумму гликозидов из ландыша. По характеру фармакологического действия близок к строфантину. Применяют при острой и хронической недостаточности кровообращения II и III степени, при сердечной декомпенсации, осложненной тахисистолической формой мерцания предсердий, для купирования приступов пароксимальной тахикардии.
Наиболее близким к изобретению из известных технических решений является авт. св. СССР N 404480, по которому экстракцию травы ландыша проводят ацетоном, содержащим воду, с последующим упариванием экстракта, отгонкой ацетона, очисткой водного раствора с помощью окиси алюминия, обработкой очищенного фильтрата спиртохлороформенной смесью и выделением целевого продукта.
Задачей изобретения является упрощение способа получения субстанции препарата коргликона, использование сырья с различным содержанием гликозидов и повышение выхода целевого продукта.
Данное решение осуществляется тем, что экстракцию травы ландыша проводят ацетоном, содержащим 2-6% воды, при соотношении сырье: экстрагент 1:5-7 в течение 8-10 час. при t = 20-25 o C, перед отгонкой ацетона в экстракт добавляют стабилизатор, в полученный водный раствор перед отделением смол вводят коагулянт, выдерживают его в течение 5-7 час. при 4-6 o C, далее сформировавшийся смолообразный слой отделяют декантацией, очистку водного раствора окисью алюминия проводят при pH 4 — 5, а целевой продукт выделяют из элюата при pH 5 — 6 в присутствии солевой добавки в количестве 5-20% от полученного водного объема смесью спирт: хлорофором при соотношении 1:4, d = 1,36 при соотношении водный раствор: экстрагент 1:4 — 12, полученный экстракт сушат сульфатом натрия, раствор фильтруют и после отгонки растворителя остаток обрабатывают эфиром и сушат.
При этом в качестве стабилизатора используют соли натрия, в качестве коагулянта в водный раствор добавляют алюмокалиевые квасцы, отгонку спиртохлороформенного растворителя ведут при температуре 40 — 45 o C, а целевой продукт сушат в вакуум-сушильном шкафу при комнатной температуре.
Способ иллюстрируется следующим примером.
Экстрагирование травы ландыша проводят методом перколяции, используя четыре экстрактора. В экстракторы загружают 4,5 кг травы. В качестве экстрагента применяют ацетон, содержащий 5% воды. Соотношение трава: экстрагент 1: 6. Настаивание — 8 ч.
Сначала экстрагентом заполняют первый экстрактор, потом через вышеуказанное время второй (через первый), а затем и третий (через первый и второй экстракторы). Экстракт, прошедший три экстрактора, собирают и отправляют на следующую стадию.
Отгонка растворителя. В полученный экстракт перед отгонкой добавляют стабилизатор (соли натрия) с целью предотвращения гликозидов от разрушения в процессе нагревания экстракта, после чего начинают процесс отгонки. Полностью отгоняют ацетон, водный кубовый передают на следующую стадию.
В водный раствор добавляют коагулянт (алюмокалиевые квасцы) с целью эффективности смолообразования и сокращения времени смолоотделения, тщательно перемешивают и оставляют при температуре 5 o C на 6-7 ч. Сформировавшийся смолообразный верхний слой удаляют, очищенный водный раствор отфильтровывают и передают на следующую стадию.
Предварительно устанавливают pH водного раствора на уровне 4,5 с целью повышения эффективности очистки. После этого раствор фильтруют через слой окиси алюминия.
После прохождения раствора окись алюминия промывают водой. Конец промывки определяют по качественной цветной реакции (реакция Легаля).
Элюаты объединяют, устанавливают pH, 5,8 с целью предотвращения разрушения гликозидов и передают на следующую стадию.
Экстракцию водного раствора проводят спиртохлороформенной смесью (соотношение 1:4, d = 1,36).
Соотношение водный раствор: экстрагент 1:8, количество экстракции — 8 раз.
С целью полноты извлечения гликозидов из водного слоя в нем предварительно растворяют сульфат алюминия или хлорид натрия в количестве 5% от объема водного слоя.
Экстракты объединяют, их осушение проводят с помощью безводного сульфата натрия.
Экстракты отфильтровывают от сульфата натрия и дополнительно пропускают через специальный фильтр, после чего проводят отгонку растворителей.
Отгонку ведут в вакууме при температуре 45 o C до полного удаления растворителей. Остаток передают на следующую стадию.
Остаток пастирают в чаше в эфире до получения мелкодисперсного порошка, порошок отделяют на фильтре и сушат в вакуум-сушильном шкафу при комнатной температуре.
Выход препарата в расчете на гликозиды загруженные 35
13%.
Предложенный способ позволяет сохранить гликозиды от разрушения, сокращает процесс, повышает выход целевого продукта, снижает энергоемкость.
1. Способ получения субстанции препарата коргликон путем экстракции травы ландыша ацетоном, содержащим воду, с последующей отгонкой ацетона, отделением смол из водного кубового остатка, очисткой водного раствора на окиси алюминия и выделением целевого продукта спирто-хлороформенной смесью, отгонкой растворителя в условиях вакуума при 2-3 мм рт.ст., отличающийся тем, что экстракцию сырья проводят ацетоном, содержащим 2-6% воды и и при соотношении сырье : экстрагент 1 : (5-7) в течение 8-10 ч при 20-25 o C, перед отгонкой ацетона в экстракт добавляют стабилизатор, а в полученный водный раствор при отделении смол вводят коагулянт, после чего раствор выдерживают в течение 5-6 ч при 4-6 o C, сформировавшийся смолообразный слой отделяют декантацией, очистку водного раствора окисью алюминия проводят при рН 4,0-5,0, а целевой продукт выделяют из элюата при рН 5,0-6,0 в присутствии солевой добавки в количестве 5-20% от полученного объема водного слоя спиртохлороформенной смесью при соотношении спирт : хлороформ 1 : 4, d=1,36 и соотношении водный раствор : экстрагент 1 : (4-12), затем сушат сульфатом натрия, раствор фильтруют и после отгонки растворителя остаток обрабатывают эфиром и сушат.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве стабилизатора используют соли натрия.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве коагулянта используют алюмокалиевые квасцы.
Источник
Коргликон : инструкция по применению
Состав
1 мл раствора содержит коргликона 0,6 мг;
вспомогательные вещества: хлоробутанол гемигидрат, вода для инъекций.
Основные физико-химические свойства
Прозрачная жидкость, слегка желтоватого цвета, со специфическим слабым запахом;
Фармакотерапевтическая группа
Средства, влияющие на-сердечно-сосудистую систему. Сердечные гликозиды. Код АТС С01А X.
Коргликон относится к группе сердечных гликозидов и по своим специфическим эффектам близок к строфантину, но имеет более длительное действие. Механизм действия лекарственного средства Коргликона связан с блокадой Na+-K+- АТФ-азы кардиомиоцитов, влиянием на энергетическое обеспечение сократительного процесса миофибрилл. Препарат оказывает положительное миотропное действие, отрицательный хроно- и дромотропный эффект, незначительно замедляет сердечный ритм и приводимость по пучку Гиса. Препарат улучшает гемодинамику, снижает активность симпатоадреналовой системы. Препарат имеет седативное влияние на центральную нервную систему.
Эффект препарата после введения в вену наблюдается через 3-5 мин, достигает максимума в пределах 30 мин. Препарат не связывается с белками плазмы крови, не метаболизируется в организме. Экскретируется в неизмененном виде преимущественно с мочой. Практически не имеет кумулятивного действия. Период полувыведения из организма (главным образом почками) — приблизительно 28 часов.
Показания к применению
Острая и хроническая сердечная недостаточность (при непереносимости препаратов дигиталиса).
Способ применения и дозы
Препарат применяют только по рекомендации и под строгим контролем врача.
Коргликон вводят внутривенно. Введение осуществлять медленно в течение 5-6 мин (препарат разводить только в 10-20 мл 0,9 % раствора, натрия хлорида) 1-2 раза в сутки. Взрослым вводить в разовой дозе 0,5-1 мл, детям от 2 до 5 лет — по 0,2-0,5 мл; от 6 до 12 лет — по 0,5-0,75 мл. При введении 2 раза в сутки интервал между инъекциями составляет 8-12 часов.
Максимальные дозы для взрослых внутривенно: разовая — 1 мл, суточная — 2 мл.
Побочное действие
Со стороны сердечно-сосудистой системы: препарат может вызвать нарушение сердечного ритма за счет влияния на автоматизм и проводимость, Особенно при быстром введении (экстрасистолия, атриовентрикулярная блокада, брадиаритмия, желудочковые аритмии, замедление АV-проводимости).
Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, диарея, сухость во рту, анорексия, дискомфорт и боль в эпигастрии.
Со стороны нервной системы и органов чувств: спутанность сознания, боль и парестезия в конечностях, апатия, слабость, бессонница, головокружение, головная боль, нарушение восприятия цветов, при длительном применении — выпадение полей зрения, снижение остроты зрения.
Со стороны кожи: анафилактический шок, сыпь.
Прочие: гипокалиемия, гинекомастия (при длительном применении); аллергические реакции, включая крапивницу, зуд; изменения в месте введения.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к компонентам препарата, а также к другим сердечным гликозидам. Сердечная недостаточность при нарушении диастолической функции, острый инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада различной степени, брадикардия, экстрасистолия, синдром слабости синусового узла без имплантированного водителя ритма, нестабильная стенокардия, синдром гиперчувствительности каротидного синуса, острый миокардит, эндокардит, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, констриктивный перикардит, аневризма грудного отдела аорты, изолированный митральний стеноз, WPW синдром, гиперкальциемия, гипокалиемия, гликозидная, интоксикация.
Передозировка
со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, в том числе брадикардия, атриовентрикулярная блокада, желудочковая тахикардия или экстрасистолия, фибрилляция желудочков;
со стороны пищеварительного тракта: анорексия, тошнота, рвота, диарея;
со стороны центральной нервной системы и органов чувств: головная боль, повышенная утомляемость, головокружение, редко — нарушение восприятия цветов, снижение остроты зрения, скотомы, макро- и микропсия, очень редко — спутанность сознания, синкопальные состояния.
Лечение. При развитии гликозидной интоксикации, возникновении аритмии внутривенно капельно вводить препараты калия, желательно без инсулина (введение прекратить при концентрации калия в сыворотке крови 5 мEq/л). Препараты калия противопоказаны при нарушении AV-проводимости. При выраженной брадикардии назначают раствор атропина сульфата. Показана оксигенотерапия. Как антидотное средство назначают унитиол (в первые 2 дня вводят подкожно из расчета 0,05 г препарата (1 мл 5 %. раствора) на 10 кг массы тела больного 3-4 раза в сутки, затем 1-2 раза в сутки до прекращения кардиотоксического действия Коргликона). Терапия симптоматическая.
Меры предосторожности
У лиц с нарушением функции почек, лиц пожилого возраста, ослабленных больных, с имплантированным электростимулятором необходимо тщательно; подбирать дозу. При применении Коргликона нужно контролировать электролитный баланс. При нарушении выделительной функции почек необходимо уменьшить дозу препарата для предотвращения возникновения гликозидной интоксикации. Вероятность развития гликозидной интоксикации повышается также при гипокалиемии, гипомагниемии, гиперкальциемии, выраженной дилатации полости сердца, легочном сердце, алкалозе, улиц пожилого возраста.
При быстром внутривенном введении возможно развитие брадиаритмии, желудочковой тахикардии, атриовентрикулярной блокады и остановки сердца. Для профилактики этого эффекта суточную дозу можно распределить на 2-3 введения. Лечение проводят под постоянным контролем электрокардиограммы. Необходимо соблюдать осторожность, назначая препарат при тиреотоксикозе и предсердной экстрасистолии из-за возможности перехода в мерцание предсердий.
Влияние на способность управлять автомобилем или другими механизмами
Во время применения Коргликона не рекомендуется управлять автотранспортом или работать с другими механизмами, требующими скорости психомоторных реакций.
Применение в период беременности или кормления грудью
Препарат противопоказан в период беременности или кормления грудью.
Применяют детям от 2 лет.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Адреномиметические средства. Одновременное применение эфедрина гидрохлорида, адреналина гидрохлорида или норадреналина гидротартрата, а также селективных бета-адреномиметических средств с сердечными гликозидами может вызвать возникновение аритмии сердца.
Антагонисты кальция (особенно верапамил), хинидин, эритромицин, тетрациклин, амиодарон замедляют выведение и увеличивают концентрацию препарата в плазме крови. В случае необходимости одновременного применения дозу Коргликона уменьшают в 2 раза.
Аминазин и другие фенотиазиновые производные. Действие сердечных гликозидов уменьшается.
Антихолинестеразные препараты. При одновременном применении антихолинестеразных препаратов с сердечными гликозидами брадикардия усиливается. При необходимости ее можно устранить или ослабить введением атропина сульфата.
Глюкокортикостероиды. При возникновении гипокалиемии вследствие длительного лечения глюкокортикостероидами возможно увеличение нежелательных эффектов сердечных гликозидов.
Диуретические средства. При одновременном применении диуретических средств с сердечными гликозидами действие последних усиливается. При одновременном их применении нужно придерживаться оптимального дозирования.
Препараты калия. Под влиянием препаратов калия нежелательные эффекты сердечных гликозидов уменьшаются.
Препараты кальция. При лечении сердечными гликозидами парентеральное применение препаратов кальция опасно, поскольку кардиотоксические эффекты усиливаются.
Инсулин. При одновременном применении с инсулином повышается риск гликозидной интоксикации.
Кислоты этилендиаминтетрауксусная динатриевая соль (ЭДТА). Наблюдается снижение эффективности и токсичности сердечных гликозидов.
Препараты кортикотропина. Действие сердечных гликозидов под влиянием кортикотропина может усиливаться.
Производные ксантина. Препараты кофеина или теофиллина увеличивают риск нарушения ритма сердца.
Натрия аденозинотрифосфат. Не следует назначать натрия аденозинотрифосфат одновременно с сердечными гликозидами.
Эргокальциферол. При гипервитаминозе, вызванном, эргокальциферолом, возможно усиление действия сердечных гликозидов, обусловленное развитием гиперкальциемии.
Наркотические анальгетики. Комбинация фентанила и сердечных гликозидов может стать причиной артериальной гипотензии.
Парацетамол. Клиническое значение этого взаимодействия изучено недостаточно, но есть данные об уменьшении выделения почками сердечных гликозидов под влиянием парацетамола.
Не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одной емкости.
Условия хранения и срок годности
Хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 15°С до 25°С.
Источник
