Лекарственные вещества классификация по происхождению
На современном этапе развития фармации, несмотря на очевидные успехи химического синтеза новых соединений, обладающих фармакологической активностью и являющихся основой производства новых лекарственных средств, не утрачивают своей актуальности фитопрепараты. Для производства всего ассортимента фитопрепаратов используется разнообразное лекарственное растительное сырье (ЛРС). Вполне естественно, что фармакологическая активность лекарственных средств растительного происхождения определяется комплексом биологически активных соединений (БАС), которые извлекаются из ЛРС в процессе получения субстанций или изготовления фитопрепаратов. Комплекс БАС в составе любого растения представлен разнообразными химическими соединениями, синтезируемыми в биохимических реакциях первичного и вторичного метаболизма.
В большинстве учебных материалов и в значительном количестве научных работ в классификации БАС растительного происхождения нет последовательности и единообразного подхода, зачастую преобладают архаизмы и устойчивые сленговые понятия.
Так, термин «сердечные гликозиды», широко используемый в учебной литературе стран СНГ [4, 5, 7, 9, 11], не имеет ничего общего с классификацией гликозидов по типу связи генина с агликоном. Соединения, которые относят к этому классу представляют собой типичные О-гликозиды, широко распространенные в растениях, а их агликоны имеют совершенно разную химическую структуру и тем более биогенетическое происхождение. Гликозидирование в известном смысле является способом транспортирования агликонов [19] по органам растений и в этой связи можно говорить только о форме существования агликона. Название «сердечные» или «кардиотонические» отражает фармакологическую активность подобных соединений, но и сумма флавоноидных гликозидов боярышника также обладает подобной активностью. При этом агликоны карденолидов имеют стероидный скелет, в то время как флавоноиды такого скелета не имеют.
В существующей классификации сапонинов выделяют тритерпеновые сапонины и стероидные сапонины [7, 9] или даже «тритерпеновые сапонины стероидного происхождения» [4]. Вместе с тем любые сапонины имеют своим биогенетическим предшественником тритерпеновое соединение сквален [12] и в этом случае все сапонины могут быть только тритерпеновой природы и различаются только структурой.
В.А. Куркин [3, 4] сделал попытку построить классификацию фенольных соединения, выделив в качестве «новой» группы соединений широко известный с середины 20-го века класс соединений [2, 14] – фенилпропаноидов, имеющих скелет С6–С3. В предложенной классификации [4] выглядит искусственным выделение таких групп, как «фенилпропаноиды фенилэтанового происхождения» и фенилпропанов – соединениий вида С6–С3, имеющие бескислородную боковую цепь С3 (эвгенол, анетол). Все фенольные соединения, за исключением нескольких соединений хиноидной структуры, синтезируются по схеме: шикимовая кислота → фенилаланин → фенилпропаноид и этот путь биосинтеза именуется фенилпропаноидным («phenylpropanoid pathway» [14, 16]). Фенилпропан по определению не может быть производным фенилпропаноида – только в обратном порядке. В то же время и эвгенол и анетол по своей химической структуре имеют ненасыщенную связь С=С и являются, таким образом, фенилпропенами, которые уже могут быть производными фенилпропаноидов. В случае же с «фенилпропаноидами фенилэтанового происхождения» перед нами просто олигосахариды, имеющие два разных агликона – фенилпропаноид и фенилэтаноид.
Автор [4] также вводит термины флаволигнаны и, по аналогии с ним, ксанто- и кумаринолигнаны. Термин флавонолигнан («flavonolignane») был предложен Р. Хенселем и А. Пельтером еще в 1968 году, хотя позднее они же признали неудачность данного термина, т.к. подобные соединения ничего общего с лигнанами не имеют [15]. Действительно лигнаны – это димеры монолигнолов [10], соединенных по принципу «хвост к хвосту», а неолигнаны по принципу «голова к хвосту» [18]. Номенклатура ИЮПАК [17] также не предусматривает введенных в [4] групп флаво-, ксанто-, и кумаринолигнанов, а класс неолигнанов – в понимании [4] не соответствует неолигнанам в общепринятой номенклатуре современной органической химии [17].
Выделение класса хинонов по принципу общности биосинтеза, сделанное в [4], также не обосновано т.к. синтез хинонов происходит по крайней мере тремя различными путями [10, 18]. Они могут быть объединены в отдельную группу только по принципу наличия в их структуре хиноидного ядра. В этом случае становится очевидным, что «антраценпроизводные соединения» [4, 7, 9, 11, 13] по сути не являются производными антрацена в том числе и потому, что в растениях сам антрацен не синтезируется. Один тип соединений, имеющий углеродный скелет антрацена, для обозначения которых может использоваться термин «антраценоид», образуются по поликетидному пути биосинтеза – 1,8-антрахинон (подгруппа хризацина) или в результате взаимодействия шикимовой и мевалоновой кислот – второй тип антраценоидов – 1,2-антрахинон (подгруппа ализарина).
На настоящий момент только классификация алкалоидов, созданная в середине прошлого века А.П. Ореховым, не потеряла своей актуальности и продолжает действовать после небольших уточнений в терминологии – в частности термин «алкалоиды с атомом азота в боковой цепи» [7, 11, 16] или используемый в [4] термин «экзоциклические алкалоиды» более терминологически правильно называть «изоциклическими» [1].
Отмеченные выше недостатки в используемых системах классификации природных БАС необоснованно затрудняют понимание и усвоение студентами курса фармакогнозии, т.к. разрывают логические связи с базовыми фундаментальными науками.
Деление метаболизма растений на «первичный» и «вторичный» в рассматриваемом контексте явно устарело т.к. не позволяет объяснить отнесение группы азотных соединений (аминокислот, а также витаминов, хлорофилла) – синтез которых может происходить в процессах вторичного метаболизма к БАС первичного метаболизма.
Решая подобную проблему, Дж. Харборн и П. Дей предложили [18] в первичном метаболизме рассматривать различные пути биосинтеза первичных метаболитов, таких как углеводы, липиды, аминокислоты, нуклеиновые кислоты, белки. В то же время для описания синтеза вторичных метаболитов авторы ввели понятие «специального метаболизма», в котором синтезируются фенолы, изопреноиды и вторичные азотсодержащие соединения (алкалоиды). Более целесообразно с позиций фармакогнозии и оправдано использование выделение в процессе биосинтеза БАС следующих типов метаболизма:
1. Углеводно-липидный метаболизм – здесь синтезируются (из БАС, рассматриваемых в курсе фармакогнозии) моно-, олиго и полисахариды, высшие жирные кислоты, липиды, а также, в цикле Кребса, карбоновые кислоты.
2. Азотный метаболизм – ассимиляция нитратов начинается в реакции с α-кетоглутаровой кислотой и первичным продуктом ассимиляции является глутамат [6, 18]. В дальнейшем перенос аминогруппы происходит в процессе переаминирования, а углеродные скелеты всего многообразия аминокислот формируются на различных стадиях циклов Кальвина и Кребса, а других азотсодержащих соединений – в процессе биосинтеза изопреноидных и фенольных соединений. Таким образом, в процессе азотного метаболизма синтезируются как первичные метаболиты – протеиногенные аминокислоты, так и вторичные метаболиты, которые включают наряду с алкалоидами, цианогенные гликозиды и непротеиногенные аминокислоты.
Источник
Классификация лекарственных и лечебно-профилактических средств природного происхождения и проблемы терминологии в области фитофармации и фитотерапии
Лесиовская Е.Е., ФГУ Институт токсикологии ФМБА,
телефоны 8-812-540-45-38, E-mail: helenles@mail.ru
Современный фармацевтический рынок насыщен различными средствами, имеющими растительное происхождение. В соответствии с положениями «Закона о лекарствах» и последних законодательных актов, регламентирующих основные требования к разработке и внедрению таких средств их можно разделить на следующие группы:
1. Лекарственные препараты на основе изолированных высокоочищенных веществ из растений.
2. Лекарственные препараты, содержащие комплекс биологически активных веществ растений разной степени очистки.
3. Лекарственное растительное сырье и лекарственные растительные сборы.
4. Биологически активные добавки к пище растительного происхождения, которые, в свою очередь, подразделяют на нутрицевтики и парафармацевтики (см. табл.1).
Фитотерапия общепризнанно является методом лечения заболеваний с помощью различных средств растительного происхождения. Но современные фитопрепараты столь разнообразны, что назрела необходимость разделения их на самостоятельные группы. В основе такой классификации должны, по нашему убеждению, лежат принципиально новые подходы, позволяющие учесть не только (а может быть даже не столько) состав биологически активных веществ, методы их выделения, лекарственные формы и пр., сколько разнообразие и степень выраженности лечебных и побочных эффектов.
Начиная с 1806 г, когда был выделен первый алкалоид из мака снотворного морфин, главными объектами фармакологических исследований стали изолированные биологически активные вещества. Они оказывали
Таблица 1. Основные термины, широко применяемые в области фитотерапии и ф итофармации
совокупность природных и искусственных материалов и веществ, используемых для производства лекарственных средств
Ботанико-фармакогности-ческий словарь, 1990
целые лекарственные растения или их части, используемые в высушенном, реже свежем виде в качестве лекарственного средства или для получения лекарственных веществ, фитопрепаратов, лекарственных форм и разрешенные для использования уполномоченным на то органов в установленном порядке
растения, содержащие биологически активные вещества, действующие на организм человека и животных, используемые для заготовки лекарственного растительного сырья, применяемого с лечебной целью
(по имени римского врача Клавдия Галена)-лекарственные средства, представляющие собой разлчные извлечения из лекарственного растительного сырья и применяемые внутрь и наружно
извлечения из лекарственного растительного сырья , максимально освобожденные от балластных веществ(содержат сумму биологически активных веществ растения) и пригодные не только для применения внутрь и наружно, но и для парентерального введения
Биологически активные активные добавки к пище
концентраты природных (идентичные природным) биологически активных веществ, предназначенные для непосредственного приема с пищей или введения в состав пищевых продуктов
Санитарные правила и нормы СанПиН 2.3.2.56096, С.9
на организм, как правило, более выраженный эффект, чем суммарные извлечения из растений. Их изучение не только привело к созданию высокоэффективных фитопрепаратов, но и заложило фундамент целенаправленного синтеза синтетических аналогов. За несколько десятилетий были изучены основные растительные источники ядовитых и сильнодействующих веществ и появились те современные лекарственные препараты растительного происхождения, которые по всем своим характеристикам не отличаются от средств, полученных путем синтеза. Для них характерны следующие особенности:
— строго определенный состав, чаще одно действующее вещество;
— относительно узкий спектр лечебных эффектов и применение по строго ограниченным показаниям;
— препараты более эффективны при остро развивающихся и тяжело протекающих заболеваниях;
— фармакокинетические параметры препаратов легко определимы;
— стандартизацию легко осуществить химическими методами;
— действие их на организм развивается быстро, как правило , в течение нескольких часов, реже дней;
— лечебный эффект легко измерим количественно и имеет известную продолжительность во времени;
— лечебный эффект развивается при использовании препаратов в относительно узком диапазоне доз от пороговых до субтоксических;
— применение препаратов даже при соблюдении лечебных доз сопровождается прогнозируемыми побочными эффектами, среди которых нередки осложнения, угрожающие жизни;
— длительность курса лечения обычно невелика и часто лимитирована развитием побочных эффектов.
Эти высокоэффективные препараты нашли широкое применение и не имеют принципиальных отличий от лекарственных средств синтетического происхождения. Классифицировать их достаточно легко по основному лечебному эффекту.
На основе растений, не содержащих ядовитые и сильнодействующие вещества, выпускали и продолжают производить лекарственные средства. Для них характерны следующие особенности:
— в составе препаратов содержится, как правило, комплекс биологически активных веществ, который не всегда полностью изучен;
— эффективность выше при более полном извлечении БАВ из сырья;
— препаратам присущ относительно широкий спектр профилактических и лечебных эффектов;
— они более эффективны на начальных стадиях и при вялотекущих хронических заболеваниях;
— лечебные эффекты, проявляются в широком диапазоне доз, развиваются постепенно и имеют трудно определимую продолжительность;
— необходимо назначение длительными курсами со сменой применяемых препаратов 3-6 раз в течение года при многолетней (пожизненной) терапии;
— стандартизацию препаратов проводят по одной группе действующих веществ, что не отражает состава БАВ и истинное качество ЛРС, поэтому более предпочтительна разработка методов биологической стандартизации;
— побочные эффекты возникают относительно редко, не лимитируют длительность курса терапии, угрожающих жизни осложнений при правильном применении, как правило, не возникает.
Совершенствование лекарственных средств на основе растений, не содержащих сильнодействующих и ядовитых компонентов, приостановилось на несколько десятилетий. Причем не развивались не только технология и методы анализа, но и методы доклинического и клинического их изучения. Поэтому как разработчики, так и клиницисты оказались не подготовлены к внезапно и быстро возросшей потребности пациентов в лечебно-профилактических средствах, обладающих мягким регулирующим действием на организм и высокой степенью безопасности при длительном применении. Отсутствие четких критериев и методов оценки таких препаратов привело к тому, что возникшая «ниша» была оперативно заполнена «псевдопанацеями». Они в избытке производятся расторопными «бизнесменами от медицины», не имеющими часто не только профессиональной подготовки, но даже элементарных знаний. Все это привело не только к терминологической путанице и «одичанию» фармацевтического рынка, но и к дискредитации, в определенной степени, метода фитотерапии. Опасна также тенденция, которая особенно отчетливо проявляется на рынке растительных средств, распространяемых компаниями сетевого маркетинга. Среди биологически активных добавок немало таких, которые содержат не только сильнодействующие, но и ядовитые вещества и наркотики. Поэтому представляется важным построение классификации лекарственных средств растительного происхождения с учетом их токсикологических характеристик.
За рубежом существуют различные подходы к определению степени безопасности лекарственных растений и препаратов на их основе. Так в соответствии с требованиями ФДА в США выделены:
1 группа — группа опасных растений, в которую входят, например, арника, кровохлебка, аконит, лобелия, подофилл, мандрагора, омела, зверобой, полынь горькая ;
2 группа — группа относительно опасных растений, например, гидрастис, мать-и-мачеха, окопник, фитолакка и др.;
3 группа — известные как безопасные, например, алоэ, дягиль, можжевельник, мята, солодка и др.
В Великобритании принято разделять лекарственные растения на следующие классы:
0 — очень опасные;
1 — более опасные, чем кофе;
2 — такие же опасные, как кофе;
Причем разные авторы, относят одни и те же растения к различным классам (таблица 2).
Примечание* х — степень опасности растения не определена данным автором.
Представляется более адекватным критерием оценки степени опасности лекарственного растительного средства его острая токсичность. В соответствии с широкоприменяемой классификаией веществ по уровню острой токсичности можно предложить разделение лекарственных средств растительного происхождения на следующие группы, представленные в таблице 3.
Кроме показателей острой токсичности необходимо учитывать также специфические виды токсичности, среди которых особенно важны мутагенность, канцерогенность, эмбриотоксичность и аллергенность. Если извлечения из лекарственных растений проявляют один из указанных видов специфической токсичности, они не могут быть использованы для производства препаратов 4 группы (см. табл. 3.) и не должны входить в группу лекарственных средств, отпускаемых без рецепта врача.
Таблица 2. Примеры лекарственных растений,
относящихся к разным классам опасности ( по Энциклопедии Родейла с сокращениями, 1997)
Источник
