Лекарственные вещества гетерогенные системы

Гетерогенные процессы имеют важное значение в процессах жизнедеятельности организма и позволяют понять механизм формирования вещества костной ткани, действие кальциевого буфера, физико-химические основы развития таких заболеваний, как мочекаменная болезнь, рахит, подагра и др., а также обосновать ряд терапевтических мероприятий и диагностических методов исследования. Глубокое понимание закономерностей образования и растворения малорастворимых солей в организме человека необходимо будущему врачу.

В организме человека образование костной ткани это наиболее важный гетерогенный процесс с участием неорганических соединений. Основным минеральным компонентом костной ткани является гидроксофосфат кальция Ca5(PO4)3OH [1]. Наряду с кристаллическим гидроксофосфатом кальция в состав костной ткани входит аморфный фосфат кальция Са3(РО4)2, придающий гибкость костной ткани, содержание которого с возрастом уменьшается. Образованию Ca5(PO4)3OH способствует слабощелочная среда (рН≈8,3); в более кислой среде происходит процесс деминерализации. При образовании костной ткани зуба наряду с гидроксофосфатом кальция в эмали зуба образуется и фторидфосфат кальция Са5(РО4)3F, менее растворимое и механически более прочное соединение. Кроме того, повышенная концентрация ионов кальция в слюне (одноименный ион) приводит к его стабилизации. Причиной кариеса является растворение гидроксофосфата кальция под действием кислот, содержащихся в слюне. Поскольку Са5(РО4)3F более устойчив к действию кислот необходимо применять зубные пасты, содержащие ионы Са2+ и F–, стабилизирующие эмаль зуба.

Костная ткань взрослого человека находится в стационарном состоянии. Eжедневный обмен кальция в составе костной ткани составляет 0,7-0,8 г. Полная перестройка костной ткани осуществляется приблизительно каждые 10 лет. Поддержание в организме концентрации ионов кальция на постоянном уровне (2,25-2,75 ммоль/л) обеспечивают костная ткань и плазма крови. Эту систему нужно рассматривать как кальциевый буфер, функционирование которого регулируется гормонами. При понижении концентрации ионов кальция в крови активируется резорбция (рассасывание) костной ткани специальными клетками – остеокластами. При этом в межклеточном веществе образуются органические кислоты, в основном, молочная, способствующие растворению фосфатов кальция. При повышении концентрации ионов кальция уменьшается число остеокластов, угнетается резорбция костной ткани и активируется минерализация.

Механизм гетерогенных процессов лежит в основе и ряда патологических состояний. Кроме фосфатов ионы кальция в условиях организма образуют и другие малорастворимые соединения. Например, образование карбоната кальция СаСО3 является причиной атеросклеротического кальциноза. Развитию мочекаменной болезни способствует образование оксалата кальция СаС2О4, фосфата аммония магния NH4MgPO4, карбонатфосфата кальция Са10(РО4)6СО3·Н2О, мочевой кислоты и ее солей.

Костная ткань способна к изоморфному замещению ионов ее компонентов в узлах кристаллической решетки на другие компоненты. Явление изоморфизма может служить причиной ряда патологий. Так конкурентное замещение кальция на стронций, образующий менее растворимое соединение Sr5(PO4)3OH приводит к развитию стронциевого рахита, вызывающего хрупкость костей. Замещение кальция на бериллий вызывает беррилоз – размягчение костей.

Гетерогенные процессы используются и для коррекции некоторых патологических состояний. Например, реакции осаждения используют при отравлении щавелевой кислотой или ее солями, вводя в качестве антидота раствор СаCl2, при отравлении солями бария промывают желудок раствором MgSO4. Реакции растворения осадков применяют реже. Например, лечение подагры и мочекаменной болезни проводят солями лимонной кислоты, виннокаменной кислоты и ее солями, солями лития. Некоторые малорастворимые соединения используют в фармакотерапии. Их действие основано на совмещении гетерогенного и протолитического равновесий. Гидроксид алюминия, составляющий его основу, является антацидным средством. Растворение гидроксида алюминия прекращается при рН=4, что предотвращает полную нейтрализацию желудочного содержимого. При этом переваривающая активность уменьшается, но не прекращается. Нерастворившаяся часть Аl(ОН)3 оказывает обволакивающее и адсорбирующее действие.

Источник

Лекарственные вещества гетерогенные системы

Суспензии как лекарственная форма характеризуются рядом преимуществ. На долю суспензий, выпускаемых отечественной фармацевтической промышленностью, приходится около 1% от общей массы лекарственных препаратов. Такое положение объясняется трудностями по обеспечению стабильности суспензии, не обеспечивающей точности их дозирования. Применение суспензий в фармации дает возможность вводить твердые, не растворимые в дисперсионной среде вещества в жидкую или вязкую дисперсионную среду, обеспечивая при этом большую суммарную поверхность лекарственного вещества и, следовательно, большую терапевтическую активность, а также позволяет получать препараты пролонгированного действия. В качестве примера можно привести такой лекарственный препарат, как суспензия цинк-инсулина. Этот препарат оказывает фармакологический эффект в течение 24-36 ч по сравнению с растворами инсулина, который действует только в течение 6 часов. Кроме возможности пролонгированного действия, характерным преимуществом в сравнении с другими лекарственными формами (порошки, таблетки), суспензии позволяют обеспечить более выраженный фармакологический эффект; маскировку неприятного вкуса и запаха, удобство в применении, что важно особенно в педиатрии [4, 5].

Наибольшее распространение получили суспензии для внутреннего употребления. Примером таких отечественных препаратов являются суспензия феноксиметилпенициллина, дексаметазона, тестостерона пропионата, ацикловира, ко-тримоксазола, гризеофульвина, ампициллина, сульфадимезина, норсульфазола, за рубежом выпускаются суспензии ампициллина, цефалексина, фузидина, эритромицина, «Алмагель», «Маалокс», «Гелусил» и мн. др. В ряде случаев при назначении лекарственных веществ в форме суспензий снижается отрицательное воздействие желудочного сока на лекарственные вещества.

Цель исследований. Несмотря на множество преимуществ суспензий, они имеют и ряд недостатков, в частности: неустойчивость суспензий при хранении и вследствие этого низкий срок годности; высокая зависимость степени фармакологического эффекта от технологии, вспомогательных веществ и др. В связи с чем задачей настоящего исследования является разработка комплексного подхода к созданию суспензий.

Результаты исследования и их обсуждение

Неустойчивость суспензий характеризуется двумя видами — агрегативной и седиментационной. Агрегативная (конденсационная) устойчивость — это способность частиц дисперсной фазы противостоять агрегации (слипанию) [8, 9, 10]. Агрегативная устойчивость суспензий является результатом действия сил различной природы, препятствующих слипанию частиц:

1) отталкивания, обусловленного двойным электрическим слоем;

2) «энтропийного» отталкивания, проявляющегося, когда частицы сближаются друг с другом на такие расстояния, при которых адсорбированные на них молекулы поверхностно активных веществ начинают задевать друг друга углеводородными цепями, находящимися в состоянии микроброуновского движения;

3) отталкивания, обусловленного сольватными оболочками. Этот вид отталкивания возникает между частицами, если на их поверхности адсорбируются молекулы растворителя, образуя сольватный слой толщиной в один-два молекулярных диаметра. Образующиеся сольватированные суспензии агрегативно устойчивы без специальных методов стабилизации.

Кинетическая (седиментационная) устойчивость — это способность дисперсной системы сохранять равномерное распределение частиц по всему объему дисперсной фазы. Суспензии являются кинетически неустойчивыми системами. Частицы суспензий по сравнению с истинными и коллоидными растворами имеют довольно крупные размеры, которые под воздействием силы тяжести обладают способностью к седиментации, т.е. опускаются на дно или всплывают, в зависимости от относительной плотности дисперсной фазы и дисперсионной среды. Используемая в настоящее время теория седиментации основана на уравнении Стокса, которая справедлива для одиночной частицы. Реальные скорости осаждения могут значительно отличаться от стоксовской скорости, особенно для густой полидисперсной суспензии. Это связано с тем, что частицы, движущиеся с разными скоростями и на небольшом расстоянии друг от друга, могут взаимодействовать между собой [1, 2, 3].

Вопросы повышения седиментационной устойчивости суспензии решаются в основном двумя путями:

уменьшение размера частиц;
обеспечение необходимой вязкости дисперсионной среды;
получение мицеллярного раствора.

Размер частиц или дисперсность может выражаться либо определенной функцией их распределения, либо некоторым средним их размером. Различная диспергируемость частиц (кристаллов и агломератов) лекарственных порошков при одинаковых условиях измельчения определяется их структурой, механической прочностью и механизмом диспергирования в различных измельчителях. Одним из основных показателей, определяющих биологическое действие, является степень дисперсности суспензии (средний размер частиц и их распределение по размерам). Сформулированные в ГФ XII требования определяют размер, форму и поверхность. Одним из основных методов контроля дисперсности является приведенный в ГФ ХII изд. — микроскопический. Однако для получения количественных результатов этот метод достаточно трудоемок и дорог. Возможности и информативность методов светорассеяния обсуждались во многих работах при исследовании суспензий клеток, эритроцитов крови, эмульсий кровезаменителей, и др. Среди спектральных методов, применяемых для определения дисперсности суспензий, существуют значительно более простые по математической обработке результатов, чем используемая модификация метода спектра мутности. Однако они требуют достаточно сложного оборудования для измерения малоуглового рассеяния, в то время как измерения для метода спектра мутности могут проводиться на обычном спектрофотометре. Изучение факторов, обеспечивающих устойчивость и точность дозирования суспензий, методом скринин- га — длительный процесс.

Анализ нормативной документации, поступающих на государственный контроль, свидетельствует об отсутствии как единой методики оценки размера частиц, так и объективных критериев нормирования этих размеров. Известен метод определения точности дозирования суспензий, основанный на определении весовых отклонений отдельных доз суспензий по сухому остатку. Однако такое определение точности дозирования суспензий для детей, в которых количество лекарственного вещества (ЛВ) составляет незначительный процент от количества вспомогательных веществ, входящих в состав суспензии, неприемлемо. В тех случаях, когда в суспензиях соотношение между ЛВ и вспомогательным веществом велико, целесообразно точность дозирования определять по количественному содержанию действующих веществ в дозе на прием.

Необходимую дисперсность веществ при изготовлении суспензий в заводском производстве достигают с использованием роторно-пульсационных аппаратов и быстроходных мешалок; размолом твердой фазы в жидкой среде на коллоидных мельницах, ультразвуковым диспергированием с использованием магнитно-стрикционных и электрострикционных излучателей. Кроме метода диспергирования, суспензии изготавливают и методом конденсации, основанным на реакциях химического взаимодействия.

Как следует из данных литературы, суспензии нуждаются в улучшении своих свойств, определяющих, в том числе их стабильность. Кроме технологических приемов, эта проблема решается введением в их состав вспомогательных веществ. Роли вспомогательных веществ в технологии суспензий посвящен ряд исследований, которые проводились А.И. Тенцовой, В.Д. Козьминым, В.А. Вайнштейн, И.Ф. Белоконь, И.Р. Сурковой, Т.Ф. Рудая и др. [3, 5].

Суспензии ‒ агрегативно и кинетически не стабильные системы, требующие особого методического подхода. Для чего необходимо определить физико-химические свойства ЛВ, наиболее значимые: растворимость в горячей воде или орграстворителях, смачиваемость водой или растворами поверхност- но-активных веществ (рисунок) [6, 7, 8].

На первом этапе разработки суспензий необходимо сформировать цель исследований на основании технического задания и анализа материала. На этом основании делается вывод о виде лекарственной формы и требованиях к ним: суспензия для наружного или внутреннего применения, дозировки препарата. При этом учитывается дозировка ЛВ, физико-химические свойства ЛВ: химические свойства и возможное взаимодействие с дисперсионной средой, растворимость в воде и органических растворителях, смачиваемость водой и растворами поверхностно-активных веществ (ПАВ), гидрофильно-липофильные свойства, механическая прочность.

Соответственно определив дизайн разрабатываемой суспензии, концентрации и физико-химические свойства ЛВ, выбирается соответствующий способ уменьшения дисперсности ЛВ: вещества, не растворимые ни в чем, измельчаются с подбором оптимальных режимов и оборудования; для ЛВ, ограниченно растворимых в воде и органических растворителях, подбирается соответствующий режим конденсации или в некоторых случаях химической реакции.

Соответственно вещества, растворимые в воде или органических растворителях, вводятся в мицеллярный раствор, используя данные по ПАВ — критическую концентрацию мицеллобразования и точку Крафта. Используя минимальное количество сорастворителя или раствора ПАВ с помощью оригинальных технологических приемов получить мицеллярный раствор или ультра дисперсную суспензию. Вещества нерастворимые диспергируются, наиболее эффективное диспергирование в присутствии ПАВ. При возможности для получения суспензий, можно подобрать режимы синтеза или проведение химической модификации ЛВ, с целью получения высокодисперсной субстанции, которую затем стабилизируют.

На следующем этапе проводится отбор ПАВ с учетом назначения суспензии. Из отобранных ПАВ готовятся образцы, каждый образец исследуется на кинетическую устойчивость, термостабильность, дисперсионный анализ фракционного состава. В дальнейшем наиболее стабильные образцы оптимизируют состав на основании реологических показателей и насыщенности поверхности раздела фаз. На основании полученных показателей оптимизируются концентрация и состав ПАВ, при необходимости реологические свойства корректируются добавлением соответствующих вспомогательных веществ.

В дальнейшем проводится доработка состава до нужных потребительских свойств: добавляются консерванты, стабилизаторы перекисного окисления, а также вкусо-ароматические добавки. Оптимизируется технологическая схема производства применительно к промышленным условиям с разработкой соответствующей нормативно-технической документации. Заключительным этапом является проведение фармакологических исследований разработанной лекарственной формы.

Методологическая схема разработки суспензий

На основании проведенного исследования разработана методологическая схема исследований по созданию фармацевтических суспензий. Методологическая схема учитывает ряд этапов, предусматривающих определение физико-химических свойств лекарственных веществ, в соответствии с которыми выбирается оптимальный вариант технологии. Затем проводится выбор и оптимизация поверхностно-активных и вспомогательных веществ, оптимизация реологических параметров, химическая стабилизация и коррекция органолептических свойств.

Источник