Klinfarma / По педиатрии / Тератогенное действие лекарств
Проблема фармакотерапии во время беременности чрезвычайно сложна и многокомпонентна. Она включает вопросы изменения фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств (ЛС) в различные периоды гестационного процесса, особенностей их влияния на материнский организм, проникновения ЛС к эмбриону и плоду, лечебного и токсического действия ЛС на плод, роли плаценты в метаболизме и транспорте ЛС, влияния, в т.ч. побочного, на течение беременности и родов, а также многие другие. Среди всех этих многочисленных вопросов наиболее острым всегда был и остается вопрос отрицательного действия ЛС на плод.
При назначении медикаментов беременной женщине абсолютным становится значение принципа «Non nocere». Если отрицательное (побочное, нежелательное) действие ЛС во всех областях медицины почти всегда имеет обратимый характер, устранимо при отмене или даже снижении дозы, то в акушерстве оно может оказаться фатальным: ребенок,родившийся с медикаментозно обусловленным нарушением внутриутробного развития, будет страдать от него в течение всей жизни. При этом речь идет не только о грубых анатомических ( морфологических ) дефектах, выявляемых сразу после рождения и чаще всего ивалидизирующих человека, но и о функционально-метаболических нарушениях, психических поведнческих отклонениях, которые могут проявиться в любом периоде постнатального онтогенеза.
В «Терапевтическом справочнике Вашингтонского университета» (1998), книге, выдержавшей 28 переизданий и ставшей одним из самых популярных медицинских руководств для практикующих врачей, так определен принципиальный подход к применению лекарств во время беременности:
« Если это не диктуется крайней необходимостью, следует избегать назначения любых медикаментов в первом триместре беременности и, по возможности, во время второй половины менструального цикла у женщин с сохраненной детородной функцией. На протяжении всей беременности нужно ипользовать минимум лекарственных средств».
Тератогенное ( от греч. teras – урод, teratos – уродство ) действие (ТД) лекарств – это способность их нарушать эмбриональный морфогенез, приводя к возникновению пороков развития плода. Обычно под ТД подразумевают влияние ЛС или других ксенобиотиков непосредственно во время беременности. Между тем, причиной тератогенеза (кстати, наиболее частой) могут быть мутации в половых клетках родителей или даже более отдаленных предков, вызванные теми же лекарствами. Таким образом, ТД в этом случае оказывается опосредованным (через мутации) и предшествующим (осуществляется до наступления беременности).
Пренатальный онтогенез после оплодотворения яйцеклетки разделяют на периоды бластогенеза, эмбриогенеза и фетогенеза. Соответственно, патология, возникающая в эти периоды, называется бластопатией, эмбриопатией и фетопатией.
С 16-17-го дня после оплодотворения начинается собственно эмбриональный период, во время которого происходит интенсивный органогенез, а чувствительность к ТД медикаментов наиболее высокая. Различные системы и органы формируются в различные сроки, но к 56-му дню внутриутробного развития (полные 10 недель беременности) у эмбриона уже окончательно сформированы почти все основные органы, и он становится плодом. После этого срока продолжается формирование (гистогенез) и созревание лишь центральной нервной системы, органов чувств и половых органов. Приведенные сроки органогенеза имеют принципиально важное значение, поскольку в зависимости от времени действия повреждающего фактора зависит, в каком органе или системе возникнет порок развития. Наиболее грубые тяжелые уродства возникают до 36 суток внутриутробного развития. От 36 до 56 суток еще возможно формирование пороков твердого неба, мочевых путей и половых органов. Развитие истинного дисморфогенеза, т.е. развитие больших анатомических врожденных пороков в более поздние сроки беременности маловероятно.
Токсическое воздействие ЛС во время наиболее длительного, продолжающегося до конца беременности фетального (плодового) периода может вызвать замедление роста плода, а также морфо-функциональные нарушения отдельных клеточных систем, но не образование специфических пороков развития. Вместе с тем, полностью исключить их нельзя, т.к. развитие органов слуха и зрения, половых органов, особенно женских, занимает значительную часть фетального периода, а нервной системы – весь период до рождения (и продолжается, кстати, в детском возрасте). Именно поэтому ЛС, влияющие на эти органы и системы, потенциально опасны и после 10 недель беременности.
Механизмы тератогенного действия лекарств изучены недостаточно. Тератогены различной природы по-видимому действуют по-разному, нарушая каждый определенные молекулярно-клеточные звенья процесса эмбриогенеза. Вместе с тем, поскольку в период эмбриогенеза чрезвычайно интенсивно происходит синтез нуклеиновых кислот, белков и липидов, все препараты, ингибирующие биосинтетические процессы, способны вызывать дисморфогенез. Так действует, например, широко известный антибиотик актиномицин D (в клинике не применяется, используется во многих экспериментальных моделях), молекула которого, встраиваясь между цепями нуклеотидов ДНК, препятствует синтезу информационной РНК и таким образом подавляет синтез белка.
ТД может осуществляться путем влияния на проницаемость лизосомальных мембран и активность лизосомальных ферментов, что в конечном счете приводит к активизации процессов детерминированной гибели клеток – апоптозу или, напротив, к блокированию последнего. Предполагается, что по этому механизму в период эмбриогенеза могут действовать глюкокортикоиды.
Одним из важнейших постулатов тератологии до настоящего времени остается утверждение: для возникновения того или иного порока развития основное значение имеет период эмбриогенеза (срок беременности), во время которого действует повреждающий агент – ЛС. Причем, это значение существенно больше, чем значение специфической природы действующего агента. Исходя из этих достаточно подтвержденных экспериментальными и клиническими данными представлений, сформировалась концепция о критических периодах, основной особенностью которых является высокая чувствительность эмбриона к действию повреждающих факторов, в том числе тератогенных ЛС. У развивающегося зародыша человека это 15-56 суток внутриутробного развития (4-10 недель беременности), причем в пределах этого периода наиболее опасен в плане возможности тяжелых и даже несовместимых с жизнью аномалий промежуток от 17 до 36 суток. В таблице проиллюстрирована зависимость характера возникающего порока от срока действия повреждающего фактора.
Характер дисморфогенеза плода человека в зависимости от сроков действия повреждающих факторов.(по B.Krauer et al., 1984)
Источник
Научная электронная библиотека
Юров И. Ю., Воинова В. Ю., Ворсанова С. Г., Юров Ю. Б.,
5.3. Действие тератогенов
Внешний фактор, который может вызвать врожденный порок, нарушая нормальное эмбриональное и фетальное развитие, называется тератогеном. Потенциальные эффекты любого тератогена будут зависеть от дозы и времени воздействия на организм во время беременности, а также предрасположенности к нему матери и плода.
Химические тератогены. Вещества с доказанным тератогенным эффектом, которые обуславливают около 2 % врожденных аномалий, перечислены в табл. 5. Кроме того, предполагалось, но не было доказано, тератогенное действие некоторых противораковых средств (метотрексат, хлорамбуцил), антиконвульсантов (карбамазепин). В качестве примера тератогена можно привести соединения ртути, которыми заражена рыба в Японии в результате загрязнения окружающей среды. Употребление этой рыбы беременными вызывает у детей синдром, подобный церебральному параличу.
Вещества с доказанным тератогенным эффектом
Гипоплазия зубной эмали
Фокомелия, аномалии сердца и ушных раковин
Дефекты нервной трубки, характерное лицо
Гипоплазия носа, изменения эпифиза
Пороки сердца, микроцефалия, характерное лицо
Аномалии матки, аденокарцинома влагалища
Пороки сердца, расщепление неба, гипоплазия пальцев
Ретиноиды (витамин А)
Дефекты органов зрения и слуха, гидроцефалия
Примером лекарства с тератогенным действием является талидомид, который широко использовался в Европе с 1958 по 1962 г., как седативное средство, в том числе беременными женщинами. За такой короткий период свыше 10 000 детей пострадали от этого лекарства. Критический период действия талидомида – между 20 и 35 днями от зачатия. Наиболее характерная аномалия, вызванная талидомидом, – фокомелия (порок, при котором в конечности отсутствуют некоторые или все длинные кости, но остаются пальцы, что создает вид, «подобный тюленю»). Кроме того, у детей формируются дефекты ушных раковин, микрофтальмия и расщелина губы и неба. Почти 40 % детей с этими пороками развития умирают в младенчестве в результате тяжелых аномалий развития сердца, почек и желудочно-кишечного тракта. «Талидомидовая трагедия» сфокусировала внимание на важности противопоказаний к применению многих лекарств во время беременности, если только не установлена их абсолютная безопасность. Чтобы избежать повторения подобной трагедии, производителями проводятся исследования лекарств до выпуска к общему применению. Кроме того, во многих странах созданы системы мониторинга в форме регистров врожденных аномалий развития.
Следует упомянуть также о фетальном алкогольном синдроме. У детей матерей, принимающих алкоголь во время беременности, формируются особенности лица с короткими глазными щелями, длинным сглаженным фильтром; наблюдается также задержка психического развития, гиперактивность. Данных об уровне алкоголя, безопасном для плода, нет, и даже малые его количества могут быть вредны.
Инфекции у матерей. Ряд инфекций могут нарушать эмбриональное развитие (табл. 6).
Инфекции матерей, имеющие тератогенный эффект
Вирус простого герпеса
Хориоретинит, глухота, микроцефалия
Микроцефалия, катаракта, ретинит, пороки сердца
Вирус ветряной оспы (varicella zoster)
Микроцефалия, хориоретинит, дефекты кожи
Гидроцефалия, остеит, ринит
Гидроцефалия, микроцефалия, катаракта, хориоретинит, глухота
Вирус краснухи поражает 15–25 % детей, инфицированных в первом триместре беременности, вызывая кардиоваскулярные аномалии (открытый артериальный проток, стеноз легочной артерии).
Цитомегаловирус вызывает высокий риск врожденных аномалий, если инфицирование произошло в первом триместре беременности.
Иммунизации против цитомегаловируса нет, даже перенесённая острая инфекция не дает стойкого иммунитета.
Материнское инфицирование паразитом токсоплазмой создает 20 %-й риск инфицирования плода в первом триместре, возрастая до 75 % во втором и третьем триместрах. Вакцины против токсоплазмоза не существует.
Если женщина имеет одну из этих инфекций, то необходимо установить следующее:
а) инфицирован ли плод путем исследования крови на специфические антитела;
б) нет ли признаков генерализации инфекции в виде тромбоцитопении и нарушения функции печени.
Физические факторы. Трудно доказать тератогенное воздействие радиоволн, ультразвука и магнитных полей в силу их повсеместного распространения. Однако существуют явные доказательства того, что два физических фактора – ионизирующая радиация и длительная гипертермия могут обладать тератогенным действием.
Ионизирующая радиация – дозы гораздо большие, чем те, что используются для рентгеноскопии и рентгенографии, могут быть причиной микроцефалии и пороков развития глаз у развивающегося плода. Наиболее чувствительное время экспозиции – 2–5-я недели после зачатия. Хотя риск применения малых доз минимален, во время беременности рекомендуется избегать радиографии.
Длительная гипертермия – на ранних сроках беременности может вызвать микроцефалию, микрофтальмию и нарушения нейрональной миграции. Следовательно, необходимо избегать перегревания в первом триместре беременности.
Болезни матерей. Многие заболевания матери связаны с повышенным риском неблагоприятного исхода беременности.
Инсулинзависимый сахарный диабет у беременных женщин приводит к 2–3-кратному повышению количества врожденных аномалий у их потомства. Наиболее частыми пороками развития среди них являются врожденные пороки сердца, дефекты нервной трубки, агенезия крестца, гипоплазия бедер, голопрозенцефалия и сирингомиелия (аномалия спинного мозга в виде образования полостей в сером веществе). Вероятность врожденных аномалий зависит от уровня глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови беременной. Инсулиннезависимый диабет и гестационный диабет у матери не ведут к повышению риска аномалий у потомства.
Фенилкетонурия. Матери с высоким уровнем фенилаланина в крови имеют высокий риск врожденных аномалий у потомства:
умственная отсталость наблюдается почти в 100 % случаев, могут встречаться микроцефалия и пороки сердца. Все женщины с фенилкетонурией должны соблюдать строгую диету с низким содержанием фенилаланина, концентрация в крови которого должна мониторироваться.
Эпилепсия у матери сама по себе не приводит к возникновению врожденных аномалий у детей. Однако, большинство исследований указывает на повышенную частоту пороков развития у детей, матери которых принимали антиконвульсанты (противоэпилептические препараты) во время беременности. Риск врожденных аномалий у таких детей в 2–4 раза выше общепопуляционного. Эти данные касаются монотерапии, при использовании же двух и более препаратов риск удваивается. Наибольшим тератогенным эффектом обладает вальпроат натрия. Аномалии, встречающиеся у больных, подвергшихся экспозиции антиконвульсантов во время своего внутриутробного развития, широко варьируют и встречаются в виде дефектов нервной трубки, расщепления губы и неба, аномалий мочеполовой системы (в частности, гипоспадии), пороков сердца и дефектов конечностей. Эти аномалии неспецифичны, что затрудняет диагностику, однако дети с фетальным вальпроатным синдромом имеют типичное лицо (широкое основание носа, широкий плоский его кончик, тонкая верхняя губа). Если женщине нельзя отменить антиконвульсанты во время беременности, то следует использовать только один лекарственный препарат и избегать при этом вальпроата натрия.
В более чем половине случаев врожденных аномалий развития не удается установить причину их возникновения. Это касается таких частых состояний как диафрагмальная грыжа, трахео-эзофагальная фистула, атрезия ануса и др. Чтобы предполагать генетическую природу врожденных пороков развития, полезно оценивать их симметричность. Симметричные и затрагивающие срединные структуры аномалии чаще имеют генетическую основу, в то время как для асимметричных она менее вероятна. Например, явная асимметрия конечностей имеет, как правило, негенетическую природу и часто связана с нарушением кровообращения конечности в ходе ее развития.
Таким образом, в формировании врожденных аномалий значительную роль играют тератогенные факторы окружающей среды.
Источник
