Стимуляторы эритропоэза ( по материалам статьи David Goldsmith )
Опубликовано пн, 24/02/2020 — 10:29
Эпоэтины были впервые использованы в 1986 году у человека для повышения гематокрита. В то время пациенты, находящиеся на почечном диализе (заместительной почечной терапии) обычно были очень анемичными (с типичными уровнями гемоглобина 4–8 г / дл), часто получавшими переливания крови (с сопутствующими хроническими опасностями перегрузки железом, вирусными инфекциями и аллосенсибилизацией) и определенной симптоматикой (усталость, недостаток выносливости и легкая усталость). Эпоэтины — одни из самых ранних успешно используемых биофармацевтических препаратов, должны были, по-видимому, значительно помочь в клиническом лечении пациентов с хроническим заболеванием почек, что действительно (и остается) имело место.В те первые дни резкое сокращение (но никогда не отмена) необходимости регулярных переливаний крови и способность лечить пациентов со значительно более высоким гематокритом оказали огромное влияние на пациентов и всех тех, кто был связан с их хроническим лечением.
Первоначальный энтузиазм в отношении этого нового подхода почти полностью основывался на демонстрации предотвращения переливания крови и на ограниченных наборах данных, показывающих улучшение толерантности к физической нагрузке, пройденного расстояния, качества жизни и улучшение размеров и производительности левого желудочка. Профиль побочных эффектов искусственной инженерии более высокого гематокрита с использованием эпоэтина был очевиден с самого начала.
Один из первых уроков, еще не полностью освоенных, заключается в том, что хроническое заболевание почек — это не состояние абсолютного недостатка циркулирующего эритропоэтина, а часто состояние постоянной и очень вариабельной резистентности к эритропоэтину. Основной причиной этого является дефицит железа ( ab initio или вследствие стимулированного эритропоэза), хотя существует много других потенциальных причин устойчивости к эндогенному эритропоэтину, а также к эпоэтинам. Однако, мы не знаем как лучше всего использовать эти биологически мощные и плейотропные синтетические гормоны — эпоэтины — в клинической практике. Сейчас много написано о взлетах и падениях эпоэтинов . Недавняя работа McFarland и его коллег, использующая многолетние данные, полученные из DOPPS , рассказывает замечательную историю о быстром усвоении эпоэтинов, о быстром увеличении уровней гемоглобина у субъектов и огромное увеличение доз различных используемых эпоэтинов и эритропоэз-стимулирующих агентов (ESAs) (и, конечно, за счет увеличения стоимости их медицинского обслуживания, если это не компенсируется улучшением клинических результатов). Сегодня возникает подозрение, что не все хорошо с нашим нынешним понимание того, как и когда пытаться изменить гематокрит с помощью ESA у субъектов с хроническим заболеванием почек. Риск начала использования эпоэтина у пациентов с хроническим заболеванием почек является значительным, и, что особенно важно, без информации на уровне пациента, которая может нам помочь, баланс между риском и вредом для каждого пациента достаточно размыт. Нацеливание на более высокие уровни гемоглобина при хроническом заболевании почек повышает риск развития инсульта, гипертонии и тромбоза сосудов и, вероятно, повышает риск смерти, серьезных сердечно-сосудистых событий и терминальной стадии почечной недостаточности.
Вероятно, лечение пациентов с хроническим заболеванием почек эпоэтинами только для «коррекции» уровня гемоглобина или для соблюдения рекомендаций не является хорошим лекарством, так же как и решение о необходимости диализа для пациента на основе исключительно измерений СКФ. Некоторые исследователи утверждает, что нижний предел для гемоглобина потенциально может быть установлен на таком уровне, который не приводит к заметному увеличению связанной с переливанием аллосенсибилизации. Конечно, эпоэтины не отменяют, а значительно снижают показатели переливания крови. Тем не менее, некоторые оговорки должны быть введены. Во-первых, влияние лейкодеплированной крови на иммунологическую систему является комплексным: донор-специфическое переливание или одно несоответствующее переливание HLA-DR может быть безвредным или полезным, и этот эффект может варьироваться между мужчинами и женщинами. Беременность / аборт остаются самым большим фактором риска аллосенсибилизации. Во-вторых, в Великобритании только
50% пациентов, находящихся на диализе, попадают в лист ожидания по пересадке почки, и из них только 25% или около того перенесли пересадку через 2 года после включения в список ожидания.
Возникает ряд вопросос , на которые следует ответить. Что такое «эффект взаимодействия между целевым гемоглобином, достигнутым гемоглобином и дозой эпоэтина»? На это можно частично ответить путем рандомизации пациентов с эпоэтином «низкой дозы» по сравнению с эпоэтином «высокой дозы» (со строгими мерами безопасности). Что такое «идеальная парадигма лечения анемии»? Является ли она тщательным пополнением запасов железа и устранением других причин резистентности к эритропоэтину, а также ожиданием того, как это повлияет на концентрации гемоглобина, по сравнению с ранним одновременным применением железа и эпоэтинов? Что такое «идеальная продолжительность фазы коррекции» и «максимальная скорость роста гематокрита» (при любом вмешательстве)? Если мы возьмем пример гипонатриемии на мгновение, более важно избежать быстрого повышения уровня натрия в плазме с течением времени, чем стремиться к какому-либо конкретному целевому уровню натрия в плазме. Каковы патомеханизмы и маркеры «сосудистого повреждения, вызванного эпоэтином»? Нам нужны подробные исследования о влиянии эпоэтина на эндотелий сосудов, на конкретные сосудистые русла (например, мозг и сердце) и особенно на количество и функцию тромбоцитов. Нам также необходимо понять, способствует ли одновременное применение высоких доз внутривенных добавок железа с высокими дозами внутривенного эпоэтина неблагоприятным изменениям в количестве и функции тромбоцитов, количестве и функциях эндотелиальных клеток и показателях окислительного стресса. «Идеальный гематокрит может варьироваться» от пациента к пациенту и даже у одного и того же пациента в зависимости от клинической ситуации. Это может означать, что кому-то, кто проходил лечение по одному значению гемоглобина, может потребоваться новое целевое значение, если клиническая ситуация изменяется, например, после инсульта или инфаркта миокарда, или с интеркуррентными заболеваниями. Что является непростой задачей, так это то, что в наше время мы можем быть уверены только в том, что уровни гемоглобина 13 г / дл могут быть вредными, но клиническое влияние того, что находится между… где
75–85% показателей гемоглобина у современных пациентов с хронической болезнью почек далеко не ясно. Все нефрологи наверняка согласятся, что повышение гемоглобина с 6 до 9 г / дл будет иметь реальную пользу для пациентов , даже , если оно достигается реальными различными способами, это одно, но двигаться вверх еще на 3 г / дл от исходного гемоглобина 9 г / дл. до 12 г / дл (который требует гораздо больше эпоэтина и железа) дает в лучшем случае лишь скромную выгоду.
Источник
Четыре стратегии лечения анемий у онкологических больных в России
Полный текст:
Аннотация
Актуальность. К настоящему времени опубликовано лишь одно российское исследование экономической эффективности коррекции анемии у онкологических больных с применением как традиционного подхода – гемотрансфузии, так и современного подхода – терапией ЭСП. Цель — проведение фармакоэкономического анализа четырёх лечебных стратегий при анемии у онкологических больных. Методология. В данном клинико-экономическом анализе максимально объективно учтены все возможные затраты на лечение, а дизайн исследования совмещал в себе как доказательные данные, так и модельные расчёты.
Ключевые слова
Для цитирования:
Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В., Белоусов Д.Ю. Четыре стратегии лечения анемий у онкологических больных в России. Качественная Клиническая Практика. 2008;(2):71-78.
Введение
Доказано, что развитие анемии и, как следствие – гипоксии провоцирует усиление опухолевого ангиогенеза и стимулирует рост опухоли. Фактор наличия у пациента анемии снижает вероятность достижения эффекта лучевой терапии более чем в 2 раза [8], а вероятность достижения эффекта химиотерапии более чем в 1,5 раза [20]. Анемия существенно увеличивает риск смерти у онкологических пациентов [9].
Развитие анемии значительно ухудшает качество жизни онкологических больных, вызывая слабость, снижение физической и психической активности. Большинство онкологических больных признают слабость своей основной жалобой. Слабость приводит к снижению работоспособности, ежемесячные потери дней работоспособности составляют 2,5-4,2 рабочих дня [6]. Наличие у пациента анемии увеличивает общие расходы на лечение онкологических пациентов в 1,6 раза, количество дней, проведённых в стационаре – более чем в два раза, число лекарственных назначений – на 34% [14].
Гемотрансфузия, или переливание эритроцитарной массы – наиболее широко распространённый в нашей стране метод коррекции анемии. Известно, что гемотрансфузия незаменима при угрожающих жизни состояниях (острой кровопотере, глубокой анемии), однако она даёт краткосрочный эффект и не обеспечивает длительной коррекции уровня гемоглобина [18].
Частое проведение гемотрансфузий существенно увеличивает риск возникновения побочных реакций (некорректные переливания компонентов крови, острые и отсроченные трансфузионные реакции, вирусные инфекции и т.д.). Так, по данным Williamson et al. частота побочных эффектов при проведении гемотрансфузий составляет 6% [23].
Вместе с тем, в РФ существует нехватка донорской крови [2, 3]. В таких условиях альтернативной стратегией лечения в большинстве случаев может быть применение более доступных эритропоэз-стимулирующих препаратов (ЭСП).
В настоящее время в Российской Федерации официально зарегистрированы и доступны для клинического использования следующие препараты класса ЭСП: рекомбинантный человеческий эритропоэтин a и b (рчЭПО) и следующего поколения – дарбэпоэтин. В группе рчЭПО зарегистрированы оригинальные эритропоэтины и их биофармацевтические аналоги (биоаналоги): эритропоэтин-a (Эпрекс, Эпокрин, Эпокомб и др.) и эритропоэтин-b (Рекормон, Веро-эпоэтин, Эпостим, Эритростим и другие).
Однако, биофармацевтические аналоги, вследствие большого размера молекулы и невозможности точного воспроизводства технологии, не являются точной копией оригинального биофармацевтического препарата (биопрепарата), а поэтому имеют значительные отличия в плане структуры, иммуногенности, биологической активности и эффективности, и даже могут содержать бактериальные эндотоксины. Вследствие наличия высокой вероятности развития у пациента аутоиммунных реакций, перевод пациента с одного биопрепарата на другой представляет серьёзный риск для пациента [1]. Поэтому для сравнительного анализа нами были выбраны три оригинальных ЭСП (Эпрекс, Рекормон и Аранесп) с доказанной клинической эффективностью и безопасностью.
Эпрекс (компания Янссен-Силаг) рекомбинантный человеческий эритропоэтин-a, очищенный гликопротеин, стимулирующий эритропоэз. Эпрекс воздействует на митоз и дифференцировку клеток-предшественников. По биологическим свойствам он не отличается от нативного человеческого эритропоэтина. Период полувыведения Эпрекса при внутривенном введении составляет 5-6 часов, при подкожном – 24 часа, достигая своего максимума через 12-18 часов.
Начальная доза Эпрекса составляет 150 Ед./кг 3 раза в неделю подкожно. Если после 4 недель лечения имеет место повышение уровня гемоглобина на 1 г/дл, то на протяжении последующих 4 недель дозу препарата следует увеличить до 300 Ед./кг 3 раза в неделю. Если после 4 недель терапии уровень гемоглобина повышается менее чем на 1 г/дл, лечение следует прекратить ввиду отсутствия эффекта.
В поддерживающую фазу лечения Эпрексом следует придерживаться следующих рекомендаций. Если уровень гемоглобина повышается более чем на 2 г/дл в течение месяца, дозу препарата необходимо уменьшить на 25%, а при превышении уровня 14 г/дл следует приостановить лечение до снижения содержания гемоглобина ниже 12 г/дл и затем продолжить введение Эпрекса в дозе на 25% ниже первоначальной. Для повышения эффективности терапии Эпрексом необходимо оценить запасы железа в плазме перед началом лечения. Для всех больных, у которых уровень ферритина в плазме составляет менее 100 нг/мл, рекомендуется заместительное пероральное назначение железа из расчёта 200-300 мг/сут.
Противопоказаниями к назначению Эпрекса являются: неконтролируемая артериальная гипертензия, выраженные нарушения в системе свертывания крови, острая инфекция, значительные функциональные нарушения печени, гемоглобинопатии.
Критериями эффективности терапии Эпрексом считаются, в первую очередь, улучшение показателей качества жизни больных, повышение уровней гемоглобина и гематокрита, уменьшение потребности в гемотрансфузиях, а также увеличение эффективности проводимого лечения и показателей общей выживаемости.
Рекормон (компания Ф.Хоффманн-Ля Рош) – рекомбинантный эритропоэтин-b, идентичный человеческому, обеспечивающий гибкий и экономичный метод эффективного лечения анемии в сочетании с высоким профилем безопасности и отличной переносимостью.
Благодаря использованию Рекормона значительно сокращается необходимость в проведении гемотрансфузий, которые на сегодняшний день являются наиболее распространённым методом коррекции анемии. Так, согласно многочисленным исследованиям, использование Рекормона позволяет восстанавливать нормальный уровень гемоглобина и исключать необходимость в заместительных гемотрансфузиях у онкологических больных, страдающих анемией. При этом наблюдается значительное улучшение качества жизни этих больных; значительно снижается риск заражения вирусными инфекционными заболеваниями, такими как ВИЧ и гепатит С, который существует при коррекции анемии с помощью гемотрансфузий.
Рекормон позволяет соблюдать дозовый режим химио- и радиотерапии, что способствует повышению эффективности терапии, а удобное устройство для введения и индикации препарата (шприц-ручка) позволяет индивидуализировать лечение и значительно улучшить качество жизни пациентов.
Аранесп (компания Амджен) – дарбэпоэтин-a в отличие от эритропоэтинов a и b химически отличается от природного эритропоэтина и содержит дополнительные гликозилированные участки. Молекула эритропоэтина имеет четыре сайта гликозилирования, к которым могут прикрепляться углеводные нити, содержащие на своих окончаниях остатки сиаловой кислоты. Число остатков сиаловой кислоты на одну молекулу эритропоэтина в физиологических условиях колеблется от 4 до 14. Разная степень гликолизации и, соответственно, наличие разного числа остатков сиаловой кислоты в составе молекулы, обеспечивает наличие различных изоформ эритропоэтина, которые различаются длительностью периода полужизни и степенью сродства к рецептору. При создании молекулы дарбэпоэтина руководствовались гипотезой, что модификация молекулы в виде увеличения числа остатков сиаловых кислот и степени гликолизации приведёт к достижению оптимального соотношения между активностью и периодом полужизни, что позволит назначать его с увеличенными интервалами между введениями. Молекула дарбэпоэтина, так же как и молекула эритропоэтина, состоит из 165 аминокислот, однако в позициях 30 и 88 (вне участков связывания с рецептором) аминокислоты были заменены на аспарагин. Это обеспечило дополнительные сайты для гликолизации, а число остатков сиаловой кислоты увеличилось до 22. Снижение сродства к рецепторам с лихвой покрывается более длительным период воздействия на них, что подтверждает наличие оптимального баланса между степенью сродства к рецептором и периода циркуляции. Исследования подтвердили более высокую активность Аранеспа in vivo. В работе Claspy J. с соавт. (2003 г.) [10] изучалась фармакокинетика дарбэпоэтина у онкологических пациентов, получающих химиотерапию, при подкожном введении. Период полужизни в сыворотке для Аранеспа п/к составил 73,7 часа, что примерно в три раза дольше, чем период полужизни при п/к введении эритропоэтинов (24 часа для эритропоэтина-a и 13-28 часов для эритропоэтина-b). Эти данные были подтверждены и в других исследованиях: пик сывороточной концентрации после п/к введения Аранеспа онкологическим больным, получающим химиотерапию, отмечен через 94,5 часов [15]. Была также показана эквивалентность доз Аранеспа при подкожном и внутривенном введении, что отличает его от эритропоэтинов, требующих больших доз при внутривенном введении по сравнению с подкожным.
Для подтверждения возможности более редкого дозирования проводили сравнительные исследования различных схем введения Аранеспа (1 раз в неделю, 1 раз в две недели, 1 раз в три недели и 1 раз в 4 недели). Равная эффективность Аранеспа 1р/нед и 1р/3нед (высший уровень доказательности по данным EORTC) послужила основанием для официальной регистрации обоих режимов. Существуют прямые сравнительные исследования разных режимов рчЭПО против более редкого введения Аранеспа. Например, прямое сравнительные исследование, показавшее, что эффективность Аранеспа в фиксированной дозе 200 мкг 1 раз в 2 недели не уступает эффективности рчЭПО в дозе 40.000МЕ 1 раз в неделю [11]. Эти же режимы сравнивались и в работе Schwartzberg с соавт. [19].
Программа клинического исследования дарбэпоэтина-a у онкологических больных, получающих химиотерапию, включала 8 базовых исследований. Всего в них было включено 1615 онкологических больных с анемией, из них 1512 больных получали химиотерапию, а 103 больных – не получали. Из числа исследуемых больных получили Аранесп 1139 пациентов, 391 – плацебо и 85 – рчЭПО. Результаты исследований подтвердили высокий гемопоэтический ответ (74-85%) при двух утвержденных режимах (как 1р/нед, так и 1р/3нед).
В клиническом исследовании III фазы было проведено изучение эффективности назначения дарбэпоэтина-a 1 раз в неделю у больных раком легкого, получавших платиносодержащие режимы химиотерапии. 314 больных были рандомизированы в группы, получавшие дарбэпоэтина-a (2,25 мкг/кг c повышением дозы, при необходимости, до 4,5 мкг/кг) 1 раз в неделю в течение 12 нед или плацебо. Среди 156 больных, получавших дарбэпоэтин, увеличение дозы до 4,5 мкг/кг из-за недостаточного повышения Hb ( 11 г/дл)
Источник
