Лекарственные средства слабые кислоты рационально применять
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к числу наиболее востребованных лекарственных препаратов (ЛП). Они представляют важное значение для практического здравоохранения, и относятся к наиболее часто применяемым препаратам в повседневной врачебной практике, причем многие из них отпускаются без рецепта врача, т.е. легко доступны для населения. Более тридцати миллионов человек в мире ежедневно принимают НПВП, причем 40 % этих пациентов имеют возраст старше 60 лет [1]. По прогнозам, это количество будет только возрастать по мере общего старения населения развитых стран, и, соответственно, увеличения распространенности заболеваний, при которых применяются НПВП. В первую очередь это дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата и ревматические поражения мягких тканей, что имеет не только медицинское, но и большое социальное значение, т.к. приводит к длительной потере трудоспособности и инвалидности [3, 4]. По сравнению с другими классами противовоспалительных средств (глюкокортикоиды, препараты базисного лечения) НПВП – наиболее востребованы в клинической практике, их применяют в большинстве случаев воспаления как препараты I ряда. Широкое применение НПВП обусловлено их высокой активностью, быстрым развитием эффекта и относительно высокой безопасностью. Кроме того, эти средства вызывают не только симптоматический болеутоляющий эффект, уменьшают скованность и повышают подвижность суставов, но и оказывают патогенетическое действие, ограничивая повреждающее влияние простаноидных медиаторов воспаления [9, 10].
Наличие пациентов с коморбидной патологией требует осторожности при назначении НПВП у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистой, почечной патологии, заболеваниями печени и желудочно-кишечного тракта. Для повышения эффективности лечения рекомендуется применять препараты класса НПВП в самых низких эффективных дозах и наиболее коротким по длительности курсом [2, 3].
Основные показания для применения НПВП представляют широкий спектр воспалительных и дегенеративных заболеваний опорно-двигательного аппарата в т.ч. ревматоидный, псориатический, ювенильный хронический артрит, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), остеоартроз, подагрический артрит, бурсит, тендовагинит. НПВП применяются в основном в качестве симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования, что не влияет на прогрессирование заболевания. Анальгетический эффект группы НПВП обусловил их применение при болевом синдроме различной локализации: головная (в т.ч. мигренозная) и зубная боль, люмбаго, ишиалгия, оссалгия, невралгия, миалгия, артралгия, радикулит, болевой синдром при онкологических заболеваниях, посттравматический и послеоперационный болевой синдром, сопровождающийся воспалением. НПВП применяют при инфекционно-воспалительных заболеваниях ЛОР органов с выраженным болевым синдромом (в составе комплексной терапии): фарингит, тонзиллит, отит, лихорадочный синдром при «простудных» заболеваниях и гриппе.
Одной из наиболее распространенных форм заболеваний опорно-двигательного аппарата, наряду с такими заболеваниями как рак, туберкулез, сахарный диабет, патология сердечно-сосудистой системы, одно из первых мест среди причин потери трудоспособности и инвалидности занимает остеоартроз (ОА) [6, 7]. Наиболее характерными симптомами ОА являются постоянные боли в области суставов, что предполагает назначение НПВП с высоким анальгетическим индексом и хорошей переносимостью [1, 14].
Важнейшим вопросом современной фармакотерапии является не только эффективность, но и безопасность ЛС. Выделяют большую группу заболеваний, при которых нарушение равновесия между факторами агрессии желудочного содержимого и защитными факторами слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, являются классическим представлением о патогенезе эрозивно-язвенного поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) на всем его протяжении. К ним относятся не только язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), но и язвы, ассоциированные с приемом лекарственных средств, к которым в первую очередь необходимо отнести ЛП класса НПВП [8, 11].
Выявлена важная роль простагландинов в поддержании базального уровня секреции бикарбонатов [2, 3].
Доказано, что длительный прием некоторых групп ЛП является важным повреждающим фактором слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки [1, 13]. Так, НПВП (ацетилсалициловая кислота, индометацин, кеторолак, диклофенак, и др.) и глюкокортикостероидные препараты способствуют угнетению защитных факторов, первые за счет подавления синтеза простагландинов, вторые за счет влияния на процессы микроциркуляции, регенерации и стимуляции секреции соляной кислоты и пепсина. Поэтому актуальной задачей рациональной фармакотерапии пациентов, страдающих полиморбидными состояниями и сочетанием заболеваний опорно-двигательного аппарата и желудочно-кишечного тракта, является возможность стратификации риска развития осложнений при совместном применении препаратов класса НПВП [5, 13].
Механизм действия НПВП достаточно хорошо изучен. Широкое применение НПВП объясняется их универсальным спектром действия. Они обладают противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами и приносят облегчение больным с соответствующими симптомами, которые отмечаются при многих заболеваниях.
В первую очередь, благодаря их анальгетической активности, они одновременно составляют и группу ненаркотических (неопиатных) анальгетиков. Важно, что начав лечение с НПВП, больные ревматическими заболеваниями очень редко (не более чем в 10 % случаев) переходят на прием простых анальгетиков [2, 6]. При этом, едва ли в клинической медицине можно отметить другой, столь частый и разнообразный по характеру проявлений и причинам феномен, как боль. Изначально она может формироваться как важная защитная биологическая реакция организма. Однако, сильная, или длительно существующая боль сама формирует очаги патологического возбуждения, усиливающие функционально-морфологические изменения в органах и костно-мышечных образованиях. Важно подчеркнуть, что острая боль – это симптом, а хроническая боль может стать, по существу, самостоятельным заболеванием.
Эксперты разных стран едины во мнении, что различия в эффективности НПВП в качестве обезболивающих и противовоспалительных препаратов относительно невелики. Обзоры нескольких десятков клинических исследований различных препаратов этой группы при остеоартрозе, ревматоидном артрите, дорсопатии не дают существенных оснований ранжировать эти препараты по степени их эффективности [7].
Действие анальгетиков направлено на предупреждение и уменьшение активации первичных афферентов «альгетиками» и подавление передачи болевого импульса на сегментарном и супрасегментарном уровнях [1, 12]. Возможен профилактический подход к защите пациента от действия операционной травмы путем назначения НПВП до операции [4, 5]. Механизм данного эффекта связан с предотвращением центральной гиперсенсибилизации нейронов задних рогов спинного мозга, воздействием НПВП на периферические и центральные механизмы появления и развития острой боли, тем самым предупреждая патологические нейропластические изменения в спинном мозге. Это предусматривает исключение вероятности перехода физиологической боли в патологическую (нейропатическую). При этом НПВП могут рассматриваться как патогенетические средства, что значительно расширяет и трансформирует представление о препаратах этой группы не только в качестве средств симптоматической терапии.
Сегодня арсенал НПВП достаточно широк. Препараты этой группы традиционно разделяют по их химическому строению. Однако данная классификация не характеризует свойства различных групп средств. Для понимания особенностей действия препаратов и правильного применения их в клинической практике важно знать различия в механизме действия тех или иных НПВП и, соответственно, классифицировать их по механизму действия.
По современным представлениям, ключевой и наиболее общий механизм противовоспалительного действия НПВП – угнетение ими биосинтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты [2, 12].
На основании этих данных в последние десятилетия достигнуты значительные успехи в изучении механизма действия НПВП. Так, в начале 1970-х гг. Дж.Р. Вэйн с коллегами показал, что болеутоляющее, жаропонижающее и противовоспалительное действия ацетилсалициловой кислоты обусловлены подавлением ею синтеза ПГ [14]. Он же показал, что НПВП снижают продукцию ПГ за счет ингибирования ЦОГ, и это действие – основной механизм действия НПВП. В сложном комплексе реакций, составляющих воспалительный процесс, участвуют многочисленные биологически активные вещества, которые определяются как медиаторы воспаления. В их число входят белки и полипептиды (кинины и калликреины), лейкоцитарные факторы (факторы хемотаксиса, интерлейкины,антикейлоны и др.), белки системы комплимента;биогенные амины (гистамин и серотонин) и продукты метаболизма арахидоновой кислоты – эйкозаноиды(простагландины, простациклин, тромбоксаны) и лейкотриены.
НПВП оказывают угнетающее влияние на образование и проявление эффектов многих из перечисленных факторов [3, 8]. Однако влияние препаратов на активность белков и биогенных аминов в основном относят к вторичным эффектам. По современным представлениям, ключевой и наиболее общий механизм противовоспалительного действия НПВП – угнетение ими биосинтеза простагландинов из арахидоновой кислоты [3, 8].
Еще в 1970-х гг. была высказана версия о существовании разных типов ЦОГ, а затем и открытие двух изоформ ЦОГ – ЦОГ–1 и ЦОГ–2 [13]. ЦОГ-1 постоянно экспрессируется и функционирует в тканях и органах и участвует преимущественно в регуляции физиологических процессов. Экспрессия ЦОГ-2 (уровень активности которой в физиологических условиях весьма низкий) индуцируется цитокинами при повреждении или воспалении тканей, с ее активностью связывают синтез флогогенных ПГ [1].
Синтез этих изоферментов регулируется различными генами, они отличаются по молекулярной структуре и обладают разной (хотя и частично перекрещивающейся) функциональной активностью, отражающей их различную роль в реализации «физиологических» и «патологических» эффектов ПГ. Открытие изоформ ЦОГ имело не только важное теоретическое, но и большое практическое значение. Во-первых, оно позволило объяснить причины эффективности и токсичности (прежде всего гастроэнтерологической) «стандартных» НПВП, которая в первую очередь связана с подавлением активности обеих изоформ ЦОГ. Во-вторых, предоставило экспериментальное обоснование для разработки «новых» НПВП, так называемых ингибиторов (селективных или специфических) ЦОГ–2, обладающих более низкой гастроэнтерологической токсичностью, чем «стандартные» НПВП. В процессе этих исследований был частично расшифрован механизм действия «простого» анальгетика парацетамола, точкой приложения которого оказалась еще одна изоформа ЦОГ (ЦОГ–3), преимущественно локализующаяся в клетках коры головного мозга. Это позволило классифицировать ненаркотические анальгетики не по их химическим свойствам, а по фармакологическим (ЦОГ–зависимым) механизмам действия. Синтез более новых препаратов (в т.ч. коксибов) базируется на данных о структурной и функциональной гетерогенности ЦОГ.
Результаты многочисленных широкомасштабных контролируемых испытаний (соответствуют критериям категории А «медицины, основанной на доказательствах»), а также большой опыт применения ЦОГ–2 ингибиторов в клинической практике свидетельствуют, что основная задача, которая ставилась при разработке ингибиторов ЦОГ–2 – снижение гастроэнтерологической токсичности, решена весьма успешно:
– в большинстве случаев ингибиторы ЦОГ–2 не уступают по эффективности «стандартным» НПВП как при острых (первичная дисменорея, «хирургические» боли и др.), так и хронических (остеоартроз, ревматоидный артрит) болях;
– ингибиторы ЦОГ–2 реже вызывают тяжелые (требующие госпитализации) гастроэнтерологические побочные эффекты (кровотечение, перфорация, обструкция), чем «стандартные» НПВП.
При выборе НПВП следует принимать во внимание:
– наличие (и характер) факторов риска побочных эффектов;
– наличие сопутствующих заболеваний;
– совместимость НПВП с другими лекарственными препаратами.
С одной стороны, способность НПВП ингибировать синтез ПГ, участвующих в развитии патологического процесса, определяет их противовоспалительное, болеутоляющее и жаропонижающее действия. С другой стороны, нежелательные, побочные эффекты НПВП, такие как эрозии и язвенные поражения ЖКТ, желудочные кровотечения и нарушения функций почек, развиваются также вследствие угнетения образования эйкозаноидов – простациклина (ПГ-I2), ПГ-E2 и тромбоксана А2. Так, ульцерогенная активность НПВП вызвана нарушением физиологических функций ПГ-E2 и простациклина в слизистой оболочке желудка [2, 10]. Оба гормона выполняют здесь защитную, гастропротективную функцию: стимулируют продукцию слизи, ингибируют секрецию соляной кислоты и улучшают питание тканей за счет расширения сосудов и улучшения микроциркуляции [5, 11]. Поэтому при приеме НПВП подавление синтеза ПГ приводит к развитию эрозий слизистой оболочки и ее язвенному поражению.
В настоящее время целесообразно классифицировать НПВП по их ингибирующей активности в отношении разных изоформ ЦОГ, или, иными словами, по механизму действия.
По данным многих исследований [4, 6] большинство НПВП в равной степени ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2. По избирательности действия в отношении ингибирования обеих изоформ ЦОГ выделяют селективные и неселективные НПВП. Неселективные в одинаковой степени подавляют оба изофермента, селективные – преимущественно угнетают ЦОГ-2. Некоторые авторы отмечают, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 менее эффективны при боли, связанной с воспалительными поражениями суставов и позвоночника, чем неселективные НПВП.
Ингибирование ЦОГ–2 рассматривается, как один из важных механизмов противовоспалительной и анальгетической активности НПВП, а ЦОГ–1 – развития нежелательных лекарственных реакций [6, 15].
Очевидно, что наиболее высокой противовоспалительной активностью по-прежнему обладают неселективные ингибиторы ЦОГ, такие как диклофенак, индометацин, кетопрофен. ацеклофенак Селективные ингибиторы ЦОГ-2 обеспечивают сравнимую с традиционными НПВП аналгезию, но не превосходят их и по болеутоляющей активности [9].
Соотношение активности НПВП по степени блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для нимесулида она составляет 0,22; для мелоксикама 0,33; диклофенака – 2,2; пироксикама – 33; индометацина – 107 [8]. В исследованиях было показано, что после приема 100 мг ацеклофенака активность ЦОГ-2 в нейтрофилах человека блокируется более чем на 97 %, а активность ЦОГ-1 только на 46 %; при приеме 75 мг диклофенака это соотношение составляло 97 % и 82 % соответственно [3, 4].
Для ряда НПВП отмечают также хондропротективный, антигистаминовый и антибрадикининовый эффекты, что в ряде случаев также позволяет отнести НПВП к средствам базисной фармакотерапии. Даже при заболеваниях, считавшихся ранее дегенеративными (ОА, дорсопатия), показано развитие воспалительного процесса и продукции цитокинов (интерлейкинов -ИЛ-1, ИЛ-6), фактора некроза опухоли альфа (ФНО- альфа)), медиаторов боли и воспаления таких как простагландины (ПГ- Е2) и др.
Общепринятой считается классификация НПВП по механизму действия. Так, к селективным ингибиторам ЦОГ-1 относится ацетилсалициловая кислота в низких дозах (0,1–0,2 в сутки).
Неселективными ингибиторами ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (нНПВП) считаются:
ацетилсалициловая кислота в высоких дозах (1,0–3,0 в сутки и более); фенилбутазон; ибупрофен; кетопрофен; напроксен; нифлумовая кислота; пироксикам; лорноксикам; диклофенак; ацеклофенак; индометацин и ряд других НПВП.
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (сНПВП)
Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 (сНПВП)
Селективные ингибиторы ЦОГ-3
ацетаминофен; метамизол натрия.
Необходимо отметить, что исследования избирательности действия НПВП продолжаются.
Фармакокинетика НПВП – весьма важная характеристика, поскольку влияет и на фармакодинамику препаратов.
При пероральном приеме все препараты этой группы хорошо (до 80–90 % и более) абсорбируются в верхних отделах кишечника, однако скорость всасывания и время достижения максимальной концентрации в плазме могут значительно отличаться у отдельных препаратов.
Большинство НПВП – производные слабых органических кислот. Благодаря кислотным свойствам эти препараты (и/или их метаболиты) обладают высоким сродством к белкам – связываются с белками плазмы более чем на 90 %. Высокое сродство к белкам плазмы – причина конкурентного вытеснения из связи с альбуминами лекарственных средств других групп.
Метаболизм НПВП протекает в основном в печени путем глюкуронирования. Ряд препаратов (диклофенак, ацеклофенак, ибупрофен, пироксикам, целекоксиб) предварительно гидроксилируется при участии цитохрома P-450 (преимущественно изоферментов семейства CYP 2С9). Метаболиты и остаточные количества препарата в неизмененной форме выводятся почками с мочой и, в меньшей степени, печенью с желчью [1, 3].
Показатели T1/2 препарата в плазме и в очаге воспаления (например, в полости сустава) тоже различны, в частности, для диклофенака они составляют 2–3 ч и 8 ч, соответственно. Поэтому длительность противовоспалительного эффекта не всегда коррелирует с клиренсом препарата из плазмы.
Такие НПВП, как диклофенак, кетопрофен, ацеклофенак, ибупрофен – весьма активные, но относительно безопасные средства в связи с особенностями их распределения и метаболизма. Эти особенности заключаются в накоплении и длительном присутствии препаратов в воспаленной ткани и, одновременно, быстром клиренсе их из центрального компартмента, включая кровь, сосудистую стенку, сердце и почки, что уменьшает возможность развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР) [15].
Побочные эффекты НПВП
Несмотря на несомненную клиническую эффективность, применение НПВП имеет свои ограничения. Это связано с тем, что даже кратковременный прием этих препаратов в небольших дозах может приводить к развитию НЛР, которые в целом встречаются примерно в 25 % случаев, а у 5 % больных могут представлять серьезную угрозу для жизни [10]. Особенно высок риск НЛР у лиц пожилого и старческого возраста, которые составляют более 60 % потребителей НПВП.
Значительная часть этих пациентов имеют одно, а чаще, несколько сопутствующих заболеваний (артериальную гипертонию, сахарный диабет, стенокардию и др.), что существенно повышает риск развития осложнений проводимой фармакотерапии.
Оценка безопасности включает регистрацию любых нежелательных явлений (НЯ) независимо от их связи с исследуемым препаратом, зарегистрированных после подписания пациентом согласия на участие в исследовании.
В настоящее время стало очевидным, что до 50 % всех атипичных фармакологических ответов: неэффективность лекарственного средства или нежелательные лекарственные реакции могут быть также связаны с генетическими особенностями пациентов. Эти генетические особенности представляют собой полиморфные участки генов белков, участвующих в фармакокинетике или фармакодинамике лекарственных средств, называемые полиморфными маркерами или аллельными вариантами. Для НПВП таким геном-кандидатом является CYP2C9, кодирующий основной фермент биотрансформации НПВП в печени. Поэтому в последние годы особое внимание привлечено к проблеме безопасного применения НПВП, при этом основным негативным свойством всех препаратов этой группы является высокий риск развития нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (табл. 1).
Побочные эффекты, отмечаемые при приеме НПВП
Орган или система органов
Побочные эффекты, отмечаемые при приеме НПВП
Источник
