Тропановые производные в медицине
РЕФЕРАТ
По дисциплине
Тема: «Алкалоиды группы тропана»
2 курса 202 группы
Владикавказ-2020
Элементы оглавления не найдены.
Понятие об алкалоидах
Алкалоиды- это группа веществ, преимущественно растительного происхождения, которые имеют щелочной характер и высокую физиологическую активность.
Алкалоиды являются специфическими продуктами обмена, свойственными главным образом растительной клетке, хотя некоторые алкалоиды выделены из микроорганизмов и животных. Некоторые семейства растений особенно богаты алкалоидами, например маковые, пасленовые и др. В большинстве случаев они встречаются группами, причем представители такой группы часто имеют похожее химическое строение. Обычно алкалоиды в растениях встречаются в виде солей органических кислот- лимонной, щавелевой, виннокаменной и др.
Алкалоиды группы тропана
В основе строения алкалоидов лежит тропан, представляющий собой бициклическую систему, Включающие два конденсированных цикла: пирролидин и пиперидин. Основными производными являются его соли: атропина сульфат, скополамина гидробромид и синтетические аналоги.
Тропан не является природным соединением; он был получен синтетически. Представляет собой жидкость с температурой кипения 163-165⁰. Для обозначения различных производных тропана атомы в тропановом ядре нумеруют в определенном порядке.
Тропан- сильное основание, по основности сопоставимое с триэтиламином. Центром основности в молекулах тропановых алкалоидах является атом азота тропановой системы. На основность алкалоидов оказывают влияние заместители.
Производные тропана
Основными представителями тропановых алкалоидов являются рацемический атропин и его левовращающий изомер гиосциамин, скополамин, кокаин и его спутники – труксиллины, цинамил- кокаин.
Одним из важных производных тропана является спирт тропин, или 3-окситропан, образующаяся при гидролтзе некоторых алкалоидов, а также полученный синтетически.
Производными тропина и тропана является оксикислота экгонин, которую рационально можно назвать 3-окситропан,-2-карбоновой кислотой или тропин-2-карбоновой кислотой.
Атропин
Атропин- алкалоид, содержащийся в красавке (белладонне) обыкновенной( Artropa belladonna L.), белене (Heoscyamus niger L), дурмане(Datura stramonium L) и скополии(Scopolia carniolika Jacg).
Атропин является сложным эфиром аминоспирта – тропина и тропоновой кислоты.
Получают из корней скополии (семейство пасленовых – Solanaceae) и синтетически. Потребность в скополамина гидробромиде удовлетворяется получением его из семян дурмана индейского (семейство пасленовых). Синтез аналогов осуществляется из тропина по общей схеме синтеза сложных эфиров.
Это- белые кристаллические вещества. Препараты легко растворимы в воде. По растворимости препаратов в хлороформе можно отличить препараты природных алкалоидов от синтетических аналогов.
Первые применения кокаина
160 лет назад кокаин заинтересовал медиков, когда удалось получить чистое вещество из листьев коки (растение кустарникового типа, произрастающее в Южной Америке). Фармакологическая промышленность стран Европы получала значительные доходы от производства препарата. Порошок рекламировался как лекарство от всех болезней. Им лечили неврозы, депрессии, расстройства желудка, сифилис и наркотическую зависимость от морфия. При подготовке и проведении первых Олимпийских Игр спортсмены жевали листья, чтобы повысить выносливость. Стимулирующее вещество добавляли в напитки (Кока-Кола), а также в лечебные мази.
Самым главным сторонником лечебного использования кокаина был основатель психоанализа Зигмунд Фрейд.
К началу ХХ века накопились сведения о значительном количестве смертельных случаев от кокаиновой интоксикации, передозировки и тяжёлой наркотической зависимости. В 1922 г. препарат официально приравнен к наркотикам. Через 40 лет ООН приняла постановление о запрещении использования. В итоге осталось только нелегальное производство и распространение.
Использование кокаина в медицине
Из лечебной практики кокаин исключен в связи с созданием более безопасных лекарств, не вызывающих привыкания и тяжёлых последствий. Однако в истории медицины он оставил свой след. До настоящего времени препарат под названием «Кокаина гидрохлорид» остаётся в популярном справочнике «Лекарственные средства» под редакцией М.Д. Машковского. Он включён в класс местоанестезирующих препаратов с редкой формулировкой «выдаётся на руки врачу». На указанную высшую разовую и суточную дозу (0,03 г) ориентируются врачи в определении передозировки.
Медицинская наука не могла пройти мимо сильного средства с явным психостимулирующим и обезболивающим эффектом. Кокаин был первым растительным препаратом, эйфории, активация творческих способностей и физических возможностей человека требовали изучения.
Кокаин является алкалоидом, который находится в листьях кока. Кроме кокаина (около 1 5) в этих листьях ряд других алкалоидов (тропакаин, циннамилкаин, гигрин, кускгигрин и др.) и азотистых оснований. Из всех алкалоидов, находящихся в листьях кока, только кокаин принимается в медицине в виде гидрохлорида. По химическому строению кокаин представляет собой этиловый эфир бензоилэкгонина. Основания кокаина растворяется в хлороформе (1 : 0,5), диэтиловом эфире (1:4), этиловом спирте (1 : 7), плохо растворяется в воде (1 : 1300). Гидрохлорид кокаина растворяется в воде (1 : 0,5), этиловом спирте (1 : 4,5), хлороформе (1 : 18), почти не растворяется в диэтиловом эфире.
Кокаин экстрагируется органическими растворителями из щелочных водных растворов. Максимальные количества кокаина экстрагируются хлороформом при pH=7,0…8,5. Этот алкалоид в меньших количествах экстрагируется и из слабокислых растворов.
Тропановые производные в медицине
Атропин применяется в медицине в качестве холинолитического препарата: он действует на парасимпатические рецепторы эффекторных органов и центральной нервной системы. В низких концентрациях атропин оказывает слабое влияние на автономные ганглии и на нервно мышечное соединение, но только благодаря его воздействию на ганглии в высоких концентрациях атропин может служить противоядием при отравлении диизопропилфторфосфатом. Также атропин применяют в лечебной практике для расширения зрачка с диагностической целью.
Скополамин применяют иногда в психиатрической практике в качестве успокаивающего средства, в неврологической- для лечения паркинсонизма, в хирургической практике вместе с анальгетиками (морфин, промедол)- для подготовки к наркозу, иногда как противорвотное и успокаивающее средство при морской болезни, а также при иритах, иридоциклитах и с диагностической целью для расширения зрачка вместо атропина.
Заключение
Тропан- третичный амин, составляющий скелет одного из самых распространенных рядов алкалоидов пасленовых, вьюнковых и эритроксиловых растений. Наиболее известными представителями ряда являются атропин из белладонны, скополамин дурмана (пасленовые) и кокаин коки (эритроксиловые). Первые алкалоиды ряда были выделены и исследованы во второй половине XXI века.
Первый полный синтез тропина и псевдотропина из циклогептанона был описан Вильштеттером в 1903 году. Гораздо более общий метод формирования тропанового скелета впоследствии был найден Робинсоном.
Список используемой литературы
1.Азимов А. Краткая история химии.- М.:Мир,1983 г.
2.Джуа М.-История химии. Под редакцией Погодина С.А.-М.:Мир,1975г.
3.Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебник /В.Г.Беликов.-М.:МЕДпрессинформ.
4. В.Г.Жиряков «Органическая химия».-Москва -1986г.
5Быков Г.В., История органической химии. Открытие важнейших органических соединений.- М.: Наука, 1978г.
Источник
7.7. Классификация алкалоидов.
Одной из общепринятых классификаций алкалоидов является классификация по химическому строению. Токсикологический интерес приобрели следующие группы алкалоидов:
1. Производные пиридина и пиперидина (никотин, анабазин, пахикарпин).
Производные тропана (атропин, кокаин, скополамин).
Производные хинолина (хинин).
Производные фенантренизохинолина (морфин, кодеин, дионин, героин).
Производные индола (стрихнин, бруцин).
Производные ксантина (кофеин, теофиллин, теобромин).
7. Ациклические алкалоиды (эфедрин).
8. Производные изохинолина (папаверин).
Глава 8. Химико-токсикологический анализ алкалоидов и синтетических лекарственных веществ основного характера.
8.1. Производные тропана.
В основе этой группы лежит ядро тропана, представляющее собой бициклическую систему, образованную пирролидином (А) и пиперидином (В):
К алкалоидам этой группы относятся ценнейшие вещества — атропин, скополамин, кокаин и др.
Основными представителями алкалоидов группы тропина являются атропин и его левовращающий изомер — гиосциамин. Источником получения этих алкалоидов служат корни, листья и семена растений семейства пасленовых (белладона, скополия карниолийская). Гиосциамин и атропин имеют одну и ту же химическую структуру, оба являются сложными эфирами спирта тропина и троповой кислоты. Под влиянием щелочей и температуры гиосциамин превращается в атропин. В растениях — гиосциамин, а при выделении он превращается в атропин.
Изолирование проводится подкисленным спиртом или подкисленной водой, экстракция — хлороформом из растворов с рН=9-11.
1.С общеалкалоидными реактивами (реактивы Бушарда, Драгендорфа, Майера).
Реакция Витали-Морена (нитрование троповой кислоты и обнаружение окрашенных полинитропроизводных).
Такое же окрашивание получается с гиосциамином, скополамином, стрихнином, апоморфином и рядом других азотсодержащих соединений, имеющих в своей структуре бензольное кольцо.
С солью Рейнеке (NH4)[Cr(SCN)4(NH3)2] образуются сростки кристаллов сиреневого цвета с ромбовидными концами.
Фармакологическое действие на зрачок кошки (расширение).
С пикриновой кислотой образуется светло-желтый кристаллический осадок.
С n- диметиламинобензальдегидом в конц. H2SO4 и последующим нагреванием на водяной бане. В случае с атропином наблюдается переход окраски: красная вишнево-красная фиолетовая. При наличии морфина и кодеина — красная окраска, не переходящая в фиолетовую. Кокаин не взаимодействует с n- диметиламинобензальдегидом.
Токсикология определяется применением атропина в медицине, широким распространением растений. В медицинской практике применяется как средство, расширяющее зрачок, а также как спазмолитическое при бронхиальной астме, спастических колитах. При отравлении — сильное возбуждение, галлюцинации, беготня, смех, и др. Смертельная доза для человека 0,1 г. Из организма выводится с мочой (около 50% в неизмененном виде). В организме атропин разлагается на тропин и троповую кислоту.
По химической структуре скополамин является сложным эфиром спирта скопина и троповой кислоты.
Оптимальные условия экстракции: рН 8 – 10, хлороформ.
С общеалкалоидными реактивами.
С солью Рейнеке.
С золотобромистоводородной кислотой (отличие от атропина).
УФ-спектр имеет максимум при 251, 257, 263 нм (похож на спектр бензола).
Токсикология: применяется в качестве успокаивающего и снотворного средства при частой бессонице и в психиатрической практике. Входит в состав таблеток «Аэрон» — противорвотное и успокаивающее средство при морской и воздушной болезнях. Смертельной дозой считают 0,1 г, основное количество разрушается в печени, выводится с мочой.
По своей химической природе это сложный эфир спиртокислоты экгонина, метилового спирта и бензойной кислоты.
Под влиянием кислот, щелочей легко гидролизуется, давая при гидролизе экгонин, метиловый спирт и бензойную кислоту:
Экстрагируется хлороформом из слабо щелочных растворов с рН=7-8,5.
С общеалкалоидными реактивами (реактивы Бушарда, Майера, Драгендорфа).
Реакция на продукты гидролиза (образование бензойно-этилового эфира).
МКС с KMnO4 (красно-фиолетовые пластинки).
МКС с Na2 PbCu (NO2)6 (кристаллы в виде трехгранных призм изумрудно-зеленого цвета).
С платинохлористоводородной кислотой (H2PtCl6) — светло-желтые кристаллы.
Токсикология: это ценное местноанестезирующее средство. Большим недостатком этого препарата является привыкание. Кокаин очень токсичен. Смертельная доза — 0,1-0,3 г. В настоящее время его все чаще заменяют синтетическими анестетиками. Быстро разрушается в организме, поэтому в моче трудно обнаружить.
Продукт гидролиза кокаина (экгонин) образует в кислом растворе «внутреннюю» соль:
В щелочном растворе образуется соль карбоновой кислоты:
Поэтому экгонин не экстрагируется ни из кислого, ни из щелочного растворов. Для доказательства экгонина в трупном материале его нужно перевести в метиловый эфир, который хорошо экстрагируется хлороформом.
Основные метаболиты кокаина — бензоилэкгонин (около 50% выделяется с мочой) метиловый эфир экгонина, экгонин, норкокаин (фармакологически активный).
Кокаин обнаруживается в трупе только через непродолжительное время после наступления смерти. Максимальные сроки обнаружения не превышают 3-х недель.
Источник
59. Алкалоиды, производные тропана (атропин, гиосциамин) в химико-токсикологическом отношении.
Атропин является алкалоидом, содержащимся в белладонне, скополии и в некоторых других растениях. Атропин представляет собой сложный эфир тропина и троповой кислоты. Стереоизомером атропина является гиосциамин, вращающий плоскость поляризации влево. Под влиянием щелочей и температуры левовращающий гиосциамин превращается в атропин, который оптически неактивен. Он состоит из активного левовращающего и малоактивного правовращающего изомеров. В растениях в основном содержится гиосциамин, а при выделении его из растительного материала он превращается в рацемическую форму — атропин. Основание атропина растворяется в хлороформе (1:1), диэтиловом эфире (1 : 60), этиловом спирте (1 : 3), хуже растворяется в воде (1 : 400). Сульфат атропина растворяется в воде (1 : 1), этиловом спирте (1:4), практически не растворяется в диэтиловом эфире и хлороформе.
Атропин экстрагируется органическими растворителями из щелочных водных растворов. Максимальные количества атропина экстрагируются хлороформом при рН = 9. П (О. А. Акопян).
Применение. Действие на организм. В медицинской практике используется сульфат атропина. Он применяется при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, холецистите, желчекаменной болезни, при спазмах кишечника и мочевых путей, бронхиальной астме. В офтальмологии атропин применяется для расширения зрачка и т. д.
Атропин быстро всасывается через слизистые оболочки, кожу, кишки (но не через желудок). Принятая доза атропина почти полностью всасывается в тонкой кишке в течение двух часов. Примерно половина поступившего в организм атропина циркулирует в крови, а вторая — связывается с белками плазмы.
Метаболизм. Атропин разлагается в организме на тропин и троповую кислоту. Однако это разложение не является основным путем метаболизма атропина. Об этом свидетельствует то, что только около 2 % троповой кислоты выделяется с мочой. В моче обнаружено 3, а в печени 4 метаболита атропина, которые не идентифицированы. Около 50 % введенного в организм атропина выделяется с мочой в неизмененном виде.
Реакции с реактивами группового осаждения алкалоидов.
Атропин дает осадки с реактивами Бушарда, Драгендорфа, Майера и др.
Реакция Витали — Морена. Эта реакция основана на том, что при нагревании атропина с азотной кислотой он разлагается на тропин и троповую кислоту. При действии азотной кислоты на троповую кислоту образуется тринитропроизводное этой кислоты, имеющее желтую окраску:
При действии щелочи на тринитропроизводное троповой кислоты появляется фиолетовая окраска:
Выполнение реакции. В фарфоровую чашку вносят несколько капель хлороформного раствора исследуемого вещества и при комнатной температуре выпаривают досуха. К сухому остатку прибавляют 1 мл концентрированной азотной кислоты, жидкость на кипящей водяной бане выпаривают досуха. При этом сухой остаток приобретает желтую окраску. К сухому остатку с одной стороны помещают 3—5 капель ацетона, а с другой — 1—2 капли 10 %-го спиртового раствора гидроксида калия. При соприкосновении указанных растворов с сухим остатком появляется быстроисчезающая фиолетовая окраска. Появление этой окраски указывает на наличие атропина в исследуемом растворе. Предел обнаружения: 1 мкг атропина в пробе.
Кроме атропина эту реакцию дают: гиосциамин, скополамин, вератрин, стрихнин и другие вещества. При наличии перечисленных веществ окраска имеет несколько иной оттенок и исчезает быстрее, чем окраска атропина.
Реакция с п -диметиламинобензальдегидом и серной кислотой. К 2—3 каплям исследуемого раствора прибавляют 3—5 капель 0,5 %-го раствора п -диметиламинобензальдегида в концентрированной серной кислоте. Жидкость взбалтывают, а затем нагревают на кипящей водяной бане 5—10 мин. При наличии атропина появляется красная окраска, которая переходит в вишнево-красную, а затем в фиолетовую.
Эту реакцию дают гиосциамин и скополамин. При наличии морфина и кодеина появляется красная окраска, которая не переходит в фиолетовую. Кокаин не дает окраски с п -диметиламинобензальдегидом.
Реакция с п -диметиламинобензальдегидом и серной кислотой используется главным образом для обнаружения атропина в лекарственных смесях и для отличия этого алкалоида от кокаина.
Реакция с солью Рейнеке. Сухой остаток исследуемого вещества растворяют в капле 0,1 н. раствора соляной кислоты. Рядом с полученным раствором помещают каплю свежеприготовленного 1 %-го раствора соли Рейнеке (NH 4 [Cr(NH 3 ) 2 (SCN) 4 ]). При соединении этих растворов образуется сиреневого цвета аморфный осадок, быстро переходящий в кристаллический. Образование сростков кристаллов с ромбовидными концами указывает на наличие атропина в пробе. Предел обнаружения: 0,1 мкг атропина в пробе.
Реакция с пикриновой кислотой. Атропин с 0,5 %-м раствором пикриновой кислоты дает светло-желтый кристаллический осадок в виде пластинок или сростков из них. Этот осадок появляется через 15—20 мин. Реакцию с пикриновой кислотой выполняют так, как и с солью Рейнеке. Предел обнаружения: 5 мкг атропина в пробе.
Обнаружение атропина методом хроматографии. Для обнаружения атропина методом хроматографии в тонком слое силикагеля используется та же методика, которая применяется для обнаружения кодеина. Пятна атропина на хроматографической пластинке имеют розовато-бурую окраску (Rf = 0,26 ± 0,01).
Обнаружение атропина по УФ- и ИК-спектрам. Атропин в 0,1 н. растворе серной кислоты имеет максимумы поглощения при 252, 258 и 264 нм; в ИК-области спектра основание атропина (диск с бромидом калия) имеет основные пики при 1720, 1035 и 1153 см -1 .
Источник
