Лекарственные средства нового поколения

На острие прогресса

Обзор 18 новейших антибактериальных препаратов в мировой практике

Одним из величайших достижений медицинской науки XX в. является открытие и внедрение в клиническую практику антибиотиков, «победа над микроорганизмами при помощи их же оружия». Однако, фактически использование антибактериальных средств вылилось в затяжное противостояние между человечеством и микромиром. Бесконтрольное увлечение антибиотиками, от применения в животноводстве для быстрого набора веса скотом до бытового «поедания» этих препаратов при любом насморке, способствует распространению полирезистентных штаммов бактерий. Несмотря на умение микроорганизмов приспосабливаться к препаратам, ученые не опускают рук. С 2010 года по сегодняшний день в клиническую практику введено 18 новых антибактериальных препаратов и их комбинаций (некоторые — только в стране-производителе). Один из этих препаратов разработан и используется в РФ, а еще семь — зарегистрированы для использования в нашей стране. Предлагаем вам обзор 10 наиболее интересных из них. Остальные 8 мы упомянем лишь вскользь. Стоит помнить, что большинство указанных в статье ЛС — это препараты резерва для клинической терапии, не подходящие для бытового применения.

Цефтазидим/авибактам, одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA; Food and Drug Administration) в 2015 г., в РФ зарегистрирован с мая 2017 г.

Цефтазидим, цефалоспорин III поколения — препарат широкого спектра, нарушает формирование клеточной стенки бактерий через пенициллинсвязывающие белки и индуцирует ее повреждение путем активации аутолитических ферментов. Основное значение имеет активность этого антибиотика против таких грамотрицательных микроорганизмов, как Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp, Escherichia coli и Enterobacter spp. Внутрибольничные штаммы перечисленных бактерий всё чаще продуцируют расширенный спектр β-лактамаз — ферментов, нейтрализующих цефалоспорины. Новый антибиотик решает эту проблему при помощи ингибитора β-лактамаз авибактама, восстанавливающего чувствительность к цефтазидиму. Авибактам инактивирует β-лактамазы класса А (в том числе карбопенемазы Klebsiella pneumoneae), а также С и D, резистентных к клавулановой кислоте и тазобактаму.

При этом авибактам не эффективен против β-лактамаз класса B. По результатам исследования REPRISE, опубликованного в 2016 г. и включавшего пациентов с внутрибольничными инфекциями из 16 стран, 9 % больных оказались резистентными к терапии цефтазидимом/авибактамом.

Показания для применения цефтазидима/авибактама: осложненные интраабдоминальные инфекции, осложненные инфекции мочевыводящих путей, госпитальная пневмония (в том числе ИВЛ-ассоциированная), а также инфекции, вызванные полирезистентными грамотрицательными микроорганизмами при ограниченных возможностях терапии [1, 2].

Цефтолозан/тазобактам, одобрен FDA в 2014 г., в РФ зарегистрирован с ноября 2018 г.

Цефтолозан — новый цефалоспорин V поколения. В отличие от предыдущего препарата, направлен в основном против P. aeruginosa. Благодаря более тяжелой боковой цепи цефтолозан малочувствителен к β-лактамазам класса С, а благодаря очень прочному связыванию с пенициллинсвязывающими белками не подвержен активному эффлюксу (выведению из бактериальной клетки) и не чувствителен к утере бактериями пориновых каналов, через которые проникает ряд других антибиотиков.

Тазобактам дополнительно инактивирует часть β-лактамаз класса А (но не карбапенемазы).

Показания к применению цефтолозана/тазобактама: осложненные интраабдоминальные инфекции, осложненные инфекции мочевыводящих путей [3].

Далбаванцин, одобрен FDA в 2014 г., в РФ зарегистрирован в 2017 г.

Представитель класса полусинтетических липогликопептидов (гликопептидов с присоединенной липофильной боковой цепью), логическое «продолжение» ванкомицина, используемого с 1958 г. Как и предшественник, далбаванцин связывается с пептидогликанами в процессе синтеза клеточной стенки бактерий и нарушает его.

Препарат активен в отношении MRSA и метициллинрезистентного Staphylococcus epidermidis (MRSE), а также некоторых других стрептококков и энтерококков. Клинически значимой активности против грамнегативных бактерий не имеет. По данным исследований, показал сходную эффективность с комбинацией ванкомицин/линезолид в терапии инфекций кожи, но отличается удобством применения: две инъекции раз в неделю против двух инъекций в сутки в течение тех же двух недель.

Показания к применению далбаванцина: острые бактериальные инфекции кожи и мягких тканей [9].

Тедизолид, одобрен FDA в 2014 г., в РФ зарегистрирован в 2016 г.

Препарат класса оксазолидинонов II поколения. Оксазолидиноны — синтетические антибактериальные препараты, в основе которых лежит кольцевая молекула 2‑оксазолидона. Тедизолид — «потомок» хорошо зарекомендовавшего себя линезолида, впервые выпущенного в 2000 году.

Эффективен против широкого спектра грампозитивных бактерий, в том числе MRSA, различных стрептококков и энтерококков (в том числе ванкомицинрезистентных; VRE). Малоактивен в отношении грамнегативных бактерий.

Механизм действия: нарушает синтез бактериальных белков уже на этапе создания рибосомы, связываясь с ее 50S субъединицей. В целом, по данным многочисленных сравнительных исследований, не всегда и не значительно превосходит по эффективности линезолид, при этом у последнего значительно больше показаний к применению.

Показания к применению тедизолида: острые бактериальные инфекции кожи и мягких тканей [10, 11].

Тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат, зарегистрирован в РФ в 2012 г.

Единственное в списке отечественное антибактериальное средство, допущено к применению также только в РФ. Это синтетический противотуберкулезный препарат, механизм действия которого окончательно не установлен. Также нет результатов контролируемого исследования с большим числом пациентов.

По предварительным данным, тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат увеличивает частоту прекращения бактериального выделения (основной критерий эффективности терапии) у пациентов с резистентным туберкулезом [12, 13].

Бедаквилин, одобрен FDA в 2012 г., в РФ зарегистрирован в 2013 г.

Противотуберкулезный препарат, первое вещество, относящееся к новой группе антибактериальных препаратов — диарилхинолинам. Блокирует протонную помпу АТФ-синтазы микобактерий, нарушая выработку энергии для всех процессов в бактериальной клетке.

Эффективен в случаях туберкулеза со множественной лекарственной устойчивостью (к изониазиду и рифампицину) и широкой лекарственной устойчивостью микобактерий (к препаратам II линии и фторхинолонам), рекомендован ВОЗ в качестве препарата «последнего резерва». Не рекомендуется для повседневного использования [13, 14].

Фидаксомицин, одобрен FDA в 2011 г., в РФ не зарегистрирован.

Первый представитель класса макроциклических антибиотиков, узкоспециализированный препарат. Выпускается в форме таблеток, всасывается минимально, а свои эффекты реализует в просвете кишечника, где обитает его единственная мишень — Clostridium difficile (возбудитель псевдомембранозного колита, — прим. ред.). Фидаксомицин нарушает транскрипцию бактериальной РНК. На несколько процентов более эффективен по сравнению с традиционно использующимися метронидазолом и ванкомицином, выгодно отличается от них меньшим количеством рецидивов, однако в сотни раз дороже обоих: стоимость курса составляет около $ 4000.

Показания для применения фидаксомицина: Cl. difficile-ассоциированная диарея, псевдомембранозный колит [4].

Делафлоксацин, одобрен FDA в 2017 г., в РФ не зарегистрирован.

Как и другие фторхинолоны, делафлоксацин нарушает репликацию ДНК и деление клеток, связывая ферменты ДНК-гиразу и топоизомеразу IV. Благодаря изменениям в структуре молекулы, от других препаратов группы отличается более высокой активностью в кислой среде, часто сопутствующей очагам инфекции, а также эффективностью против метициллинрезистентного S. aureus (MRSA). Активен и против ряда других грамположительных и — в меньшей степени — грамотрицательных бактерий.

Показания к применению делафлоксацина: острые бактериальные инфекции кожи и мягких тканей. Также препарат на данный момент проходит III фазу испытаний при внебольничной пневмонии [5].

Стоимость курса терапии — около $ 1500.

В 2014 г. FDA зарегистрировало фторхинолон для местного применения финафлоксацин. Он показан для лечения наружного отита при высевании P. aeruginosa или S. aureus. В декабре 2017 г. FDA также допустило к использованию нефторированный хинолон озеноксацин в форме крема для лечения импетиго — кожной инфекций, вызываемой S. aureus или Streptococcus pyogenes. Оба препарата в РФ не зарегистрированы.

Нефторированный хинолон немоноксацин, разработанный, выпускаемый и используемый на Тайване с 2014 г. для лечения острых бактериальных инфекций кожи и мягких тканей, а также внебольничной пневмонии, широкого международного признания пока не получил [6–8].

Плазомицин, одобрен FDA в июне 2018 г., в РФ не зарегистрирован.

Новый антибиотик-аминогликозид (так называемый «неогликозид»). Связывается с 30S субъединицей рибосомы, блокируя синтез бактериальных белков.

Активен в отношении многих аэробных грамнегативных бактерий, в том числе Enterobacteriaceae, продуцирующих β-лактамазы широкого спектра, карбапенемрезистентных энтеробактерий, а также микроорганизмов, продуцирующих аминогликозид-модифицирующие ферменты.

Показания к применению плазомицина: осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит.

Стоимость курса терапии, в зависимости от веса пациента и продолжительности лечения, — около $ 3300–4000 [16].

Эравациклин, одобрен FDA в августе 2018 г., в РФ не зарегистрирован.

Синтетический тетрациклин, сходный по структуре с тигециклином, принятым к использованию еще в 2005 году. Эравациклин связывается с 30S субъединицей рибосом, блокируя присоединение аминокислоты и нарушая синтез белка. В отличие от предыдущих тетрациклинов, структурно защищен от активного эффлюкса и обходит бактериальную «защиту рибосом».

Антибиотик широкого спектра действия, к нему чувствительны грампозитивные S. aureus, включая MRSA, Streptococcus pneumoniae, энтерококки (в том числе ванкомицинрезистентные), а также грамнегативные бактерии: Acinetobacter baumannii, Haemophilus influenzae, Enterobacteriaceae, в ключая карбапенем-резистентные штаммы, и др.

Показания к применению эравациклина: осложненные интраабдоминальные инфекции [17].

Стоимость курса терапии сравнительно невысока — около $ 630–2000 за курс, в зависимости от веса пациента и продолжительности лечения.

1. Mosley JF 2nd, Smith LL, Parke CK, et al. Ceftazidime-Avibactam (Avycaz): For the Treatment of Complicated Intra-Abdominal and Urinary Tract Infections. P T. 2016; 41 (8):4 79–83. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4959616/
2. Carmeli Y, Armstrong J, Laud PJ, et al. Ceftazidime-avibactam or best available therapy in patients with ceftazidime-resistant Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa complicated urinary tract infections or complicated intra-abdominal infections (REPRISE): a randomised, pathogen-directed, phase 3 study. Lancet Infect Dis. 2016; 16: 661-673. https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(16)30004-4/fulltext
3. Hong MC, Hsu DI, Bounthavong M. Ceftolozane/tazobactam: a novel antipseudomonal cephalosporin and β-lactamase-inhibitor combination. Infect Drug Resist. 2013; 6: 215–23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3848746/
4. Zhanel GG, Walkty AJ, Karlowsky JA. Fidaxomicin: A novel agent for the treatment of Clostridium difficile infection. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2015; 26 (6): 305–12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4692299/
5. Jorgensen SCJ, Mercuro NJ, Davis SL, Rybak MJ. Delafloxacin: Place in Therapy and Review of Microbiologic, Clinical and Pharmacologic Properties. Infect Dis Ther. 2018; 7 (2): 197–217. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5986682/
6. Finafloxacin otic (Rx). Medscape. https://reference.medscape.com/drug/xtoro-finafloxacin-otic-999986
7. Rosen T, Albareda N, Rosenberg N, et al. Efficacy and Safety of Ozenoxacin Cream for Treatment of Adult and Pediatric Patients With Impetigo: A Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol. 2018; 154 (7): 806–813. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6128489/
8. Qin X, Huang H. Review of nemonoxacin with special focus on clinical development. Drug Des Devel Ther. 2014; 8: 765–74. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4094567/
9. Smith JR, Roberts KD, Rybak MJ. Dalbavancin: A Novel Lipoglycopeptide Antibiotic with Extended Activity Against Gram-Positive Infections. Infect Dis Ther. 2015; 4 (3): 245–58. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4575294/
10. Rybak JM, Roberts K. Tedizolid Phosphate: a Next-Generation Oxazolidinone. Infect Dis Ther. 2015 r; 4 (1): 1–14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4363212/
11. Дмитриева Н.В., Петухова И.Н., Григорьевская З.В., Багирова Н.С., Терещенко И.В. Сравнение клинической активности двух оксазолидинов – линезолида и тедизолида: неоправданные ожидания. Сибирский онкологический журнал. 2018; 17 (5): 87–93.
12. Перхлозон®. Фармасинтез. https://pharmasyntez.com/products/protivotyberkyleznie-preparati/perkhlozon/?type=specialist
13. Зеллвегер Ж.-П. Зеллвегер Ж.-П. Современные возможности лечения туберкулеза со множественной лекарственной устойчивостью микобактерий // BISSA. 2017. №4. С.5–12. https://cyberleninka.ru/article/n/sovremennye-vozmozhnosti-lecheniya-tuberkuleza-so-mnozhestvennoy-l.
14. Pym AS, Diacon AH, Tang SJ, et al. Bedaquiline in the treatment of multidrug- and extensively drug-resistant tuberculosis. Eur Respir J. 2016; 47 (2): 564–74. https://erj.ersjournals.com/content/47/2/564.long
15. Xavier AS, Lakshmanan M. Delamanid: A new armor in combating drug-resistant tuberculosis. J Pharmacol Pharmacother. 2014; 5 (3): 222–4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4156838/
16. Shaeer KM, Zmarlicka MT, Chahine EB, Piccicacco N, Cho JC. Plazomicin: A Next-Generation Aminoglycoside. Pharmacotherapy. 2019; 39 (1): 77–93. https://accpjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/phar.2203
17. FDA Approves New Antibacterial Eravacycline (Xerava). Medscape. https://www.medscape.com/viewarticle/901305
18. Omadacycline (Rx). Medscape. https://reference.medscape.com/drug/nuzyra-omadacycline-1000262

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.

Источник

Новые лекарственные препараты, утвержденные в 2020 году в США и других странах

» data-image-caption=»» data-medium-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2020/02/novye-utverzhdennye-preparaty-900×600.jpg» data-large-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2020/02/novye-utverzhdennye-preparaty.jpg» title=»Новые лекарственные препараты, утвержденные в 2020 году в США и других странах»>

Александр Попандопуло, студент медицинского института УЛГУ. Редактор А. Герасимова

• Запись опубликована: 08.02.2020
• Время чтения: 1 mins read

Ежегодно ученые разрабатывают новые лекарственные препараты, которые ждут люди во всем мире. Например, в 2020 году FDA (управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) одобрило целый ряд новых эффективных препаратов для лечения различных заболеваний. Также появились новые вакцины. В России многих лекарств пока нет, но как показывает практика, после появления инновационных препаратов в США и Европе, они (или их аналоги) очень быстро появляются и в российских аптеках.

Вакцины

Audenz (вакцина против гриппа А (H5N1) моновалентная, адъювантная)

• Производитель: Seqirus.
• Дата утверждения: 31 января 2020.
• Показания: профилактика гриппа А (H5N1).

Audenz (influenza A (H5N1) – это первая в истории адъювантная клеточная вакцина против гриппа, предназначенная для защиты от гриппа A (H5N1) в период пандемии.

Ervebo (вакцина против лихорадки Эбола Заир, живая)

• Производитель: Merck.
• Дата утверждения: 19 декабря 2019 года.
• Показания: профилактика геморрагической лихорадки Эбола заирского вида.

Вакцина для профилактики лихорадки Эбола

Вакцина для профилактики лихорадки Эбола

Ervebo (ebola Zaire vaccine, live) – это первая в мире вакцина, предназначенная для профилактики геморрагической лихорадки вызванной вирусом Эбола типа заир у лиц в возрасте старше 18 лет.

Препараты для лечения сахарного диабета

• Производитель: Boehringer Ingelheim and Eli Lilly and Company.
• Дата утверждения: 27 января 2020 года.
• Показания: сахарный диабет 2 типа.

Триярд XR (эмпаглифлозин/линаглиптин/метформин гидрохлорид) представляет собой комбинацию натрий-глюкозного котранспортера глюкозы 2 типа (SGLT2) ингибитора эмпаглифлозина (Jardiance), ингибитора фермента дипептидилпептидазы-4 (DPP-4) ингибитора линаглиптина (Tradjenta) и бигуанида метформина гидрохлорида. Применяется в качестве гипогликемического средства при лечении сахарного диабета 2 типа.

Новые лекарственные противоопухолевые препараты

• Производитель: Epizyme, Inc.
• Дата утверждения: 23 января 2020 года.
• Показания: эпителиоидная саркома.

Таблетки Тазверик (таземетостат) – ингибитор метилтрансферазы. Применяется для лечения больных с эпителиоидной саркомой.

• Производитель: Blueprint Medicines Corporation.
• Дата утверждения: 9 января 2020 года.
• Показания: гастроинтестинальная стромальная опухоль.

Таблетки Айвакит (авапритиниб) – ингибитор киназы для лечения мутантных стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта PDGFRa exon 18 (GIST).

Enhertu (Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki)

• Производитель: AstraZeneca and Daiichi Sankyo Company, Limited.
• Дата утверждения: 20 декабря 2019.
• Показания: рак молочной железы.

Энхерту (фам-трастузумаб дерукстекан) преставляет собой конъюгат HER2-направленного антитела и ингибитора топоизомеразы. Применяется для лечения пациентов с неоперабельным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, которые ранее проходили лечение двумя или более анти-HER2-препаратами.

Padcev (enfortumab vedotin-ejfv)

• Компания: Astellas and Seattle Genetics.
• Дата утверждения: 18 декабря 2019.
• Показания: уротелиальная карцинома.

Падчев (энфортумаб ведотин), ампулы. Представляет собой конъюгат антитела Nectin-4 (ADC) для лечения пациентов с уротелиальным раком, в том числе метастазирующим.

• Производитель: Horizon Therapeutics plc.
• Дата утверждения: 21 января 2020 года.
• Показания: лечение заболеваний глаз при гиперфункции щитовидной железы.

Tepezza (teprotumumab-trbw). Форма выпуска – ампулы. Представляет собой человеческое моноклональное антитело (mAb) для лечения редкого аутоиммунного заболевания глаз при тиреоидите (диплопия, проптоз).

Новые лекарственные препараты для лечения анемии

Monoferric (ferric derisomaltose)

• Производитель: Pharmacosmos Therapeutics Inc.
• Дата утверждения: 16 января 2020 года.
• Показания: железодефицитная анемия.

Моноферрик (железа дерисомальтоза), ампулы для внутривенного введения. Предназначен для лечения железодефицитной анемии.

Местные анестетики

Numbrino

• Производитель: Lannett Company, Inc.
• Дата утверждения: 10 января 2020 год.
• Показания: местная анестезия слизистой носа.

Numbrinо раствор для интраназального применения в качестве местного анестетика слизистых оболочек носа при проведении диагностических процедур и операций для взрослых.

Средства, влияющие на ЦНС

• Производитель: Neurelis, Inc.
• Дата утверждения: 10 января 2020.
• Показания: эпилепсия.

Валтоко (диазепам) производное бензодиазепина в форме назального спрея для быстрого купирования эпилептических приступов.

• Производитель: Allergan plc.
• Дата утверждения: 23 декабря 2019.
• Показания: мигрень.

Ubrelvy таблетки для приема внутрь. Мощный антагонист рецепторов CGRP для купирования приступов мигрени с аурой или без нее.

• Рроизводитель: Intra-Cellular Therapies, Inc.
• Дата утверждения: 20 декабря 2019 года.
• Показания: шизофрения.

Каплита (люматеперон) нейролептик для лечения шизофрении.

• Производитель: Eisai Inc.
• Дата утверждения: 20 декабря 2019.
• Показания: нарушение сна.

Дайвиго (лемборексант) – антагонист рецепторов орексина (Дора) для лечения бессонницы.

Препараты для лечения артериальной гипертензии

• Производитель: CSPC Pharmaceutical Group Limited.
• Дата утверждения: 19 декабря 2019.
• Показания: артериальная гипертензия.

Конъюпри (левоамлодипина малеат), форма выпуска – таблетки. Является высокоселективным блокатором кальциевых каналов, применяется для лечения гипертонии.

Препараты для лечения заболеваний кожи

• Производитель: Bausch Health Companies Inc.
• Дата утверждения: 18 декабря 2019.
• Показания: средство для лечения угревой сыпи.

Аразло (тазаротен) форма выпуска – лосьон, относится к ретиноидам III поколения, применяется для лечения вульгарных угрей у пациентов в возрасте старше 9 лет.

Средства для парентерального питания

Nouress (cysteine hydrochloride) Injection

• Производитель: Avadel Pharmaceuticals plc.
• Дата утверждения:13 декабря, 2019.
• Показания: парентеральное питание.

Парентеральное питание

Nouress (цистеина гидрохлорид) – серосодержащая аминокислота. Применяется в качестве добавки к растворам аминокислот для парентерального питания новорожденных.

Препараты для лечения мышечной дистрофии Дюшенна

Vyondys 53 (golodirsen)

• Производитель: Sarepta Therapeutics.
• Дата утверждения: 12 декабря 2019.
• Показания: мышечная дистрофия Дюшенна.

Виондис 53 (голодирсен). Форма выпуска ампулы. Предназначен для лечения мышечной дистрофии Дюшенна (DMD) у пациентов с подтвержденной мутацией гена дистрофина, поддающегося пропуску экзона 53.

Противозачаточные средства

EluRyng (ethinyl estradiol/etonogestrel)

• Производитель: Amneal Pharmaceuticals LLCDate of Approval.
• Дата утверждения: 11 декабря 2019 года.
• Показания: контрацепция.

Элюринг (этинилэстрадиол и этоногестрел). Влагалищное кольцо. Комбинированное (эстроген и прогестин) гормональное противозачаточное средство. EluRyng – это первый одобренный дженерик NuvaRing.

Новые лекарственные препараты для лечения болезни Крона

• Производитель: Amgen Inc.
• Дата утверждения: 6 декабря 2019.
• Показания: болезнь Крона, язвенный колит, ревматоидный артрит, Ankylosing спондилит, псориатический артрит.

Авсола (инфликсимаб-axxq) является блокатором фактора некроза опухоли (ФНО), биоаналогом к Ремикейду. Применяется для лечения болезни Крона, язвенного колита, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита и псориаза.

Противоаллергические средства

• Производитель: Aimmune Therapeutics, Inc.
• Дата утверждения: 31 января 2020.
• Показания: аллергическая реакция на арахис, в том числе немедленного типа.

Palforzia (порошок аллергена арахиса (Arachis hypogaea dnfp). Палфорзиа – первый лекарственный препарат для лечения аллергии на арахис. Порошок для приема внутрь. Применяется для иммунотерапии, а также для уменьшения частоты и тяжести аллергических реакций, включая анафилаксию у детей.

Похожее

Вы должны авторизоваться чтобы опубликовать комментарий.

Источник