Лекарственные средства гормонов гипоталамуса
Эндокринная система контролируется головным мозгом. Нервные клетки гипоталамуса синтезируют и высвобождают вещества-посредники, которые регулируют высвобождение гормонов аденогипофиза или сами секретируют гормоны в организм. Последние относятся к так называемым гормонам нейрогипофиза.
Аксональные отростки гипоталамических нейронов проецируются в нейрогипофизе, где имеются запасы нонапептида вазопрессина (АДГ) и окситоцина, которые высвобождаются в кровь по сигналу. В лечебных целях (АДГ, окситоцин) эти пептидные гормоны вводятся парентерально или через слизистую носа.
Гипоталамические рилизинг-гормоны относятся к пептидам. Они достигают своих клеток-мишеней в доле аденогипофиза портальным сосудистым путем, проходя через две последовательно связанные капиллярные сети. Первая из этих сетей лежит в гипофизарной ножке, а вторая соответствует капиллярной сети аденогипофиза.
Здесь гормоны гипоталамуса диффундируют из крови к своим клеткам-мишеням, активность которых они контролируют. Гормоны, высвобождаемые из клеток аденогипофиза, попадают в кровь, по которой распределяются в периферические органы.
Номенклатура рилизинг-гормонов:
РГ — рилизинг-гормон (либерин);
РИГ — рилиз-ингибирующий гормон (статин).
ГнРГ — гонадотропин-РГ (гонадорелин), стимулирует высвобождение ФСГ (фолликулостимулирующего гормона) и ЛГ (лютеинизирующего гормона).
ТРГ — тиротропин-РГ (протирелин), стимулирует высвобождение ТТГ (тиреотропного гормона, тиротропина).
КРГ — кортикотропин-РГ, стимулирует высвобождение АКТГ (адренокортикотропного гормона, кортикотропина).
ГРРГ — гормон роста-РГ (соматорелин), стимулирует высвобождение ГР(гормона роста; соматотропный гормон — СТГ).
ГРРИГ — соматостатин, ингибирует высвобождение СТГ (а также другие пептидные гормоны, включает инсулин, глюкагон и гастрин).
ПРИГ — ингибирует высвобождение пролактина и идентичен дофамину.
Терапевтический контроль клеток аденогипофиза. ГнРГ используется при гипоталамическом бесплодии у женщин для стимуляции секреции ФСГ и ЛГ, и индукции овуляции. Для этого необходимо имитировать физиологическое периодическое высвобождение («пульсирующее высвобождение», примерно каждые 90 мин) с помощью запрограммированного инфузионного насоса.
Суперагонисты гонадорелина являются аналогами ГнРГ, которые связываются с очень высокой интенсивностью с рецепторами ГнРГ клеток аденогипофиза. В результате нефизиологической непрерывной стимуляции рецепторов за первоначальным усилением выхода ФСГ и ЛГ следует длительное его снижение.
Бусерелин, лейпрорелин, гозерелин и трипторелин используются для подавления таким способом функции гонад (химическая кастрация, например, при прогрессирующем раке простаты). Антагонисты рецепторов гонадорелина (цетрореликс и ганиреликс) блокируют рецепторы ГнРГ клеток аденогипофиза, что вызывает уменьшение высвобождения гонадотропина.
D2-агонисты дофамина (бромокриптин) ингибируют высвобождающие пролактин клетки аденогипофиза (показания: подавление лактации, продуцирующие пролактин опухоли).
Октреотид и ланреотид являются аналогами соматостатина, который метаболизируется медленнее, чем основной пептид. Они используются при лечении секретирующих соматостатин опухолей гипофиза (акромегалия). Для лечения акромегалии также можно использовать антагонисты рецепторов соматотропина.
Большинство эффектов гормона роста опосредовано соматомединами. Они в основном образуются в печени, в т. ч. важный соматомедин С (инсулиноподобный фактор роста 1-го типа, ИФР-1). Пегвисомант — недавно разработанный антагонист рецепторов гормона роста, который ингибирует продукцию ИФР-1.
Учебное видео гормоны гипофиза в норме и при патологии
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Источник
20.1. Препараты гормонов гипоталамуса и гипофиза
Гипофиз состоит из 3 долей: передней, задней и маловыраженной средней. Передняя и средняя доли содержат железистые клетки и объединяются под названием «аденогипофиз». Передняя доля продуцирует адренокортикотропный, соматотропный, тиреотропный, фолликулостимулирующий, лютеинизирующий и лактотропный гормоны (табл. 1). Их образование и освобождение регулируются специальными стимулирующими рилизинг 1 — гормонами и угнетающими гормонами (факторами) гипоталамуса (табл. 2). Средняя доля у некоторых млекопитающих секретирует меланоцитстимулирующие гормоны (α, β, γ) и также находится под контролем гипоталамуса.
Таблица 1. Гормоны передней и задней долей гипофиза, их препараты и заменители
Препараты гормонов гипофиза и их заменители
Адренокортикотропный гормон (АКТГ; кортикотропин)
Соматотропный гормон (гормон роста; соматотропин)
Тиреотропный гормон (тиротропин)
Лактотропный гормон (пролактин, лактотропин, маммотропин)
Гормон роста (соматотропин)
Фолликулостимулирующий гормон (фоллитропин)
Лютеинизирующий гормон (лютропин)
Гонадотропин менопаузный (менотропины)
Гонадотропин хорионический (пролан)
Адиурекрин / оба гормона
Таблица 2. Гормоны гипоталамуса, регулирующие высвобождение гормонов гипофиза, и их препараты
Стимулирующие высвобождение гормонов гипофиза
Угнетающие высвобождение гормонов гипофиза (ингибирующие гормоны)
Препараты гормонов и их синтетических аналогов
Гормон, стимулирующий высвобождение кортикотропина (кортиколиберин)
Гормон, стимулирующий высвобождение тиротропина (тиролиберин)
Гормон, стимулирующий высвобождение гонадотропных гормонов — фолликулостимулирующего и лютеинизирующего (гонадорелин)
Гормон, стимулирующий высвобождение соматотропина (соматолиберин)
Гормон, угнетающий высвобождение соматотропина (соматостатин)
Гормон, стимулирующий высвобождение пролактина (пролактолиберин)
Гормон, угнетающий высвобождение пролактина (пролактостатин)
Гормон, стимулирующий высвобождение меланоцитстимулирующих гормонов (меланолиберин)
Гормон, угнетающий высвобождение меланоцитстимулирующих гормонов (меланостатин)
1 Очевидно, изменяется и биосинтез гормонов.
2 В зависимости от динамики концентраций в плазме крови может оказывать стимулирующее
или угнетающее действие.
Примечание. (+) — стимулирующее действие; (-) — угнетающее.
Основные влияния гипоталамо-гипофизарных гормонов на другие эндокринные железы, органы и ткани представлены на схеме 1.
Синтез и выделение гормонов гипоталамуса и аденогипофиза регулируются по принципу обратной связи. Проявляется это в том, что активность центров гипоталамуса и гипофиза зависит от концентрации циркулирующих в крови гормонов. Снижение содержания гормонов в крови стимулирует гипоталамо-гипофизарную систему, а повышение сопровождается угнетающим эффектом.
Задняя доля, называемая нейрогипофизом, состоит из нервных окончаний и клеток, напоминающих глию (питуициты). В ней содержатся два гормона: окситоцин и вазопрессин (антидиуретический гормон). Эти гормоны образуются в нейросекреторных клетках, берущих начало в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса 1 . Их аксоны приходят по ножке гипофиза к его задней доле. Окончания этих аксонов вступают в тесный контакт с капиллярами нейрогипофиза, куда и высвобождаются окситоцин и вазопрессин (в нейронах оба гормона находятся в виде неактивного комплекса с белками — нейрофизином I и II). Высвобождение обоих гормонов происходит под влиянием нервных импульсов.
Гормоны гипофиза нашли применение в разных областях медицинской практики. В качестве лекарственных средств начинают использовать и некоторые гормоны гипоталамуса, регулирующие секрецию гормонов передней доли гипофиза.
Образующийся в базофильных клетках передней доли гипофиза АКТГ является полипептидом (состоит из 39 аминокислот). Осуществлен его синтез. 14-концевая часть АКТГ 1-20 полностью сохраняет свойства целой молекулы гормона. АКТГ взаимодействует в коре надпочечников со специфическими рецепторами на внешней поверхности клеточной мембраны, стимулирует связанную с ними аденилатциклазу и повышает содержание в клетках цАМФ. В итоге это способствует превращению холестерина в кортикостероиды. АКТГ стимулирует продукцию главным образом глюкокортикоидов. В связи с этим физиологическое действие последних и АКТГ аналогично.
1 По существу окситоцин и вазопрессин являются гормонами гипоталамуса, где происходит их биосинтез.
Существенным отличием АКТГ является отсутствие при непродолжительном его применении угнетения функции коры надпочечников, что обычно происходит при использовании кортикостероидов. Однако при длительном введении АКТГ возможно «истощение»надпочечников. Препарат АКТГ кортикотропин получают из гипофизов убойного скота. Дозируют в единицах действия (ЕД). В желудочно-кишечном тракте он разрушается. В связи с этим вводят кортикотропин внутримышечно и внутривенно. Продолжительность действия около 6 ч.
Препараты АКТГ назначают редко — с диагностической целью или после длительного применения глюкокортикоидов. Смысл последнего назначения АКТГ заключается в стимуляции клеток коры надпочечников и восстановлении продукции эндогенных кортикостероидов, которая угнетается глюкокортикоидами. Однако следует учитывать, что длительное введение АКТГ в виде препарата кортикотропина подавляет высвобождение гипоталамического гормона, стимулирующего в естественных условиях биосинтез и выделение АКТГ.
Возможны побочные эффекты: отеки, повышение артериального давления, катаболическое действие (преобладает распад белка), бессонница, задержка процессов регенерации и др.
Следует также иметь в виду, что кортикотропин вызывает образование антител. Поэтому в настоящее время предпочитают пользоваться его синтетическим аналогом тетракозактрином (тетракозактид, синактен-депо, козинтропин; содержит 24 аминокислоты), у которого иммуногенность выражена в небольшой степени.
Противопоказаниями к применению препаратов АКТГ являются тяжелые формы гипертонической болезни, сахарного диабета, язвенная болезнь, острый эндокардит, выраженная сердечная недостаточность.
Ацидофильные клетки передней доли гипофиза продуцируют гормон роста (соматотропин). Он представляет собой белок, включающий 191 аминокислоту. Структура и активность гормона роста человека и животных неодинаковы, т.е. гормон роста обладает видовой специфичностью.
Считают, что многие виды действия соматотропного гормона опосредуются через белковые факторы, образующиеся в печени (содержатся также в других тканях) и названные соматомединами. Гормон роста стимулирует рост скелета и всего организма в целом. Результатом его недостаточности является карликовый рост. При его гиперсекреции до окончания роста и созревания возникает гигантизм, после прекращения роста — акромегалия 1 . Он оказывает анаболическое действие (синтез белка преобладает над его распадом), о чем свидетельствует уменьшение выделения с мочой азотистых продуктов. Очевидно, повышается транспорт аминокислот в клетку и активируется синтез РНК. Задерживаются в организме также фосфор, кальций, натрий. В противоположность инсулину гормон роста может вызывать гипергликемию (диабетогенное действие). Активирует липолиз. В крови увеличивается содержание свободных жирных кислот. Гормон роста выделен в очищенном виде, а также получен методом генной инженерии. Основное показание к применению — карликовый рост. Вводят парентерально (в желудочно-кишечном тракте разрушается).
Синтезирован аналог гормона роста соматрем (включает дополнительный метионин).
Из гипоталамуса выделен и синтезирован гормон, угнетающий высвобождение гипофизом гормона роста, — соматостатин. Он представляет собой тетрадекапептид. Соматостатин обнаружен также в периферических тканях. Помимо подавления секреции гормона роста, он угнетает высвобождение глюкагона и многих гормонов пищеварительного тракта. Осуществлен синтез соматостатина. При терапии акромегалии он оказался малопригодным, так как действует кратковременно (t½ = 3 — 6 мин) и не обладает необходимой избирательностью действия (угнетает также высвобождение инсулина и глюкагона). Кроме того, он неэффективен при энтеральном введении.
Выпускается синтетический аналог соматостатина октреотид (сандостатин). Он является октапептидом. Эффект его сохраняется значительно дольше, чем у соматостатина. t½ — 100 мин. Применяется при акромегалии, при апудомах (например, при карциноидных опухолях). Вводят подкожно 2—3 раза в сутки. Выпускается октреотид пролонгированного действия — сандостатин ЛАР.
1 Данную группу опухолей относят к так называемой АПУД-системе. Эти опухоли получили название «апудомы», а их клетки — «апудоциты». Последние вырабатывают различные биологически активные вещества (амины, пептиды), играющие роль гормонов. Локализуются апудомы в различных органах и тканях (в пищеварительном тракте, ЦНС и др.). К апудомам пищеварительного тракта относятся глюкагонома, гастринома, инсулинома, випома (опухоль, продуцирующая вазоинтестинальный пептид — VIР).
Еще более длительное действие оказывает другой синтетический аналог соматостатина — ланреотид. Вводят его внутримышечно 1 раз в 10—14 дней.
1 Резкое увеличение конечностей, носа, нижней челюсти. От греч. akron — край, конечность, тegas— большой.
При акромегалии используют также дофаминомиметик — бромокриптин, который угнетает избыточную продукцию гормона роста.
Гипоталамус продуцирует гормон, стимулирующий высвобождение соматотропного гормона. Структура его неизвестна.
Тиреотропный гормон (является гликопротеидом) стимулирует секрецию гормонов щитовидной железы. Он влияет на поглощение йода щитовидной железой, йодирование тирозина и синтез гормонов этой железы, а также эндоцитоз и протеолиз тиреоглобулина. Кроме того, тиреотропный гормон повышает васкуляризацию щитовидной железы и вызывает гипертрофию и гиперплазию ее клеток. Связывается со специфическими рецепторами на плазматической мембране клеток.
Для практического применения выпускается препарат тиротропин, представляющий собой очищенный экстракт передней доли гипофиза убойного скота. Активность выражается в единицах действия — ЕД (используется биологическая стандартизация). Применяется в сочетании с препаратами гормонов щитовидной железы (см. ниже) при недостаточности щитовидной железы, а также для дифференциальной диагностики микседемы. В последнем случае по степени поглощения радиоактивного йода щитовидной железой на фоне действия тиротропина определяют, связана микседема с первичным поражением щитовидной железы или с недостаточностью гипофиза. Вводят препарат подкожно или внутримышечно.
Гипоталамический гормон, стимулирующий высвобождение тиреотропного гормона, является трипептидом. Он выделен, установлена его структура и осуществлен синтез. Соответствующий препарат, названный рифатироином (протирелин), предложено использовать с диагностической целью (для выяснения, с чем связано возникновение патологии щитовидной железы — с поражением гипоталамуса или гипофиза), а также для повышения эффективности терапии радиоактивным йодом при тиреотоксикозе и раке щитовидной железы (поглощение железой йода под влиянием протирелина повышается).
Передней долей гипофиза выделяется ряд гонадотропных гормонов. Половой специфичностью они не обладают.
Фолликулостимулирующий гормон (является гликопротеином) стимулирует в яичниках развитие фолликулов и синтез эстрогенов, а в семенниках — развитие семенных канальцев и сперматогенез. В качестве препарата с фолликулостимулирующей активностью используют гонадотропин менопаузный (пергонал, менотропины). Выделяют его из мочи женщин, находящихся в менопаузе. Применяют гонадотропин менопаузный при выраженном недоразвитии фолликулов, недостаточности эстрогенов, а также при гипогонадизме гипоталамо-гипофизарного генеза у мужчин. Вводят внутримышечно.
Лютеинизирующий гормон (является гликопротеином) в яичниках способствует овуляции и превращению фолликулов в желтые тела, а также стимулирует образование и высвобождение прогестерона и эстрогенов. В семенниках он стимулирует развитие интерстициальных клеток Лейдига (гландулоцитов яичка) и выработку ими мужского полового гормона (тестостерона). Оба гонадотропных гормона увеличивают образование цАМФ, что стимулирует синтез половых гормонов. В качестве лекарственного препарата применяют гонадотропин хорионический (пролан, хориогонин), продуцируемый плацентой. Получают из мочи беременных женщин. Он оказывает лютеинизирующее действие. Активность его определяется методом биологической стандартизации в единицах действия (ЕД). Женщинам препарат назначают при нарушении менструального цикла, при некоторых видах бесплодия, мужчинам — при явлениях гипогенитализма, полового инфантилизма, при крипторхизме.
Вводят препарат внутримышечно. При его назначении могут возникать аллергические реакции.
Из гипоталамуса был выделен и затем синтезирован гормон, стимулирующий высвобождение гонадотропных гормонов (лютеинизирующего и фолликулостимулирующего), — гонадорелин. Затем были синтезированы и другие агонисты (леупролид, гистрелин, нафарелин и др.), действующие подобно гонадорелину.
Следует учитывать, что характер влияния препаратов группы гонадорелина зависит от принципа дозирования. Если их вводить прерывисто, создавая волнообразный («пульсирующий») характер кривой концентрации, аналогичный наблюдаемому в физиологических условиях, возникает стимулирующий эффект. При создании стабильной концентрации этих препаратов в крови продукция гонадотропных гормонов гипофиза подавляется. Гонадорелина гидрохлорид (декапептид) используют обычно для диагностики и лечения гипогонадизма. Леупролида ацетат (нанопептид) и аналогичные препараты используются для подавления секреции гонадотропных гормонов (создается постоянная концентрация препарата в плазме крови), например при раке предстательной железы.
Синтезирован ингибитор секреции гонадотропных гормонов гипофиза, получивший название даназол (данол). Это синтетический препарат, который относится к производным 17α-этинилтестостерона. Является частичным агонистом, связывающимся с андрогенными, гестагенными и кортикостероидными рецепторами. Снижает функцию яичников и вызываетатрофию эндометрия в матке и эктопических очагах при эндометриозе. Снижает сперматогенез. t½ — 1,5 ч. Применяется при эндометриозе, гинекомастии, маточных кровотечениях.
Лактотропный гормон стимулирует развитие молочных желез и лактацию. Имеет белковую структуру. Состоит из 198 аминокислот. Продукция его регулируется гипоталамусом. Кроме того, имеется гормон, угнетающий высвобождение лактотропного гормона. Высказывается предположение, что он является дофамином, так как его антагонисты (например, антипсихотические средства, метоклопрамид) усиливают секрецию лактотропного гормона, а агонисты (бромокриптин, леводопа) угнетают ее. Препарат лактотропного гормона лактин получают из гипофизов убойного скота. Назначают его для повышения лактации в послеродовом периоде.
Меланоцитстимулирующие гормоны продуцируемые у человека в основном аденогипофизом, улучшают остроту зрения, адаптацию к темноте. Связано это с их стимулирующим влиянием на чувствительные клетки сетчатки. Лекарственный препарат меланоцитстимулирующих гормонов интермедин получают из гипофизов убойного скота. Применяют в офтальмологии при дегенеративных поражениях сетчатки, гемералопии 1 и ряде других патологических состояний. Дозируют в единицах действия (ЕД). Применяют чаще путем закапывания в полость конъюнктивы (иногда инъецируют субконъюнктивально или вводят методом электрофореза). Однако функция у человека меланоцитстимулирующих гормонов недостаточно ясна.
Из аденогипофиза выделен и ряд других гормонов. Большой интерес представляют липотропные гормоны (они мобилизуют жиры из депо, а также обладают другими эффектами). Особое внимание привлек β-липотропин, который расценивается как прекурзор пептидов с анальгетической активностью — эндорфинов и энкефалинов (см. главу 8).
Гормоны задней доли гипофиза окситоцин и вазопрессин (антидиуретический гормон) являются пептидами. Получены синтетическим путем. Основной эффект окситоцина — его стимулирующее влияние на миометрий (см. главу 17); особенно чувствителен миометрий к окситоцину в последний период беременности и в течение нескольких дней после родов. Инактивируется в организме окситоциназой (аминопептидазой). Применяют лекарственный препарат окситоцин для стимуляции родов и остановки послеродовых кровотечений, а также для стимуляции лактации. Окситоцин выпускается в чистом виде (дозируют в единицах действия — ЕД, вводят внутримышечно и внутривенно), а также содержится в препарате питуитрине.
Синтетическим аналогом окситоцина является дезаминоокситоцин (сандопарт, демокситоцин). В отличие от окситоцина он устойчив к действию ферментов и оказывает более длительный эффект. Применяют трансбуккально.
1 Нарушение способности видеть в сумерках («куриная слепота»). От греч. Hemera — день, alaos — слепой, темный, ops — взгляд, глаз.
Вазопрессин (антидиуретический гормон) взаимодействует со специфическими V-рецепторами. Они подразделяются на 2 основных подтипа: V1 и V2 (табл. 3). V2-рецепторы сопряжены с аденилатциклазой, V1-рецепторы — с фосфатидилинозитольным циклом (вторичные передатчики — инозитолтрифосфат и диацилглицерол). Вазопрессин обладает двумя основными свойствами: 1) регулирует реабсорбцию воды в дистальной части нефрона (см. главу 16);
2) оказывает стимулирующее влияние на гладкую мускулатуру.
Основной его эффект — влияние на обмен воды. Увеличивая проницаемость дистальных канальцев и собирательных трубок (за счет взаимодействия с V2-рецепторами), вазопрессин способствует реабсорбции воды и, следовательно, уменьшению (нормализации) повышенного диуреза.
Влияние на гладкие мышцы, в частности, сосудов опосредуется через V1а-рецепторы. Проявляется это только при использовании вазопрессина в очень больших дозах (в сотни раз превышающих необходимые для антидиуретического действия). Повышение артериального давления связано с прямым влиянием на рецепторы мышц артериол и капилляров.
Таблица 3. Направленность действия вазопрессина
Источник
