Лекарственные растения содержащие флавоноиды список
Одним из перспективных источников фитопрепаратов считаются лекарственные растения, содержащие флавоноиды, которые в силу широкого распространения в растениях и большого структурного разнообразия в настоящее время находятся в центре внимания исследователей в области фармакогнозии, фармации и медицины [1–3, 8–11]. Флавоноиды – наиболее многочисленный класс природных фенольных соединений, для которых характерно структурное многообразие, высокая и разносторонняя активность и малая токсичность. Широкая амплитуда биологической активности флавоноидов связана с многообразием их химических структур и вытекающих из них различных физико-химических свойств. Этот интерес связан с тем обстоятельством, что флавоноиды, будучи эволюционно адекватными организму человека, обусловливают антиоксидантные, ангиопротекторные, гепатопротекторные, желчегонные, диуретические, нейротропные и другие важнейшие фармакологические свойства [1, 5–13]. Причем именно вышеперечисленные фармакологические эффекты в наибольшей степени привлекают ученых в области создания новых растительных лекарственных препаратов.
При этом важно отметить, что только за последние 10–15 лет число фармакопейных растений, содержащих флавоноиды, увеличилось с 11 до 30 видов [4, 6, 8]. Вместе с тем созданию лекарственных препаратов на основе флавоноидных растений препятствует недостаточная степень изученности их химического состава, зависимостей в ряду «химическая структура – спектральные характеристики» и «компонентный состав – фармакологические свойства». Это приводит к отсутствию системного подхода в трактовке совокупной значимости действующих веществ в плане проявления фармакологических эффектов, а также научно обоснованных технологий получения и анализа лекарственных средств. Кроме того, в настоящее время остро стоит проблема объективной стандартизации сырья лекарственных растений и фитопрепаратов, содержащих флавоноиды, поскольку во многих случаях в методиках анализа отсутствует доказательная база или же не используются современные инструментальные возможности. В этом контексте весьма актуальной проблемой является совершенствование имеющейся нормативной документации, а также разработка новых стандартов качества на ЛРС, лекарственные субстанции и препараты, особенно в связи с подготовкой к изданию Государственной Фармакопеи Российской Федерации XII издания.
Цель настоящих исследований – разработка методологических подходов к созданию и стандартизации лекарственного растительного сырья и фитопрепаратов, содержащих флавоноиды.
Материалы и методы исследования
В качестве объектов исследования служили фармакопейные растения, лекарственное растительное сырье, флавоноиды, выделенные из ЛРС. При этом исследовали цветки бессмертника песчаного [Helichrysum arenarium (L.) Moench.], цветки пижмы обыкновенной (Tanacetum vulgare L.), траву эрвы шерстистой (Aerva lanata L.), цветки василька синего (Centaurea cyanus L.), траву полыни эстрагон (Artemisia dracunculus L.), траву горца почечуйного (Polygonum persicaria L.), траву перца водяного (Polygonum hydropiper L.), листья гинкго двулопастного (Ginkgo biloba L.), траву репешка аптечного (Agrimonia eupatoria L.), плоды и цветки боярышника кроваво-красного (Crataegus sanguinea Pall.), цветки липы сердцевидной (Tilia cordata Mill.).
В работе использованы тонкослойная хроматография, колоночная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография, спектрофотомерия, 1Н-ЯМР-спектроскопия, масс-спектрометрия, различные химические превращения. 1Н-ЯМР- спектры получали на приборах «Bruker AM 300» (300 МГц), масс-спектры снимали на масс-спектрометре «Kratos MS-30», регистрацию УФ-спектров проводили с помощью спектрофотометра «Specord 40» (Analytik Jena). Воздушно-сухое растительное сырье подвергали исчерпывающему экстрагированию 70 % спиртом этиловым, полученные водно-спиртовые экстракты упаривали под вакуумом до густого остатка и далее подвергали хроматографическому разделению на силикагеле L 40/100. Контроль за разделением веществ осуществляли с помощью ТСХ-анализа на пластинках «Сорбфил ПТСХ-АФ-А-УФ» в системах хлороформ-этанол (9:1), хлороформ-этанол-вода (26:16:3), а также н-бутанол-ледяная уксусная кислота-вода (4:1:2).
Результаты исследования и их обсуждение
С целью систематизации фармакопейных растений, содержащих флавоноиды, нами разработана классификация (таблица), позволяющая учитывать всю совокупность биологически активных соединений (БАС) с точки зрения биологической активности, стандартизации и технологии получения лекарственных препаратов.
Классификация фармакопейных растений, содержащих флавоноиды
Наименование группы фармакопейных растений
Наименование лекарственного растения
Фармакопейные растения, содержащие флавоноиды в качестве ведущей группы БАС
Бархат амурский, бессмертник песчаный, бессмертник итальянский, боярышник кроваво-красный, бузина черная, василек синий, володушка многожильчатая, володушка круглолистная, гибискус сабдариффа, гинкго двулопастный, горец перечный, горец почечуйный, горец птичий, гречиха посевная, датиска коноплевая, десмодиум канадский, зверобой продырявленный, зверобой пятнистый, земляника лесная, золотарник канадский, лабазник вязолистный, лапчатка серебристая, леспедеца двухцветная, леспедеца копеечниковая, лимон, расторопша пятнистая, овес посевной, очиток большой, репешок аптечный, солянка холмовая, софора японская, стальник полевой, фасоль обыкновенная, фиалка трехцветная, хвощ полевой шлемник байкальский, эрва шерстистая
Фармакопейные эфиромасличные растения, содержащие флавоноиды
Арника горная, береза повислая, береза бородавчатая, липа сердцевидная, мята перечная, пижма обыкновенная, полынь эстрагон, ромашка аптечная, ромашка душистая, тополь черный, тысячелистник обыкновенный
Фармакопейные растения, содержащие горечи и флавоноиды
Одуванчик лекарственный, пустырник пятилопастный, трилистник водяной
Фармакопейные растения, содержащие сапонины и флавоноиды
Астрагал шерстистоцветковый, каштан конский обыкновенный, солодка голая, солодка уральская
Фармакопейные растения, содержащие витамины и флавоноиды
Арония черноплодная, календула лекарственная, смородина черная, сушеница топяная, череда трехраздельная, шиповник коричный, шиповник собачий
Фармакопейные растения, содержащие простые фенолы и флавоноиды
Фармакопейные растения, содержащие дубильные вещества и флавоноиды
Сабельник болотный, скумпия кожевенная, черемуха обыкновенная, черника обыкновенная
Фармакопейные алкалоидоносные растения, содержащие флавоноиды
Пассифлора инкарнатная, чай китайский, чистотел большой
В соответствии с данной классификацией в первой группе находятся лекарственные растения, содержащие флавоноиды в качестве ведущей группы БАС. В группах 2-8 флавоноиды выступают второй группы БАС, причем в данном случае акцент сделан не только на вкладе флавоноидов в фармакологический эффект, но и на их использовании в качестве критерия подлинности, качества сырья, а также как источника получения лекарственных средств.
На основе результатов сравнительного изучения химического состава сырья и лекарственных препаратов фармакопейных растений научно обоснованы методологические подходы к стандартизации ЛРС, содержащего флаваноны, халконы, флавоны, флавонолы, антоцианы, наиболее широко распространенные в растениях. Эти подходы заключаются в комплексном и обоснованном использовании методов ТСХ, ВЭЖХ, спектрофотометрии и использовании соответствующих ГСО (изосалипурпозид, пиностробин, цинарозид, гиперозид, рутин, цианидин-3-О-глюкозид).
Обосновано использование в методиках качественного и количественного анализа сырья и препаратов, содержащих преимущественно флаваноны (перца водяного трава), халконы (бессмертника песчаного цветки), флавоны (пижмы обыкновенной цветки, полыни эстрагон трава), флавонолы (горца почечуйного трава, боярышника кроваво-красного цветки и плоды, липы цветки, эрвы шерстистой трава, репешка аптечного трава), антоцианы (василька синего цветки), соответствующих ГСО изосалипурпозида (халкон), пиностробина (флаванон), цинарозида (флавон), гиперозида и рутина (флавонолы), цианидин-3-О-глюкозида (антоцианы).
На основе результатов фармакогностических, химических, технологических и фармакологических исследований сырья флавоноидосодержащих фармакопейных растений обоснована целесообразность создания антиоксидантных, гепатопротекторных, диуретических, ноотропных, анксиолитических фитопрепаратов, в том числе импортозамещающих лекарственных средств.
Особого внимания заслуживают нейротропные свойства флавоноидов, которые стали привлекать исследователей сравнительно недавно. Среди фармакопейных растений, содержащих флавоноиды, в качестве источника нейротропных лекарственных препаратов применяются два вида – зверобой продырявленный и гинкго двулопастный [4–6, 8]. При изучении флавоноидов листьев гинкго двулопастного выявлено, что вклад в ноотропную активность вносит гинкгетин, являющийся одним из характерных и диагностических компонентов сырья данного растения [8]. Впервые обнаружена анксиолитическая активность для лекарственного препарата «Гинкго двулопастного настойка», при этом показана значимость всего флавоноидного комплекса листьев гинкго двулопастного для проявления наиболее полного спектра нейротропной активности.
Уточнен характер антиоксидантного действия для индивидуальных соединений, относящихся к разным классификационным группам флавоноидов, на ферментативные и неферментативные звенья антиоксидантной защиты, что позволило сформулировать рекомендации по созданию комбинированных гепатопротекторных лекарственных препаратов, в случае которых антиоксидантная составляющая актуальной в плане проявления терапевтического эффекта. При этом необходимо отметить, что именно благодаря изучению воздействия флавоноидов, а именно флаволигнанов плодов расторопши пятнистой [3, 7] на функцию печени, особенно гепатоцитов, появилось понятие «гепатопротекторные свойства» и, как следствие, фармакологическая группа – гепатопротекторы, причем произошло это сравнительно недавно – в 90-е годы XX столетия [3, 4, 6].
В ходе исследований выявлены также особенности влияния на выделительную функцию почек водных и водно-спиртовых извлечений. Проведено сравнительное исследование диуретической активности водно-спиртовых извлечений из листьев толокнянки обыкновенной (препараты сравнения), травы эрвы шерстистой, цветков пижмы обыкновенной, травы репешка аптечного аптечного и цветков бессмертника песчаного. Установлено, что настой и препарат «Эрвы шерстистой настойка» обладают быстрым развитием диуретического эффекта и короткой продолжительностью действия. Для препаратов «Пижмы настойка» и «Бессмертника песчаного настойка», а также соответствующих настоев характерно быстрое развитие эффекта и длительное диуретическое действие, тогда как в случае препарата «Толокнянки настойка» наблюдается длительный латентный период в сочетании с продолжительным диуретическим действием.
Результаты проведенных исследований позволили создать методологическую базу для совершенствования стандартизации ЛРС, содержащего флавоноиды, а также расширить возможности целенаправленного поиска новых сырьевых источников для получения эффективных отечественных фитопрепаратов и лекарственных субстанций с антиоксидантной, диуретической, ноотропной и анксиолитической активностью. Внедрение результатов данных исследований будет способствовать успешной реализации Стратегии лекарственного обеспечения населения Российской Федерации на период до 2025 года, одним из главных приоритетов которой является разработка новых конкурентоспособных импортозамещающих лекарственных препаратов, в том числе растительного происхождения.
Рецензенты:
Первушкин С.В., д.фарм.н., профессор, заведующий кафедрой фармацевтической технологии, ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Самара;
Дубищев А.В., д.м.н., профессор, зав. кафедрой фармакологии им. заслуженного деятеля науки РФ, профессора А.А. Лебедева, ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Самара.
Источник
Флавоноиды и каротиноиды
1. КАРОТИНОИДЫ
О флавоноидах см. ниже →
Одними из самых поразительных по красоте и биологической активности природных пигментов являются каротиноиды. Это жирорастворимые соединения, синтезируемые растениями, водорослями, бактериями и грибами (Sandmann, 2001). Их исследование началось еще в 1831 году, когда Вакенродером был выделен из моркови в кристаллическом виде желтый пигмент β-каротин, а в 1837 году Берцелиусом были выделены желтые пигменты из осенних листьев и названы ксантофиллами. Через 100 лет в 1933 году было известно уже 15 различных каротиноидов, около 80 – в 1947 году и за последующие двадцать лет эта величина превысила 300. В настоящее время в группу каротиноидов входит около 700 пигментов. В природе эти вещества определяют цвет опадающих листьев, окраску цветов (нарциссы, ноготки) и плодов (цитрусовые, перец, томаты, морковь, тыква), насекомых (божья коровка), перьев птиц (фламинго, ибис, канарейка) и морских организмов (креветки, лосось). Эти пигменты обеспечивают различные цвета: от желтого до темно-красного, а в комплексе с белками могут давать зеленое и голубое окрашивание.
В растениях они являются вторичными метаболитами и подразделяются на две группы: окисленных ксантофиллов, таких как лютеин, зеаксантин, виолаксантин и каротиноидов-углеводородов, таких как β- и α- каротины и ликопин.
Среди известных растительных пигментов каротиноиды наиболее распространены и отличаются структурным разнообразием и широким спектром биологического действия. В высших растениях каротиноиды синтезируются и локализуются в клеточных пластидах, где они связаны в светочувствительные комплексы, участвуя в процессе фотосинтеза и защищая растения от оксидантного стресса, вызванного избыточным освещением.
Из 700 известных каротиноидов 40 постоянно присутствуют в пище человека, провитаминной (А) активностью у млекопитающих обладают только β-каротин, альфа-каротин и криптоксантины.
Каротиноиды принято считать одними из наиболее мощных улавливателей синглетного кислорода. Именно антиоксидантные свойства этих соединений во многом определяют их биологическую активность. Хотя каротиноиды присутствуют во многих традиционных продуктах питания, наиболее богатыми источниками для человека служат ярко окрашенные овощи, фрукты и соки, причем желто-оранжевые овощи и фрукты обеспечивают основную часть поступления β- и α-каротина, оранжевые фрукты являются источниками α-криптоксантина, темно-зеленые овощи – лютеина, перец – капсантина и капсорубина, а томат и продукты их переработки – ликопина Johnson, 2002.
По уровню накопления каротиноидов среди овощных культур лидируют шпинат, богатый лютеином и зеаксантином, а также представители рода Capsicum, содержащие в плодах капсантин и капсорубин.
Среди экзогенных факторов существенное влияние на накопление каротиноидов оказывает температура выращивания, интенсивность освещенности, длительность светового периода и использование удобрений. Так известно, что в тени содержание лютеина и β-каротина в растениях ниже, чем на свету, а летом выращенная листовая капуста имеет более высокие концентрации этих каротиноидов, чем при выращивании в зимний период. По мере роста содержание каротиноидов в листьях возрастает и снижается на стадии старения, то есть количество каротиноидов в растении зависит и от времени сбора урожая. Экспериментальные исследования подтверждают, что органическое фермерство обеспечивает наибольшее аккумулирование плодами сладкого перца красных и желтых пигментов (табл.2).
Благодаря своим антиоксидантным свойствам каротиноиды привлекают особое внимание в борьбе за предотвращение таких хронических заболеваний, как рак, сердечнососудистые заболевания, диабет и остеопороз.
Таблица 2. Содержание каротиноидов в плодах сладкого перца сорта Almuden в условиях использования органических удобрений, традиционной и интегрированной технологии (мг/кг сырой массы) (Perez-Lopez et al, 1999)
*красная фракция= капсорубин+капсантин и изомеры
Желтая фракция = β-каротин + β-криптоксантин + зеаксантин + виолаксантин
Важнейшей биологической функцией каротиноидов в организме человека является провитаминная (А) активность. Каротиноиды, обладающие такой активностью, 1) поддерживают дифференциацию здоровых эпителиальных клеток, 2) нормализуют репродуктивные функции и 3) зрение. Витамин А входит в состав зрительного пигмента родопсина, что объясняет важную роль в поддержании зрения β-каротина, α-каротина и криптоксантинов. В частности, недостаток витамина А в пище может приводить к развитию так называемой ≪куриной≫ слепоты, характеризующейся существенным снижением чувствительности сетчатки глаза в сумерках, а в тяжелых случаях к развитию так называемого ≪трубчатого≫ зрения≫, когда светочувствительные клетки периферической части сетчатки перестают работать. Лютеин и зеаксантин – два из 7 каротиноидов, обнаруженных в плазме крови, и это единственные каротиноиды сетчатки и хрусталика. В сетчатке лютеин и зеаксантин ответственны за желтую пигментацию и получили название пигменты желтого пятна. Этот участок занимает всего 2% от всей поверхности сетчатки и состоит исключительно из клеток колбочек, ответственных за цветное зрение. Предполагают, что пигменты желтого пятна участвуют в фотопротекции, и пониженное содержание лютеина и зеаксантина может быть связано с поражением сетчатки. Увеличение количества этих пигментов может быть осуществлено путем увеличения потребления антиоксидантов, овощей и фруктов, каротиноидов пищи, нормализации индекса массы тела и отказа от курения. Многие из этих факторов связаны также с пониженным риском развития старческой дегенерации желтого пятна, что предполагает существование причинно-следственной связи. Исследования показывают, что повышение доли лютеина и зеаксантина, а также ликопина снижает риск макулярной дегенерации. Следует особенно отметить, что высокие уровни потребления различных овощей, обеспечивающих поступление в организм разнообразных каротиноидов,снижают риск заболеваний глаз более мощно, чем потребление индивидуальных каротиноидов.
В целом данные эпидемиологических исследований предполагают положительную взаимосвязь между высоким уровнем потребления каротиноидов и низким риском хронических, сердечно-сосудистых заболеваний, некоторых форм рака, уровнем иммунитета.
Исследования антиканцерогенного действия каротиноидов выявили протекторный эффект β-каротина от рака легких у некурящих и особенно у мужчин. Потребление высоких доз каротиноидов снижает риск некоторых видов лимфомы, но не влияет на величину риска развития рака мочевого пузыря. Ликопин способен предотвращать рак предстательной железы.
Снижение риска сердечнососудистых заболеваний под действием каротиноидов обусловлено защитой липопротеинов низкой плотности от перекисного окисления и уменьшением интенсивности оксидантного стресса в местах локализации атеросклеротических бляшек. Когортные исследования позволили установить защитную роль каротиноидов пищи от сердечнососудистых заболеваний в Италии, Японии, Европе и Коста-Рике. Существует ряд работ, подтверждающих защитный эффект ликопина в отношении предотвращения сердечнососудистых заболеваний. Эпидемиологические исследования на 662 больных и 717 здоровых людях из 10 различных Европейских стран показали дозозависимую взаимосвязь между уровнем потребления ликопина и риском инфаркта миокарда. При сравнении уровней потреблении ликопина в Литве и Швеции было показано возрастание риска развития и смертности от коронарной болезни сердца в условиях недостатка потребления ликопина. Как оказалось, ликопин томата, соусов, кетчупов, томатного сока значительно снижает уровень окисленных форм липопротеинов низкой плотности и уменьшает уровень холестерина в крови, снижая тем самым риск сердечно-сосудистых заболеваний.
Предотвращение раковых заболеваний при потреблении высоких доз каротиноидов связано со способностью последних ингибировать пролиферацию клеток, их трансформацию и модулировать экспрессию детерминантных генов. Окисленные каротиноиды (такие как β-криптоксантин и лютеин), а также неокисленные формы (такие как β-каротин и ликопин) связаны со снижением риска заболевания раком. Исследования на культурах клеток показали, что, помимо β-каротина, антиканцерогенную активность могут проявлять некоторые другие каротиноиды, причем активность, в ряде случаев вышактивности β-каротина (например, капсантин, α-каротин, лютеин, зеаксантин и др.).
Около 90% всех каротиноидов в пище и человеческом теле представлено β- и α-каротином, ликопином, лютеином и криптоксантином. Ликопин является одним из основных каротиноидов Средиземноморской диеты и обеспечивает поступление в организм человека до 50% всех каротиноидов. Среди овощей томат представляют собой основной источник ликопина, а продукты на основе томата (кетчуп, томатная паста, соусы) обеспечивают человека 85 % всего ликопина, поступающего с пищей. Антиканцерогенные свойства ликопина подтверждены эпидемиологическими исследованиями, исследованиями in vitro и на лабораторных животных, а также на человеке.
Основными механизмами антиканцерогенного действия ликопина, как предполагают, являются участие в дезактивации активных форм кислорода, регулировании работы системы детоксикации, влияние на пролиферацию клеток, индукция клеточных взаимосвязей, ингибирование клеточного цикла и модулирование передачи сигналов.
В целом человеком абсорбируется около 10-30% ликопина. Положительное влияние на уровень абсорбции ликопина оказывает присутствие жирорастворимых соединений, включая другие каротиноиды. Удивительно, но пространственная конфигурация центральной двойной связи молекулы ликопина определяет интенсивность его абсорбции. Показано, что цисликопин, образующийся при термической обработке томата, абсорбируется эффективнее, чем трансизомер сырых плодов. Цис-изомеры образуются также и в самом организме человека и животных при потреблении транс-форм.
Антиканцерогенные свойства ликопина томата проявляются в отношении рака предстательной железы, молочной железы, шейки матки, яичника, печени, легких, желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы.
Благодаря антиоксидантным свойствам каротиноиды способны защищать организм от других патологических состояний, связанных с оксидантным стрессом. Эпидемиологические исследования показывают, что β-каротин и ликопин совместно с витаминами С и Е в значительной степени снижают риск развития остеопороза. Этот факт представляется особенно важным в профилактике остеопороза у женщин в период менопаузы, характеризующийся существенным снижением антиоксидантной защиты.
Установлено положительное действие ликопина в снижении систолического давления у гипертоников, для которых характерно развитие оксидантного стресса.
Мужское бесплодие связано, как известно, с образованием в сперме значительного количества активных форм кислорода, в то время как у здоровых мужчин активные формы кислорода в семени не обнаружены. Учитывая, что содержание ликопина в семени инфертильных мужчин ниже, чем у здоровых лиц была предпринята попытка коррекции обеспеченности ликопином. Потребление в течение года такими больными 8 мг ликопина в день значительно повысило подвижность сперматозоидов, улучшало их морфологию и обеспечило 5% случаев зачатия.
В настоящее время исследуется роль ликопина в развитии нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Благодаря высокому уровню усвоения кислорода, большим концентрациям липидов и низкой антиоксидантной способности человеческий мозг является весьма уязвимым для воздействия оксидантов. Показано, что ликопин присутствует в малых концентрациях в нервной ткани, причем, его концентрация снижена при болезни Паркинсона и сосудистой деменции. В Японии установлен защитный эффект ликопина томата от возникновения и развития эмфиземы. Ожидается, что защитный эффект ликопина может проявиться у больных диабетом, с заболеваниями кожи, ревматоидным артритом, периодонтальных заболеваниях и воспалительных процессах. Антиоксидантные свойства ликопина открывают также широкие возможности его применения в фармацевтической, пищевой и косметической промышленности.
Ликопин до сих пор не рассматривают как эссенциальный нутриент, и поэтому оптимальные уровни потребления не утверждены. Однако, основываясь на данных исследований протекторного действия ликопина, можно констатировать, что суточное потребление для борьбы с оксидантным стрессом и предупреждения хронических заболеваний должно составлять 5-7 мг (Levin, 2008). При наличии заболеваний, таких как рак или сердечнососудистые заболевания, уровни потребления ликопина желательно увеличить до 35-75 мг. Реальные уровни потребления ликопина составляют 3-16,2 мг/сутки в США, 25,2 мг – в Канаде, 1,3 мг – в Германии, 1,1 мг – в Великобритании и 0,7 мг – в Финляндии.
Источник
