113.Средства, угнетающие кроветворение.
Средства, угнетающие эритропоэз: Раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32
Средства, угнетающие эритропоэз, используют при полицитемии (эритремии). Одним из таких средств является раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32 (Na2H32P04). Применение его приводит к снижению числа эритроцитов, тромбоцитов. Вводят препарат внутрь или внутривенно. Дозируют в милликюри (мКи).
Средства, угнетающие лейкопоэз: Новэмбихин Меркаптопурин Допан Тиофосфамид. Средства, угнетающие лейкопоэз, применяют при лейкозах и лимфогранулематозе.
МИЕЛОСАН Оказывает угнетающее влияние на миелоидную ткань. Избирательно угнетает гранулоцитопоэз и дает антилейкемический эффект при хроническом миелолейкозе. Действие препарата проявляется преимущественно в уменьшении количества незрелых гранулоцитов.
114.Гемостатические средства.
1)Коагулятны
1.1.Прямого действия: Тромбин, фибриноген, губка гемостатическая, губка антисептическая с канамицином, желпластан, кальция хлорид, кальция глюконат, протамин сульфат.
1.2.Непрямого дей-я: Викасол
2)Ингибиторы фибринолиза
2.2.Неспецефические: Амбен= Е-аминокопроновая к-та
3)Агреганты: Серотонина адипинат, Хлорид Са
4)Повышающие вязкость крови: Желатиноль
5)Снижающие проницаемость сосудов
5.1.Синтетического происхождения: Дицинон, Вит С, Вит Р
5.2. Растительного происхождения: Трава лагохилуса опьяняющего, Листья крапивы, Трава тысячелистника, Кора калины, Цветки арники.
Для остановки или профилактики кровотечений используют также
•средство, повышающее вязкость крови — желатин- продукт гидролиза коллагена хрящей и костей животных, повышает вязкость и замедляет ток крови, способствует образованию тромбов
•Препараты аскорбиновой кислоты и рутина.
•Растения, обладающие гемостатнческим действием: зайцегуб опьяняющий, крапива, тысячелистник, водяной перец, кора калины, трава горца почечуйного, цветы арники.
•Для остановки кровотечений используют гемостатические губки с различными наполнителями:
1.Губка гемостатическая: нативная плазма + тромбопластин.
2.Губка коллагеновая: масса коллагеновая, р-р коллагена, борная кислота, левомицетин.
3.Губкаижелатиновая: обработанный желатин + фурациллин.
Тромбин — протеолитический фермент, получаемый из плазмы допоров.
•отщепляет от фибриногена боковые пептиды, превращая его в фибрин-мономер на поврежденной поверхности сосуда, а затем в фибрин-полимер.
•активирует ХШ фактор, превращающий полимер фибрина в стабильный фибриновый тромб.
•Активирует агрегацию Тр.
Применяют для остановки кровотечения местно при поверхностных, паренхиматозных геморрагиях, внутрь при желудочных кровотечениях, ингаляционно при кровотечении из дыхательных путей.
Следует исключить попадание в системный кровоток (распространенный тромбоз).
Хорошо сочетается с АКК и адроксоном.
Фибриноген — белок свертывающей системы, получают из донорской крови.
•под влиянием тромбина превращается в фибрин, составляющий основу тромба. Применяют
•местно в виде пленки для остановки! Кровотечения Можно вводить в системный кровоток (в/в)
•при гипо- и афибриногенемнн,
•во 2-3 стадию ДВС-снндрома
•для остановки кровотечения в хирургической, гинекологической практике
•профилактически подготовки больных с гипофибриногенемией к операции
Противопоказан при тромбозах, увеличении свертываемости крови, инфаркте миокарда.
Местно — на гнойных ранах и глубоких ожогах.
Коагулянты непрямого действия
Витамин К — объединенное название для группы производных нафтохинона.
Витамин К1-филлохинон содержится в зеленых частях растений: шпинат, цветная капуста, плоды шиповника, хвоя, корки апельсинов, зеленые томаты.
Витамин К2-менахинон. содержится в животной пище, синтезируется кишечной микрофлорой. В качестве лекарства применяют бисульфитное производное синтетического витамина КЗ- растворимое в воде — викасол (менадион), из него в печени образуются витамины КI и К2.
Фитомеиадион -синтетический аналог витамина К1.
Механизм действия: витамин К вызывает эффект только и организме, где существует в виде переходящих друг в друга гидрохинона, эпоксида и хинона. при переходе гидрохиноновой формы в эпоксидную витамин К активирует карбоксилазу, которая карбоксилирует остатки глутаминовой кислоты прокоагулянтов: II (протромбина), VII (проконвертина), IX, X факторов свертывания крови в эндоплазматической сети гепатоцитов. Только после карбоксилирования глютаминовой кислоты названные белки начинают функционировать. Без витамина К синтезируются неактивные белки, т.п. акарбокси факторы (акарбокси П является антагонистом активного протромбина).
Витамин К обладает антнгипоксантной активностью, облегчает синтез ЛТФ в митохондриях. стимулирует синтез альбуминов, миофибриллярных белков, фактора пластичности сосудов
Фармакокинетика. Викасол водорастворим, всасывается медленно, жир для всасывания не нужен. Эффект оказывает не сам викасол, а образующий из него витамин K1 и 2, поэтому эффект наступает позднее (через 24 часа), чем от фитоменадиона (через 10 час). Викасол вводят внутрь. в/в. и м. Фитоменадион назначают внутрь, всасывается быстро, для всасывания нужны жиры и желчь, назначают 3-4 раза в день.
Показания к применению.
•С профилактической целью викасол, фитоменадион назначают всем новорожденным (ГБН). Это понижает количество неврологических осложнении и летальных исходов, связанных с геморрагическими явлениями, т.к. у многих новорожденных, даже доношенных имеется дефицит витамина К.
•после заменного переливания консервированной крови,
•геморрагический синдром связанный с дефицитом витамина К, (обструкция желчных путей и нарушение всасывания витамина К, диарея),
•псевдогемофилия (врожденный дефицит П и УП факторов)
•для устранения кровотечении, связанных с применением АСК, химиотерапевтических средств, угнетающих микрофлору в кишечнике, непрямых антикоагулянтов
• мышечная слабость, атония кишечника. СН, вызванные применением антагонистов вит К: рахит.
• гемолиз эритроцитов (производные нафтохинона обладают выраженными окисляющими свойствами)
• образование метгемоглобина ( викасол не вводят более 3-х дней новорожденным.
Викасол не назначают при гемолитической желтухе, тромбоцитопении. У Фитоменадиона этих осложнений нет.
1.Эпсилон-аминокапроновая кислота — производное аминокислоты лизин, который содержится в молекуле фибриногена и фибрина, с ним взаимодействует плазминоген и плазмин, подвергая их гидролизу: АКК взаимодействуете активными центрами плазмина и плазминогена, устраняя их действие.
2.Блокирует активатор профибринолизина и нарушает его превращение в фибринолизин (плазмин). Это способствует сохранению фибринных тромбов, экономии белков ССК и остановке кровотечения, особенно при повышении активности системы фибринолиза, в условиях дефицита ССК.
3.Стимулирует тромбоцитопоэз, повышает чувствительность их рецепторов к агрегантам. В высоких дозах -дезагрегация.
4.АКК обладает также противошоковым действием (ингибирует протеолитические ферменты, стимулирует обезвреживающую функцию печени).
5.Ингибирует систему комплимента и может применяться при заболеваниях, связанных с образованием иммунных комплексов (гломерулонефрит), оказывает противоаллергическое, противовоспалительное, противовирусное действия.
Показания: применяется для остановки кровотечения при операционных вмешательствах, усилении активности фибринолитической системы, после операций на легких, предстательной, поджелудочной, щитовидной железах, преждевременном отслоении плаценты, заболеваниях печени, панкреатитах, переливании крови, внутрь при желудочных кровотечениях.
Нежелательные эффекты АКК(амокриновая кис-та):
• аллергические реакции (першение в горле, заложенность носа, сыпь)
• головокружение при быстром введении, ортостатическая гипотония, аритмия
Противопоказания к применению АКК: Склонность к тромбозам, заболевание почек. Амбен по ФД похож на АКК, активнее в 3-7 раз.
Фармакокинетика: вводят внутрь, предварительно растворив в сладкой воде, в/в капельно. в/м 4 раза в сутки. Хорошо всасывается в ЖКТ. Действие на фибринолиз сохраняется 1-3 дня. Хорошо сочетаем с тромбином и адроксоном, фибриногеном.
Ингибиторы протеаз природного происхождения.
Контрикал, пантрипин, нигитрил, гордокс — содержат апротинин, антиферментные препараты, полипептидной природы, получаемые из поджелудочной железы, легких убойного скота. Ингибирует активность трипсина, химотрипсина, калликреина, плазмина и других протеаз. в т.ч. гепарин. Поливалентная антипротеазная активность позволяет применять эти препараты при панкреатите, панкреонекрозе, для профилактики фибринолитических кровотечений ж/кишечных. И водят в/в канельно или струйно.
Нежелательные эффекты: Аллергические реакции, снижение АД, бронхоспазм, нарушения МК.
Средства, стимулирующие агрегацию и адгезию тромбоцитов.
Серотонин стимулирует серотониновые рецепторы на поверхности Т’Р, увеличивает приток Са+ и одновременно стимулирует агрегацию тромбоцитов, способствует набуханию тканей вокруг сосуда и его сдавление. Повышается реакции Тр на другие агреганты. Используется при геморрагиях. связанных с Гр-пен ней.
Нежелательные эффекты: Бронхоспазм, боли в животе, повышение АД, понос, головная боль.
Адроксон — метаболит адреналина, не стимулирует адренорецепторы в сосудах н повышает АД. Повышается плотность сосудистой стенки, стимулирует агрегацию тромбоцитов, взаимодействуя с адренорецепторами на поверхности TP, увеличивает концентрацию кальция, что, в конечном счете, активирует сократительный аппарат TP и способствует выделению агрегантов. Применяют местно, внутрь, п/к, при Тр-цитопенической пурпуре, паренхиматозных и капиллярных кровотечениях, кишечных кровотечениях, кожных геморрагиях.
Этамзилат (дицинон)- производное диоксибензола, ингибирует эффекты простациклина и увеличивает агрегацию ТР. уменьшает проницаемость сосудов, трансудацию и эксудацию жидкой части плазмы, уплотняет базальные мембраны, способствует полимерации гиалуроновой кислоты.
Способствует увеличению образования тромбопластина, повышает агрегацию тромбоцитов. Эффективен при капиллярном кровотечении, понижает опасность внутричерепного кровотечения, способствуя сохранению целостности сосуда. При повреждении сосудов не эффективен.
Источник
Нарушения кроветворения и гемостаза среди топ-20 побочных эффектов лекарств
- КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: кровотечения, гемостаз, лекарственные препараты, побочные эффекты
Кровотечения, тромбозы, другие нарушения системы крови как побочный эффект приема лекарственных средств представляют собой серьезную диагностическую и лечебную проблему [1–14]. На сайте www.drugs.com, который контролируется Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, опубликован топ-20 побочных эффектов лекарств, которые в максимальной степени беспокоят медицинскую общественность. Среди них – нарушения кроветворения и гемостаза. Рассмотрим 15 наиболее распространенных препаратов, которые могут стать причиной гематологических нарушений.
- Celexa (циталопрам) – антидепрессант, относится к группе селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Исследования показали, что одновременное использование с нестероидными противовоспалительными препаратами или аспирином усиливает риск кровотечения. Были отмечены желудочно-кишечные кровотечения. Однако, по данным производителя, есть также риск других кровотечений. Нечасто регистрировались такие побочные эффекты, как пурпура, анемия, носовое кровотечение, лейкоцитоз, лейкопения и лимфаденопатия. Информация о гранулоцитопении, лимфоцитозе, лимфопении, гипохромной анемии, расстройстве коагуляции и кровоточивости десен поступала редко. С применением циталопрама связано снижение протромбина, гемолитическая анемия и тромбоз.
- Crestor (розувастатин) относится к группе статинов. Обладает гиполипидемическим действием. Информации о гематологических побочных эффектах, включая анемию и кровоподтеки, не поступало. Известные побочные эффекты: гемолитическая анемия, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура и лейкопения – могут быть проявлением реакции гиперчувствительности.
- Cymbalta (дулоксетин) – антидепрессант из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, также слабо подавляет захват дофамина. Есть редкие сообщения о таких побочных эффектах, как анемия, лейкопения, лейкоцитоз с увеличением лимфатических узлов, тромбоцитопения.
- Lexapro (эсциталопрам) – антидепрессант из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Такие побочные эффекты, как анемия и гематомы, регистрировались нечасто. Есть данные о случаях тромбоцитопении, однако связь с эсциталопрамом не установлена. In vitro в терапевтических концентрациях эсциталопрам, возможно, ингибирует агрегацию тромбоцитов.
- Lipitor (аторвастатин) относится к группе статинов. Отмечались такие побочные эффекты, как гемолитическая анемия, тромбоцитопения, лейкопения. Эти эффекты могут быть проявлением реакции гиперчувствительности.
- Lisinopril (лизиноприл) относится к группе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Угнетение костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, апластическая анемия могут быть связаны с лизиноприлом и другими ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.
- Metformin (метформин) относится к группе «гипогликемические синтетические и другие средства». Гематологические побочные эффекты включают нарушение всасывания витамина В12 у почти 30% пациентов. Имеет место мегалобластная анемия. Необходима отмена метформина или назначение препаратов с витамином В12.
- Paxil (пароксетин) – антидепрессант из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Повышенный риск кровотечения в результате приема пароксетина может быть обусловлен дисфункцией тромбоцитов. Среди гематологических побочных эффектов отмечаются анемия, лейкопения, увеличение лимфатических узлов, пурпура, аномальные эритроциты, базофилия, увеличение времени кровотечения, эозинофилия, гипохромная анемия, железодефицитная анемия, лейкоцитоз, лимфоцитоз, тромбоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия, панцитопения, аплазия костного мозга и агранулоцитоз.
- Prozac (флуоксетин) – антидепрессант из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. По некоторым данным, флуоксетин может нарушать функции тромбоцитов, что увеличивает риск кровотечения. Зарегистрированы случаи повышенной кровоточивости, носового кровотечения и желудочно-кишечного кровотечения.
- Simvastatin (симвастатин) относится к группе статинов. Сообщалось о таких побочных эффектах, как гемолитическая анемия, тромбоцитопения, лейкопения, тромбоцитопеническая пурпура.
- Tamiflu (осельтамивир) является противовирусным (за исключением ВИЧ) средством, которое блокирует в организме репликацию вируса гриппа типов А и В. Гематологические побочные эффекты осельтамивира включают анемию (менее 1%) и панцитопению.
- Viagra (силденафил) относится к фармакологической группе «регуляторы потенции». Среди гематологических побочных эффектов известны анемия и лейкопения.
- Vicodin содержит комбинацию ацетаминофена и гидрокодона. Гидрокодон – полусинтетический опиоид. Ацетаминофен (парацетамол) – широко распространенный ненаркотический анальгетик, оказывающий жаропонижающее и обезболивающее действие. На фоне приема препарата редко отмечается тромбоцитопения, метгемоглобинемия. Сообщалось, что тромбоцитопения возникает в результате чувствительности к основному метаболиту ацетаминофена.
- Wellbutrin (бупропион) – антидепрессант, селективный ингибитор обратного захвата катехоламинов. Гематологические побочные эффекты: кровоподтеки, анемия, лейкоцитоз, лейкопения, увеличение лимфатических узлов, панцитопения, тромбоцитопения и эозинофилия.
- Zoloft (сертралин) – антидепрессант из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Как и другие препараты этого класса, может вызывать коагулопатию, нарушение функции тромбоцитов. Зарегистрирован летальный исход у пациента с сепсисом на фоне агранулоцитоза, индуцированного сертралином. Описан единичный случай возможного положительного влияния сертралина на тромбоциты у пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой [15].
Таким образом, к препаратам, вызывающим нарушения кроветворения и гемостаза, относятся:
- антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (семь препаратов);
- статины (три препарата);
- ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (один препарат);
- гипогликемическое средство (один препарат);
- противовирусное средство (один препарат);
- регулятор потенции (один препарат);
- анальгетик (один препарат).
Практические вопросы коррекции гематологических нарушений, возникающих вследствие приема лекарственных препаратов
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Основное показание для использования селективных ингибиторов обратного захвата серотонина – большое депрессивное расстройство. Лекарства этого класса часто также назначают при тревожном неврозе, социальных фобиях, паническом расстройстве, обсессивно-компульсивном расстройстве, расстройствах приема пищи, хронических болях, иногда при посттравматическом стрессовом расстройстве. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина также применяются при булимии, ожирении, синдроме предменструального напряжения, расстройствах типа «пограничной личности», хроническом болевом синдроме, злоупотреблении алкоголем.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина ингибируют активацию тромбоцитов, блокируя фосфолипид-гидролизирующие ферменты и фосфолипазу С тромбоцитарной мембраны [16]. Прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в сочетании с антитромбоцитарными препаратами (аспирином, клопидогрелом) после инфаркта миокарда увеличивает риск кровотечения [17]. Возрастает риск кровотечения при сочетанном приеме селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и варфарина [18]. При сочетании варфарина с флуоксетином возможно развитие спонтанной спинальной субдуральной гематомы, при которой необходимы ранняя декомпрессия и введение концентрата протромбинового комплекса [19].
Повышенный риск желудочно-кишечного кровотечения связывают с увеличением продукции кислоты в желудке при приеме селективных ингибиторов обратного захвата серотонина даже в короткие сроки (7–28 дней) [20].
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина угнетают функцию тромбоцитов, эндотелия и воспалительный ответ, оказывая тем самым протективное действие при ишемической болезни сердца [21].
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина могут быть причиной иммунной тромбоцитопении [22]. При эстетических операциях на молочных железах на фоне приема селективных ингибиторов обратного захвата серотонина риск кровотечения возрастает в четыре раза (с 1,44 до 4,59%). Рекомендуется скорректировать терапию до операции [23].
Особое внимание риску кровотечения следует уделять при длительном (более трех месяцев) приеме селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [24]. Показана эффективность сочетания витамина К и концентрата протромбинового комплекса для коррекции кровотечения на фоне мультилекарственной интоксикации с участием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [25].
В рандомизированном исследовании показано, что лизиноприл относительно препаратов сравнения (диуретика, блокатора кальциевых каналов) увеличивает риск желудочно-кишечного кровотечения [26]. Описан случай спонтанной вторичной апластической анемии у 79-летней женщины после 12-месячного приема лизиноприла. Пациентке перелили девять доз эритроцитов и семь доз тромбоцитов. Проводили высокодозную стероидную терапию (преднизолон до 150 мг/сут) и стимуляцию гранулоцитопоэза (филграстим 300 мкг/сут подкожно в течение 25 дней), после латентного периода в течение нескольких недель в крови появились миелоидные клетки-предшественники и кроветворение восстановилось [27].
Прием аторвастатина и симвастатина (но не правастатина) в сочетании с варфарином повышает риск желудочно-кишечного кровотечения [28]. Статины не увеличивают риск внутричерепных кровотечений [29]. Наряду с рабдомиолизом и повреждением печени в редких случаях статины (особенно в сочетании с клопидогрелом) могут быть причиной тромботической тромбоцитопенической пурпуры. У таких пациентов клинический прогноз улучшается при быстром начале плазмообмена [30].
Риск кровотечения связывают с увеличением дозы метформина и пожилым возрастом пациентов. Метформин снижает агрегационную способность тромбоцитов и активирует фибринолиз [31]. Женщинам, принимающим метформин, нужно быть внимательными к вагинальным кровотечениям: их аномалия может свидетельствовать о дисплазии эндометрия [32]. При передозировке метформина развивается лактацидоз. Неблагоприятный исход обусловлен повреждением печени, максимальной диагностической значимостью обладает международное нормализованное отношение. Лечение – продленный бикарбонатный гемодиализ [33].
У некоторых пациентов, принимающих варфарин, начало терапии осельтамивиром приводит к двукратному увеличению международного нормализованного отношения, соответственно увеличивает риск кровотечения [34]. Описан случай развития глубокой анемии после начала терапии осельтамивиром у пациента с хроническим гепатитом С, получающим пегинтерферон альфа [35].
Препарат ингибирует ЦГМФ-специфическую фосфодиэстеразу 5 типа (ФДЭ-5), присутствующую не только в пещеристом теле, а также ингибирует ФДЭ-5-зависимую агрегацию тромбоцитов. Соответственно описаны довольно редкие внутричерепные кровотечения после приема силденафила, а также носовые и геморроидальные кровотечения, кровотечения из расширенных вен пищевода [36, 37].
Следует учитывать гепатотоксичность ацетаминофена и увеличение риска кровотечения при его сочетании с варфарином [38].
Анализ возможного побочного действия лекарств необходимо включить в алгоритм клинического мышления при кровотечении, тромбозе и других нарушениях системы крови.
Источник
