Клиническая фармакология препаратов валерианы и европейские традиции их применения: крушение постсоветских стереотипов. Обзор иностранных научных источников
Резюме. На основании обзора результатов современных клинических исследований автором сделаны выводы о противоречии исторически сложившегося на территории бывшего СССР использования водно-спиртовых настоек валерианы в объеме 20–30 капель или широко распространенных таблеток, содержащих от 20 до 60 мг экстракта валерианы, заключению Комитета по лекарственной продукции растительного происхождения Европейского агентства по оценке лекарственных средств (2007) в отношении эффективности и безопасности этого лекарственного растения. Терапевтическая доза экстракта валерианы должна составлять от 300 мг до 1 г на 1 прием. Дозы ниже 100 мг оказывают эффект плацебо. Подобную ситуацию необходимо исправить путем вывода на рынок современных лекарственных препаратов, содержащих от 300 до 1000 мг сухого водно-спиртового экстракта валерианы в 1 таблетке. Представлены также сведения о безопасности и хорошей переносимости экстракта валерианы. С высокой степенью безопасности препарат можно назначать взрослым и детям в возрасте старше 12 лет. Назначение экстрактов валерианы детям более младшего возраста допустимо по назначению врача. Экстракт валерианы кумулирует в организме и оказывает усиление эффекта через 2 и 4 нед после начала приема. Таким образом, оптимальный курс лечения составляет 1 мес. Экстракт валерианы — хорошая альтернатива бензодиазепинам и барбитуратам в случае необходимости мягкой терапии у пациентов с легкими формами неврозов, нарушениями сна неорганического происхождения, для купирования симптомов стресса.
Валериана лекарственная — многолетнее травянистое растение семейства валериановых. Корневище короткое, вертикальное, толстое, внутри полое с многочисленными корнями. Стебель прямостоячий, простой или в верхней части ветвистый, цилиндрический, полый, бороздчатый высотой до 200 см. Листья непарноперистые, супротивные, с 5–11 парами листочков ланцетовидных, цельных или крупнозубчатых. Нижние листья длинночерешковые, средние короткочерешковые, верхние сидячие. Цветки собраны в щетковидную метелку, мелкие, душистые, белые или розовые. Цветет с середины мая до августа. Медонос. Растет на влажных местах, в поймах рек, на сырых лугах, болотах. Широко культивируется как лекарственное растение.
Согласно действующей Фармакопее Экстракт валерианы густой (Extractum Valerianae spissum) изготавливают из корней и корневищ валерианы при помощи экстрагента — 40% спирта этилового. Сухой экстракт содержит сложный эфир борнеола и изовалериановой кислоты, борнеол, изовалериановую, свободную валериановую, органические кислоты, алкалоиды, дубильные вещества.
Особо важно подчеркнуть, что среди вышеназванных компонентов ни один не был идентифицирован как определяющий или главный активный ингредиент. Различные исследования с изолированными компонентами не могли полностью объяснить общее фармацевтическое действие, присущее экстрактам густым из корневищ и корней валерианы.
Также важно, что корневище с корнями оффицинальны в большинстве стран мира. В соответствии с существующими нормами и требованиями медицинское применение экстракта валерианы особенно хорошо изучено в Евросоюзе. Дальнейшая информация приводится прежде всего на основании европейских исследований (см. Литературу), а также Отчета оценки Valeriana Officinalis Комитета по лекарственной продукции растительного происхождения (The Committee on Herbal Medicinal Products/НМРС) Европейского агентства по оценке лекарственных средств (European Medicines Agency/EMEA), Лондон, 29 ноября 2007 г.
Отдельными исследованиями установлена LD50 (lethal dose, 50% — статистически рассчитанная доза вещества, введение которой вызывает гибель у 50% подопытных животных стандартной группы на протяжении определенного периода наблюдения (Черних В.П., 2005)) в дозе 3 г/кг массы тела крысы. Такой показатель свидетельствует о низкой токсичности (Rücker G. et al., 1978).
Другие данные говорят об LD50 в дозе 3,3 г готового экстракта на килограмм массы тела подопытного животного (Rosecrans J.A. et al., 1961), что подтверждает низкую токсичность.
В более подробном исследовании токсичности изолированной валериановой кислоты, которое проводили на лабораторных крысах путем внутрибрюшинного введения, установлены следующие показатели: снижение самопроизвольной подвижности животного в дозе 50 мг/кг, атаксия и временная неподвижность — в дозе 100 мг/кг, мышечные судороги — в дозе 150–200 мг/ кг (Hendriks Н. et al., 1985).
Таким образом, низкая острая токсичность установлена во всех доступных исследованиях.
Изучали на лабораторных животных, получавших экстракт корневищ и корней валерианы в дозах 300–600 мг/кг массы тела ежедневно на протяжении 30 дней. Установлено, что указанная доза за месячный период не повлияла на артериальное давление животных, не привела к функциональным или органическим изменениям со стороны внутренних органов. Единственным отличием контрольной группы животных по сравнению с опытной была несколько большая общая масса тела (Fehri В. et al., 1991).
Напротив, в уже указанном исследовании J.A. Rosecrans и соавторов (1961) отмечено отсутствие каких-либо изменений в показателях артериального давления, общей массы тела или статусе мочи у животных, получавших 400–600 мг экстракта на килограмм массы тела при ежедневном приеме на протяжении 45 дней.
Испытание диетического продукта экстракта валерианы с неопределенным качеством показало цитотоксические эффекты на гонадах и клетках печени при длительном использовании в сверхвысоких дозах — 4 г/кг массы животного ежедневно (Al-Majed А.А. et al., 2006).
Приведенные сведения позволяют относить экстракты валерианы к продуктам с низкой хронической токсичностью.
Опубликованных данных о тератогенности лекарственных препаратов из экстракта валерианы не найдено. В указанном исследовании диетического продукта экстракта валерианы с неопределенным качеством показано негативное воздействие на морфологию головок сперматозоидов при хроническом применении в сверхвысоких дозах 4 г/кг массы тела животного ежедневно (Al-Majed А.А. et al., 2006).
В Австралии продукты из экстракта валерианы классифицируются как категория А, то есть разрешенные для широкого использования в период беременности и женщинами репродуктивного возраста. При этом не зарегистрировано увеличения случаев врожденных уродств или каких-либо других свидетельств тератогенности (Bos R. et al., 1998).
Рабочая группа Комитета по лекарственной продукции растительного происхождения ЕМЕА с учетом соответствующей монографии Всемирной организации здравоохранения утвердила возможным применение экстракта валерианы в период беременности и кормления грудью только по рекомендации врача.
Мутагенность и канцерогенность
Отсутствие мутагенного действия валерианы показано на мушках Drosophila melanogaster (Romero-Jiménez М. et al., 2005). В то же время данный метод исследования не является стандартным и поэтому его результаты могут не приниматься во внимание.
С другой стороны, в указанном исследовании диетического продукта экстракта валерианы с неопределенным качеством выявлено слабое негативное воздействие на ядра клеток костного мозга лабораторных животных, но при дозах 4 г/кг, то есть многократно и несопоставимо превышающих рекомендуемые (Al-Majed А.А. et al., 2006).
Имеющиеся в нашем распоряжении данные позволяют судить о принадлежности экстракта валерианы к продуктам с низкой токсичностью. Однако оценка высокого уровня безопасности может быть дана и на основании многолетнего опыта применения данного продукта. В то же время следует признать, что данных о безопасности использования экстракта валерианы в период беременности и кормления грудью недостаточно.
Лечение при бессоннице неорганического происхождения препаратами наподобие бензодиазепинов и барбитуратов сопряжено с многочисленными нежелательными эффектами, как то лекарственная зависимость, привыкание, ретроградная амнезия и др. Также применяемые с этой целью некоторые антигистаминные препараты могут привести к сердцебиению, сухости во рту, беспокойству и пр. В связи с этим существует очевидная потребность замены этих небезразличных для организма лекарственных препаратов на диетические добавки натурального происхождения, отличающиеся значительно более высоким уровнем безопасности. В значительном числе исследований показано, что применение с целью терапии при бессоннице лекарственных препаратов и диетических добавок экстракта валерианы является хорошей и безопасной альтернативой.
Объективным доказательством отнесения экстракта валерианы к мягким (умеренным) седативным (успокоительным) средствам являются результаты исследований энцефалограмм у добровольцев обоих полов, страдающих бессонницей и применяющих экстракт валерианы для ее купирования.
Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании экстракта валерианы в дозе 400 мг на здоровых добровольцах выявлено отсутствие влияния на объективные характеристики сна, но отмечена тенденция к сокращению времени засыпания (Leathwood Р.D., Chauffard F., 1982–1983).
В другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, сравнивающем снотворный эффект 1200 мг водного экстракта валерианы по сравнению с диазепамом, показано положительное влияние на быстроту засыпания и характеристики различных фаз сна (Schultz Н. et al., 1998).
Предыдущее двойное слепое плацебо- контролируемое исследование этого же автора (Schultz Н. et al., 1994) с участием пожилых пациенток (средний возраст — 61,6 года) позволило говорить о мягком успокаивающем эффекте экстракта валерианы, который, возможно, улучшает качество сна при определенных условиях. Так, данные энцефалограммы показали увеличение длинноволновых фаз сна (3-я и 4-я стадия), при одновременном уменьшении 1-й стадии.
F. Donath и соавторы (2000) в двойном слепом перекрестном плацебо- контролируемом исследовании с участием добровольцев с психофизиологической бессонницей выявили эффект 600 мг водно-спиртового сухого экстракта валерианы. Показано отсутствие выраженной и доказанной эффективности экстракта валерианы на глубину и фазы сна. С другой стороны, после 14 дней регулярного приема субъективное время ожидания сна значительно уменьшилось. Авторы сделали вывод, что корневище валерианы оказывает мягкий, отсроченный эффект, и его использование может быть показано для улучшения состояния пациентов с хронической бессонницей, особенно в сочетании с нефармакологическими мерами. В то же время отмечено, что водно-спиртовой экстракт валерианы в дозе 600 мг (эквивалент 3 г травяной субстанции) не подходит для купирования острых реактивных расстройств сна.
Еще одно исследование, выполненное с учетом требований доказательной медицины, в котором изучали эффективность 1200 мг экстракта валерианы по сравнению с диазепамом у женщин с нарушениями сна, показало отсутствие влияния на бета-частоту энцефалограммы и другие объективные характеристики сна у принимавших экстракт валерианы, в отличие от принимавших диазепам. В то же время под влиянием экстракта валерианы со временем увеличилась степень дельта- и тета-частоты сна. Также испытуемые субъективно отмечали увеличение сонливости как после приема диазепама, так и после приема 1200 мг экстракта валерианы (Schultz Н., Jobert М., 1995).
A. Diaper и I. Hindmarch (2004) в двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании изучали эффективность применения 300 и 600 мг водно-спиртового экстракта валерианы у пациентов в возрасте 50–64 года. Параметры энцефалограммы и некоторых других психометрических тестов в контрольной и опытной группах не отличались; установлена только тенденция к увеличению дремоты у группы, получавшей экстракт в высокой дозе.
Таким образом, экстракт валерианы в дозах от 600 до 1200 мг улучшает структуру сна с постепенным развертыванием эффекта при отсутствии общей седации. После однократного применения экстракт валерианы в большей степени улучшает субъективное восприятие сна, чем его объективные характеристики. Основной эффект по лечению бессонницы экстрактом валерианы носит кумулятивный характер и наблюдается после 2–4 нед ежедневного приема. Также вероятно, что валериана обладает более высоким эффектом в условиях наличия у пациентов объективных нарушений сна по сравнению со здоровыми добровольцами.
Исследования на добровольцах в стрессовых ситуациях
M. Cropley с соавторами (2002) в открытом рандомизированном исследовании сравнил эффект экстракта валерианы и кава-кава по сравнению с неполучающей лечение контрольной группой в стрессовой ситуации. У 44 студентов- волонтеров использовали тест «цветных вспышек» с повышением скорости воспринимаемой презентации до и после 1 нед применения 600 мг водно- спиртового экстракта валерианы, который соотносился с 2,7 г растительной субстанции, а также 120 мг экстракта кава-кава в другой группе. Также мониторировались показатели артериального давления, частоты пульса до, после и в период лечения. Полученные результаты свидетельствовали, что экстракт валерианы, как и экстракт кава-кава, позволяет сохранить артериальное давление и частоту сердечных сокращений на исходном уровне, без его повышения в стрессовой ситуации, достоверно наблюдавшегося у группы, не получающей никакого лечения. Аналогичные позитивные и достоверные результаты получены и в отношении теста «цветных вспышек». На этом основании авторы заключили, что в дозах 600 мг экстракт валерианы и 120 мг экстракт кава-кава снижают субъективные и объективные маркеры стресса, особенно в случаях психологического давления «средней силы».
В другом двойном слепом исследовании (Kohnen R., Oswald W.D., 1988) авторы сравнивали влияние 100 мг экстракта валерианы или 20 мг пропранолола либо комбинации 100 мг экстракта валерианы с 20 мг пропранолола на стрессовую ситуацию, спровоцированную необходимостью в лимитированное время решить сложную математическую задачу, в группах здоровых добровольцев в возрасте от 19 до 29 лет. Опытная группа, получавшая пропранолол, показала достоверное, объяснимое и ожидаемое уменьшение числа учащенных сердечных сокращений. В группе испытуемых, получавших только экстракт валерианы, отмечено лишь некоторое субъективное снижение двигательной телесной активности.
Таким образом, эти результаты указывают на целесообразность применения экстракта валерианы в дозах порядка 600 мг для купирования некоторых нежелательных проявлений стресса средней степени. В то же время подобные исследования необходимо продолжить.
Принимая во внимание потенциальные седативные эффекты экстракта валерианы, выполнено несколько исследований его безопасности. Остановимся на некоторых из них.
В двойном слепом исследовании с участием 102 пациентов (средний возраст — 40 лет), не страдающих нарушениями сна, путем использования Венского теста (Vienna Determination Test), определяющего изменения координации, времени реакции и внимания, были изучены возможные утренние последствия вечернего приема 600 мг водно-спиртового экстракта валерианы в сравнении с 1 мг флунитразепама и плацебо. Субъективная оценка качества сна была основана на визуальном аналоговом методе. Результаты исследования показали, что в группе, получавшей флунитразепам, отмечали меньшее сокращение времени реакции по сравнению с группами принимавших экстракт валерианы и плацебо. Обе эти группы демонстрировали приблизительно одинаковые показатели. Во всех трех группах не наблюдалось изменений со стороны координации и внимания. После 7 дней терапии о неких субъективных утренних ощущениях изменения самочувствия завили участники (59,4%) группы, принимавшей флунитразепам, 30,3% группы, принимавшей экстракт валерианы, и 32,4% группы, принимавшей плацебо (Kuhlmann J. et al., 1999).
В другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании авторы сравнивали психомоторный эффект и скорость психических реакций при приеме водно- спиртового экстракта валерианы, соответствующего 1,6 и 3,2 г растительного сырья, 0,25 мг триазолама и плацебо. Выявлено, что скорость выполнения тестовых задач, предусмотренных исследованием, значительно снижена после приема триазолама и никак не меняется после приема экстракта валерианы в обеих указанных дозах и плацебо. Авторы констатировали отсутствие седирующего эффекта у экстракта валерианы в указанных дозах (Hallam К.Т. et al., 2003).
J.R. Glass и соавторы (2003) изучали сопоставимые первичные (острые) фармакологические реакции после приема плацебо, 400 и 800 мг экстракта валерианы, 15 и 30 мг темазепама и 50 и 75 мг дифенгидрамина у пожилых добровольцев (средний возраст — 71,6 года, разброс от 65 до 89 лет). Темазепам и дифенгидрамин продемонстрировали очевидную дозозависимую седацию и замедление психомоторных реакций вплоть до дремоты и сна. Обе приведенные дозы экстракта валерианы, так же, как и плацебо, не демонстрировали никаких седирующих эффектов.
Согласно другим данным, жидкий экстракт корня валерианы в объеме 10 мл на прием, что соответствует 4 г растительного сырья, проверен на первичные фармакологические реакции и побочные (в том числе отсроченные) эффекты по сравнению с 1 мг флунитразепама, 600 мг таблетированного растительного успокаивающего препарата, содержащего валериану, и плацебо в четырех группах добровольцев с бессонницей по 20 человек в каждой. С помощью аппаратных, лабораторных методов и по субъективной шкале побочные эффекты оценивали через 8 ч после приема препаратов. В группе, получавшей флунитразепам, утром пациенты ощущали себя утомленными, неуверенно стоящими на ногах, плохо концентрирующимися, менее способными к активной деятельности, седированными. В трех других группах никаких подобных явлений не отмечено (Gerhard U. et al., 1996).
Кроме того, в нескольких отдельных исследованиях показано отсутствие взаимного влияния препаратов валерианы с алкоголем или возможного увеличения ее седирующего влияния (Herberg K.W., 1994; Albrecht М. et al., 1995; Kammerer et al., 1996). Такое отсутствие взаимодействия выгодно отличает препараты валерианы от бензодиазепинов и барбитуратов.
Таким образом, дозы водно-спиртового экстракта валерианы от 600 до 1200 мг могут демонстрировать проявления седации в течение первых нескольких часов после приема. В то же время имеющиеся данные позволяют утверждать об отсутствии неблагоприятных побочных эффектов через 8 ч или на следующее утро. В литературе, по всей видимости, отсутствуют данные о возможности использования экстрактов валерианы у лиц, занятых вождением транспортных средств, поэтому, наряду со всеми другими успокаивающими препаратами, от такого опыта следует воздерживаться. В то же время показана убедительная безопасность экстрактов валерианы в дозах 600–1200 мг по сравнению с другими группами препаратов, назначаемых в подобных случаях.
Данные о фармакокинетике экстрактов валерианы в доступной литературе практически отсутствуют. Данные о фармакокинетике отдельных химических компонентов, входящих в состав этого растительного сырья, следует признать недостаточными для экстраполяции на валериану в целом. В то же время отметим, что в исследовании Т. Lefebre и соавторов (2004) выявлено отсутствие взаимодействия экстракта валерианы с ферментами CYP3A4 in vitro, а J.L. Donovan и соавторы (2004) в открытом перекрестном исследовании с участием добровольцев показали, что, вероятно, следует говорить об отсутствии взаимодействия препарата валерианы с ферментными системами CYP 3A4 и CYP 2D6. Такая констатация выгодно отличает препараты валерианы от синтетических аналогов, входящих в данную фармакотерапевтическую группу. B.J. Gurley и соавторы (2005) подтвердили эти сведения в другом открытом перекрестном исследовании.
Пищевые и лекарственные взаимодействия
Данных о пищевых и лекарственных взаимодействиях экстракта валерианы крайне мало. Как показано выше, можно говорить об отсутствии взаимодействия с алкоголем. В исследовании R. Kohnen и W.D. Oswald (1988) отмечено, что экстракт валерианы в низких дозах (100 мг) не вступает во взаимодействие с 20 мг пропанолола. Существуют сведения, что одновременное применение экстракта валерианы с барбитуратами может несколько пролонгировать их действие, однако эти данные получены не в результате клинических испытаний, а отдельного опыта и недостаточны для подобных выводов.
Исследование дозозависимого эффекта
Дозирование валерианы прописано в монографиях ESCOP (European Scientific Cooperative On Phytotherapy/Европейское научное объединение по фитотерапии), которая рекомендует использование 2–3 г субстанции из корня растения на однократный прием, а также монографиях Германской комиссии по лекарственным препаратам и соответствующем издании Всемирной ассоциации здравоохранения (World Health Association), в которых речь идет о почти такой же разовой дозе с разбросом от 1 до 3 г. Данные рекомендации базировались на широком клиническом опыте, изучении энцефалограмм в различных клинических исследованиях, а также испытаниях, сравнивающих действие валерианы с синтетическими представителями данной анатомо- терапевтической группы.
В то же время следует констатировать недостаточность данных для обоснования минимальной терапевтической и оптимальной доз. Лишь одно доступное нам убедительное клиническое исследование показывает дозозависимый эффект для эквивалента 1300 и 2600 мг корневого (растительного) сырья. P.D. Leathwood и F. Chauffard (1985) в двойном слепом перекрестном исследовании изучили влияние 450 мг водного экстракта валерианы (соответствует 1300 мг растительного сырья) и 900 мг (соответствует 2600 мг растительного сырья) на скорость засыпания, глубину и продолжительность сна здоровых добровольцев. Испытуемые принимали препарат перед отходом ко сну тремя сериями по 4 дня каждая, с 3-дневными перерывами. Установлено, что обе исследуемые дозы препарата влияли только на продолжительность времени засыпания; глубина и продолжительность сна у испытуемых оставались без изменений. При этом группа, получавшая экстракт в дозе 900 мг, демонстрировала еще более быстрое засыпание (11,4±5,2 мин) по сравнению с группой, получавшей его в дозе 450 мг (15,8± 5,8 мин).
Следует отметить, что некоторым образом эти данные подтверждают результаты исследований G. Balderer и A.A. Borbély (1985), изучавших влияние доз 450 и 900 мг водного экстракта (соответствующего 1200 и 2400 мг растительного сырья) на скорость засыпания 10 здоровых добровольцев в возрасте 24–44 года. Показано, что более высокая доза сокращает время засыпания почти на 50%, тогда как эффект более низкой дозы менее выражен.
Контролируемые клинические испытания
В доступной литературе существуют данные о нескольких контролируемых клинических испытаниях, которые были выполнены прежде всего на пациентах с проявлениями неорганических нарушений сна. При этом все исследования показывают преимущества препаратов корня валерианы по сравнению с плацебо. Кроме этого, должны быть особо выделены два недавних исследования, подтверждающих эффективность препаратов валерианы на уровне оксазепама в невысоких дозах при значительно лучшей переносимости препаратов валерианы.
Так, G. Zeigler и соавторы (2002) демонстрируют, что эффективность экстракта валерианы не уступает оксазепаму в лечении неорганических расстройств сна. В данных рандомизированных двойных слепых плацебо- контролируемых многоцентровых исследованиях, выполненных с участием 186 пациентов (в возрасте от 17 до 73 лет, 125 женщин и 61 мужчина), изучали влияние 600 мг водно- спиртового экстракта валерианы, соответствующего 2,7 г сухой растительной субстанции, на бессонницу неорганического происхождения по сравнению с 10 мг оксазепама. Пациенты получали указанные препараты однократно перед сном на протяжении 6 нед. Главные выводы об эффективности лечения делали на основании заполнения испытуемыми опросника Goertelmeyer о качестве и характеристиках сна. Кроме того, был отобран целый ряд других шкал и критериев, результаты которых признавались вторичными. И в группе пациентов, получавших экстракт валерианы, и в группе получавших оксазепам качество сна улучшилось с высокой достоверностью через 2; 4 и 6 нед лечения. При этом по дополнительным субъективным шкалам, таким как продолжительность сна, ощущение отдыха после сна, нервно- психическое истощение вечером, 30,4% участников, получавших валериану, и 23,6% участников, применявших оксазепам, отметили значительное улучшение. При этом любые нежелательные явления во время лечения зарегистрированы у 28,4% пациентов, получавших экстракт валерианы, по сравнению с 36% пациентов, получавших оксазепам. Жалобы на утренние побочные явления предъявили 2 пациента группы, получавшей валериану, и 6 — принимавших оксазепам.
Результаты данного исследования подтверждают данные другого рандомизированного двойного слепого плацебо- контролируемого исследования с теми же препаратами, проведенного М. Dorn (2000). В этом исследовании с участием 75 пациентов в возрасте 52±12 года сравнивали эффективность и безопасность 600 мг водно-спиртового экстракта валерианы (эквивалент 2,7 г растительной субстанции) и 10 мг оксазепама. Кроме уже указанного опросника Goertelmeyer о качестве и характеристиках сна, исследователи использовали шкалу выраженности тревоги Гамильтона и некоторые другие системы оценок. По эффективности исследования не выявили никаких отличий между группами. Нежелательные явления на утро после приема чаще отмечали у пациентов, применявших оксазепам.
Источник
