ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
С РАСШИРЕННЫМ СПЕКТРОМ АКТИВНОСТИ

РИБАВИРИН

Виразол, Ребетол

Обладает широким спектром активности в отношении многих ДНК- и РНК-содержащих вирусов и высокой токсичностью. Механизм противовирусного действия до конца не выяснен.

Спектр активности

Клиническое значение имеет активность против респираторно-синцитиального вируса, а также вирусов, вызывающих лихорадку Ласса, геморрагическую лихорадку с почечным синдромом и гепатит С (в комбинации с интерфероном-альфа).

Фармакокинетика

Биодоступность при приеме внутрь — 35-45%. При ингаляционном применении высокие концентрации отмечаются в секретах дыхательных путей и значительно более низкие в плазме. При повторных введениях может накапливаться в эритроцитах. Проникает через ГЭБ. Метаболизируется в печени, экскретируется с мочой. Т_1/2 — 30-60 ч, при почечной недостаточности возрастает.

Нежелательные реакции

• Местные — сыпь, раздражение кожи, слизистых оболочек глаз и дыхательных путей, бронхоспазм (отмечаются как у пациентов, так и у медперсонала при использовании аэрозольной лекарственной формы). Возможна кристаллизация рибавирина в дыхательных путях и интубационных трубках.
• Гематотоксичность — анемия, лимфоцитопения (у больных СПИДом); гемолитическая анемия (чаще к 4 неделе), обратима, не требует специфического лечения, нормализация гемоглобина наступает при временном уменьшении дозы.
• Нейротоксичность — головные боли, усталость, раздражительность, бессонница.
• ЖКТ — металлический вкус во рту, боли в животе, метеоризм, тошнота.
• Тератогенное действие.

Показания

• Инфекции, вызванные РСВ (серологически подтвержденные): тяжёлый бронхиолит и пневмония у новорожденных и детей раннего возраста, относящихся к группе риска (врожденные пороки сердца, иммунодефицит, бронхолегочная дисплазия), а также ассоциированные с тяжелым муковисцидозом или легочной гипертензией.
• Лихорадка Ласса.
• Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом.
• Гепатит С (в сочетании с интерфероном-альфа или пегинтерфероном альфа).

Противопоказания

Предупреждение

Из-за его тератогенного действия противопоказан при беременности и представляет опасность в случае беременности у медперсонала.

Всем женщинам, получающим рибавирин (и в том случае, если их партнеры получают его), следует предохраняться от беременности во время всего курса терапии, а также на протяжении 4 месяцев после окончания лечения. Тест на беременность необходимо повторять ежемесячно, а также в течение 4 месяцев после окончания лечения. Если в этот период возникает беременность, необходимо предупредить пациентку о высоком риске тератогенного эффекта.

В целях «защиты» медперсонала ингаляционное введение рибавирина допускается только с использованием специального небулайзера.

Перед применением рибавирина необходимо обязательное серологическое подтверждение наличия РСВ-инфекции, а также определение HCV РНК методом полимеразной цепной реакции (у пациентов с гепатитом С).

Дозировка

Взрослые

При лихорадке Ласса и геморрагической лихорадке: внутривенно — первая доза 2,0 г, затем по 1,0 г каждые 6 ч в течение 4 дней и далее по 0,5 г каждые 8 ч в течение 6 дней.

При гепатите С: внутрь 1,0-1,2 г в сутки в течение 12 месяцев.

Новорожденные и дети

При РСВ-инфекции: ингаляционно (с помощью небулайзера) 20 мг/мл (6,0 г в 300 мл стерильной воды) в течение 18 ч в день, курс лечения — 3-7 дней.

Форма выпуска

Флаконы по 6,0 г порошка для приготовления раствора для инфузий; капсулы по 0,2 г.

ЛАМИВУДИН

Зеффикс, Эпивир ТриТиСи

Активен против ретровирусов и вируса гепатита В.

Фармакодинамика

В клетках, пораженных вирусом, активируется, превращаясь в ламивудин трифосфат, который ингибирует ДНК-полимеразу вируса гепатита В и обратную транскриптазу ВИЧ. Отмечены случаи развития резистентности вируса гепатита В.

Фармакокинетика

Биодоступность при приеме внутрь — 86-88%. Распределяется во многие ткани и секреты, проходит через ГЭБ. Выводится почками. Т_1/2 — 5-7 ч, при почечной недостаточности возможно удлинение.

Нежелательные реакции

Как правило, хорошо переносится. В редких случаях вызывает лактацидоз и гепатомегалию со стеатозом, которые, возможно, связаны с нарушением функции митохондрий.

Показания

Предупреждение

При монотерапии может довольно быстро развиваться резистентность к ламивудину как вируса гепатита В, так и ВИЧ, если имеет место двойное инфицирование.

Дозировка

Взрослые

Внутрь — по 0,1 г один раз в день в течение года; у ВИЧ-инфицированных пациентов — по 0,15 г каждые 12 ч.

Форма выпуска

Таблетки по 0,1 г.

ИНТЕРФЕРОНЫ

Интерфероны — группа биологически активных белков, синтезируемых клеткой в процессе защитной реакции. Интерферон секретируется во внеклеточную жидкость и через рецепторы действует на другие клетки, повышая устойчивость к внутриклеточным микроорганизмам, в первую очередь — вирусам. Интерфероны не обладают специфичностью и подавляют репликацию различных вирусов. Основной механизм противовирусного действия интерферона заключается в подавлении синтеза вирусных белков.

По структуре и биологическим свойствам интерфероны подразделяются на три вида: α, β, γ. По способу получения выделяют лейкоцитарные, лимфобластоидные и рекомбинантные интерфероны. Наиболее широко как противовирусные препараты используются рекомбинантные интерфероны альфа. В последние годы разработаны пегилированные интерфероны (пегинтерфероны), получаемые путём присоединения полиэтиленгликоля и обладающие более высоким периодом полувыведения и клинической эффективностью.

ИНТЕРФЕРОН-АЛЬФА: ОБЩИЕ СВОЙСТВА

Фармакокинетика

Являясь белком, интерферон-альфа разрушается в ЖКТ, поэтому применяется только парентерально. При внутримышечном введении биодоступность составляет 80%, максимальная концентрация в крови достигается в среднем через 3,8 ч. Отмечены низкие концентрации в секретах дыхательных путей, тканях глаза, ЦНС. Подвергается быстрой инактивации в почках, в меньшей степени — в печени. Т_1/2 — 2-4 ч, при почечной недостаточности не изменяется. Пегинтерферон альфа имеет более длительный Т_1/2.

Нежелательные реакции

Нежелательные реакции рекомбинантных интерферонов-альфа являются дозозависимыми.

Ранние (чаще на первой неделе лечения).

• Гриппоподобный синдром, проявляющийся лихорадкой, миалгией, болезненностью глазных яблок, как правило, исчезает после 4-5 инъекций и не требует снижения дозы или отмены препарата.
  Меры профилактики: назначение парацетамола перед введением интерферона.

Поздние (на 2-6 неделе терапии, нередко бывают причиной отмены интерферона).

• Гематотоксичность — анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз.
• Нейротоксичность — сонливость, заторможенность, депрессия, реже судороги.
• Кардиотоксичность — аритмии, транзиторная кардиомиопатия, артериальная гипотензия.
• Аутоиммунный тиреоидит.
• Гиперлипидемия.
• Аллопеция, кожные высыпания.
  Меры контроля: контроль кроветворения, уровня печеночных ферментов, электролитов, ЭКГ.

Лекарственные взаимодействия

Интерферон альфа ингибирует микросомальные ферменты печени (цитохром Р-450), поэтому может нарушать метаболизм многих препаратов (теофиллина и др.), повышая их концентрацию в крови.

В связи с риском возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС следует с особой осторожностью применять одновременно с интерфероном альфа наркотические, снотворные и седативные препараты.

Показания

• Хронический гепатит В (при наличии репликации вируса: HBV, ДНК, HBeAg, в сыворотке крови) и повышенного уровня трансаминаз.
• Острый гепатит С.
• Хронический гепатит С (HCV РНК в сыворотке крови), повышенный уровень трансаминаз.

Противопоказания

Дозировка

Взрослые

Хронический гепатит В

По 5 млн МЕ ежедневно или по 10 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 4-6 месяцев.

Острый гепатит С

Режим высоких доз — по 10 млн МЕ ежедневно до нормализации трансаминаз, далее 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 6 месяцев.

Режим средних доз — по 5 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 2 месяцев, далее 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 4-10 месяцев.

При плохой переносимости переходить на режим малых доз по 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течении 3-6 месяцев.

Хронический гепатит С

Монотерапия — по 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 12 месяцев. При отсутствии ответа (сохранение HCV РНК в сыворотке крови) через 3 месяца от начала терапии целесообразно проведение комбинированной терапии.

1) Интерферон альфа + рибавирин. При массе тела ≤75 кг интерферон альфа 3 млн МЕ 3 раза в неделю, рибавирин 1 г/сут (2 капсулы утром + 3 капсулы вечером). При массе тела >75 кг интерферон альфа 3 млн МЕ 3 раза в неделю, рибавирин 1,2 г/сут (3 капсулы утром + 3 капсулы вечером).

2) Пегинтерферон альфа-2b + рибавирин. При массе тела 85 кг пегинтерферон альфа-2b 1,5 мгк/кг 1 раз в неделю, рибавирн 1,2 г/сут.

При хроническом гепатите С — по 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 3 месяцев, при нормализации уровня трансаминаз и снижении концентрации HCV РНК — введение в той же дозе в течение 9-15 месяцев. Если через 3 месяца от начала терапии уровень АЛТ остается повышенным и продолжает определяться HCV РНК, доза может быть повышена до 5 млн МЕ 3 раза в неделю.

Дети старше 1 года

Эффективность и безопасность интерферонов у детей окончательно не установлены. В законченных к настоящему моменту контролируемых исследованиях выявлена эффективность следующих режимов терапии: хронический гепатит В — 6 млн МЕ/м 2 поверхности тела 3 раза в неделю в течение 6 месяцев; хронический гепатит С — 3-5 млн МЕ/м 2 3 раза в неделю в течение 12 месяцев.

ПРЕПАРАТЫ ИНТЕРФЕРОНА АЛЬФА

Рекомбинантные интерфероны

Все коммерческие препараты этой группы представляют собой рекомбинантную форму человеческого α₂-интерферона, поэтому их фармакологическое действие сходно. В зависимости от содержания аминокислот выделяют инетрферон альфа-2а и интерферон альфа-2b, которые существенно не отличаются по клинической эффективности и безопасности.

ИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2а

Роферон-А, Реаферон

Формы выпуска

Флаконы и ампулы по 3, 9 и 18 млн МЕ (Роферон-А) и ампулы по 1 млн МЕ (Реаферон) порошка для приготовления раствора для инъекций.

ИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2b

Интрон-А, Реальдирон

Формы выпуска

Флаконы по 1, 3, 5 и 10 млн МЕ (Интрон-А) и ампулы по 1, 3 и 6 млн МЕ (Реальдирон) порошка для приготовления раствора для инъекций.

ПЕГИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2b

ПегИнтрон

Соединение интерферона альфа-2b с полиэтиленгликолем (Пегилированый интерферон альфа-2b). Обладает пролонгированым эффектом и более высокой терапевтической активностью. Назначается 1 раз в неделю. Рекомендован для лечения гепатита С у лиц, имеющих противопоказания к рибавирину, а также в случае отмены рибавирина вследствие развития анемии.

Формы выпуска

Флаконы по 50, 80 и 100 мкг порошка для приготовления раствора для инъекций.

Адрес этой страницы: http://www.antibiotic.ru/books/mach/mac0403.shtml

Дата последнего изменения: 24.05.2004 18:56

Источник

Обзор фармакологических особенностей интерфероновых препаратов в условиях потенциального риска 3-й волны пандемии инфекции COVID-19

Известно, что в процессе биологической эволюции природа наградила организм человека великолепным механизмом противостояния вирусным атакам, который реализован в системе цитокиновых белков – интерферонов…

Эра интерферонов началась в 1957 году, когда англичанин Айзекс и швейцарец Линдеман во время экспериментальных опытов открыли явление вирусной интерференции: зараженные вирусами клетки производили особый белок, который ингибировал рост этих вирусов и защищал интактные клетки от вирусной агрессии. С этого времени человечество вступило в эру интерферона, иными словами приобрело мощное естественное средство в борьбе с вирусными инфекциями. Уже в 1961 году английский вирусолог Тирелл впервые испытал на себе и своих сотрудниках интраназальный интерферон. И что поразительно, предварительное закапывание в нос раствора интерферона и последующее заражение вирусом Коксаки вызвало лишь легкое недомогание, но никак не заболевание, без всяких побочных явлений 3.

Уже через 5 лет после открытия, ВОЗ определила интерферон как «белок, способный препятствовать заражению здоровых/незараженных клеток». В международной классификации лекарственных средств интерферону альфа-2b, который используется в большинстве препаратов на основе интерферона присвоен код L03AB05 [5].

В настоящее время в мировой научной медико-биологической литературе наблюдается настоящий «бум» публикаций, посвященных терапевтическим возможностям интерферонов при лечении инфекции COVID-19. Так, например китайские авторы лечили COVID-19 либо распыленным препаратом интерферона-а2в, либо комбинацией его в сочетании с умифеновиром (Арбидол). Данная терапия значительно сокращала продолжительность обнаруживаемого вируса в верхних дыхательных путях и параллельно снижала продолжительность повышенного уровня в крови маркеров воспаления, в частности IL-6 [6].

Также в Китае, авторы, на основе национальных рекомендаций по лечению COVID-19 рекомендуют вводить пациентам вводить 5 млн. МЕ интерферона-α путем вдыхания паров два раза в день в комбинации с рибавирином [7].

Американские исследователи доказали, что EC50 (полумаксимальная эффективная концентрация) при лечении вирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2 интерфероном-α составляет 1,35 МЕ/мл [8].

Другие американские авторы инфицировали коронавирусом культуры эпителия дыхательных путей человека (так наз. pHAE ) и через 48 часов оценивали воспалительный ответ клеток с помощью РНК-секвенирования. Они обнаружили, что в зараженных культурах по сравнению с контрольными была повышена экспрессия генов IL-6, TNFα и других цитокинов, включая группу IL-17 (IL17C, 153 IL23A) и IL-1 (IL18, IL1B). Далее авторы проверили чувствительность SARS-CoV-2 к интерферонам. Если они обрабатывали культуры pHAE интерферонами I или III типа за 24 часа до заражения, при этом количество вирусной РНК снижалось в три раза по сравнению с зараженными культурами, не обработанными интерферонами, а репликация вируса — на 90%. Интерфероны усиливают экспрессию генов интерферонового пути, в том числе генов семейства IFIT, кодирующих белки, обладающие антивирусной активностью. Возможно, в этом причина ингибирования размножения вируса в клетках, обработанных интерферонами. Вирусная нагрузка также значительно снижалась, если культуры pHAE обрабатывали интерферонами после инфицирования — эффект проявлялся на третий день эксперимента [9].

Комбинация препарата интерферона I типа с лопинавиром/ритонавиром, рибавирином или ремдесивиром может повысить его эффективность, поскольку эффективность таких комбинаций наблюдается in vitro и у других коронавирусов [10].

В ряде обзорных и проблемных статей 2020 года, иностранные авторы приводят убедительные доказательства необходимости и целесообразности применения препаратов интерферона при терапии COVID-19.

Таким образом, на сегодняшний день можно с уверенностью сказать, что интерферонотерапия новой коронавирусной инфекции заняла прочное место в арсенале клиницистов многих стран мира [11,12].

Более того, Временные методические рекомендации Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции COVID-19» (Версия 10 от 08.02.2021) рекомендуют использовать препараты интерферона- α в свечах, особенно с антиоксидантами.

Итак, рассмотрим некоторые препараты интерферонового ряда, которые содержат нативный рекомбинантый белок — интерферон α-2b, в сочетании с различными фармацевтическими добавками. Информация о препаратах взята из открытых источников.

Важно иметь ввиду, что в инструкциях всех рассматриваемых противовирусных препаратов есть показания – ОРВИ. Как известно, инфекция COVID-19 также является по сути ОРВИ, поэтому применение данных препаратов против коронавирусных агентов этио-патогенетически оправдано.

1. КИПФЕРОН — представляет собой комплексную лекарственную форму, содержащую человеческий рекомбинантный интерферон-α2 и комплексный иммуноглобулиновый препарат (КИП — содержит специфические и неспецифические иммуноглобулины классов G, М, А.). Обладает иммуномодулирующим, противовирусным, противохламидийным действием. Выпускается в виде ректальных и вагинальных суппозиториев [14].
2. ГРИППФЕРОН (капли, назальный спрей) – содержит рекомбинантный интерферон α-2b в дозе не менее 10000 МЕ.

Препарат обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным и противовирусным действием, применяется в схемах лечении ОРВИ и COVID-19 [15].

1. 3. ГРИППФЕРОН С ЛОРАТАДИНОМ (мазь назальная) – применяется в целях профилактики и лечения гриппа и ОРВИ в составе комплексной терапии у взрослых, в т.ч. у пациентов с аллергическим ринитом. Содержит интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный -не менее 10000 МЕ и Лоратадин – 2 мг (антиаллергическое средство). Препарат обладает антигистаминным, противоаллергическим, противозудным, антиэкссудативным, противовоспалительным, иммуномодулирующим, противовирусным действием [16].
2. Также одним наиболее известным из группы рекомбинантных интерферонов-α2b является препарат ВИФЕРОН, содержащий в своем составе помимо рекомбинантного интерферона-α2b еще и антиоксиданты – токоферола ацетат и аскорбиновую кислоту. Препарат выпускается в 3-х лекарственных формах – гель, мазь, ректальные суппозитории. Ректальные суппозитории содержат различные дозировки – 150000 МЕ, 500000 МЕ, 1000000 МЕ и 3000000 МЕ. Гелевая форма препарата содержит в 1 г субстанции 36 000 МЕ рекомбинантного интерферона-α2b и в качестве антиоксиданта – токоферола ацета (витамин Е). Мазь содержит в 1 г 40000 МЕ рекомбинантного интерферона-α2b в сочетании с витамином Е.

Препарат ВИФЕРОН обладает выраженными противовирусными и иммуномодулирующими свойствами, а витамины С и Е в его составе обеспечивают антиоксидантный, противовоспалительный, мембраностимулирующий и регенеративный эффекты. Препарат в указанных лекарственных формах практически лишен побочных эффектов и может применятся у детей с первых дней жизни, беременных и пациентов различных возрастных категорий [17].

Анализируя эффективность тех или иных интерфероновых препаратов, следует отметить, что выбор лекарственной формы имеет важное значение. Так, исследованиями, проведенными учеными МГУ было доказано, что действующее вещество в гелевых субстанциях и композициях фармакологических препаратов, легко преодолевают эпителиальные барьеры слизистых оболочек, поскольку обладая гидрофильными свойствами, гелевая лекарственная форма выделяет действующее вещество из своей композиции в течение 5 часов [18].

Учитывая риск наступления 3-й волны пандемии, представляется целесообразным применение препаратов интерферонового ряда в качестве средств активной профилактики инфекции COVID-19.

Источник