Лекарственные препараты с моноклональными антителами

Моноклональные антитела для лечения мигрени

Что такое моноклональные антитела и как они помогают лечить мигрень.

О каких препаратах идет речь?

Эренумаб (Иринэкс в России, Aimovig на Западе), Фреманезумаб (Аджови, Ajovy), Галканезумаб (Эмгалити, Emgality) и Эптинезумаб (Vyepti). В России в 2020 году выходят первые два из списка, остальные должны появиться через 1-2 года.

Что такое моноклональные антитела? Это что-то связанное с иммунитетом?

И да и нет. Мы все знаем, что антитела – это особые молекулы нашей иммунной системы, которые борются с вирусами и бактериями. Их ключевая особенность – высокая специфичность (избирательность) в отношении какой-то одной мишени, против которой они были созданы организмом.
Именно поэтому мы можем болеть гриппом каждый год, даже если уже болели им раньше: вирус гриппа всегда чуть-чуть меняется от года к году, а наши старые антитела уже его не узнают. А прививка от кори или краснухи действует очень долго, так как эти вирусы не подвержены изменениям и наши антитела хорошо их узнают.

Именно избирательность антител, то есть, то, что они как ключ к замку подходят только к одной цели, позволила использовать их в медицине. Если мы знаем какую-ту особенную мишень в заболевании (например особенность раковой клетки), то можем создать антитела в лаборатории именно против этой раковой клетки и не будет необходимости «выжигать» химиотерапией все клетки подряд. Именно поэтому терапия моноклональными антителами впервые появилась в онкологии в конце 20-го века.

Затем, по мере того, как ученые стали узнавать биологические основы других болезней, этот подход к лечению стал проникать и в другие области медицины. Сейчас моноклональные антитела успешно используют в лечении псориаза, рассеянного склероза, ревматических заболеваний, астмы, а теперь – и мигрени.

И на какие мишени мы можем действовать моноклональными антителами при мигрени?

При мигрени мы можем заблокировать специальный белок CGRP или его рецептор.

Что такое CGRP?

Аббревиатура расшифровывается как Calcitonin gene-related peptide (Кальцитонин-ген родственный пептид). Это один из медиаторов боли, который выделяется в системе тройничного нерва и отвечает за головную боль при приступе мигрени. Можно сказать, что CGRP ручки громкости: чем его больше выделилось, тем сильнее и мучительнее боль.

Как связаны тройничный нерв и мигрень? Мигрень – это же изменение тонуса сосудов?

Как раз сосуды при мигрени почти или совсем ни при чем. «Сосудистая» теория мигрени была актуальна в середине прошлого века. В последние 20-30 лет стало ясно, что причина мигрени в нарушении работы головного мозга, точнее, отдельных его частей (система тройничного нерва, гипоталамус, кора головного мозга). Ученые обнаружили вещества, концентрация которых повышается при приступе мигрени (CGRP, PACAP, VIP) и придумали новые революционные препараты.

Как действуют эти препараты?

Они блокируют путь возникновения боли, в котором участвует белок CGRP. Есть две схемы: по одной работают препараты фреманезумаб, галканезумаб, эптинезумаб. Они блокируют сам белок. Эренумаб работает по-другому: влияет на рецептор, особую зону на поверхности клетки, чувствительную к этому белку. Но в целом принцип работы у препаратов общий – прервать “путь боли” с участием белка CGRP. Мы можем повлиять на этот путь или заблокировав сам белок CGRP с помощью фреманезумаба, галканезумаба и эптинезумаба, или заблокировав действие CGRP на его рецептор (особую зону на поверхности клетки) с помощью Эренумаба.

Как вводят моноклональные антитела от мигрени?

С помощью простой подкожной инъекции: (Ajovy, Иринэкс, Aimovig и Emgality) или внутривенно (Vyepti).

Какой эффект я почувствую?

Основная задача этой терапии – профилактика приступов мигрени. Мы не можем (никто в мире не может) излечить мигрень полностью, так как это врожденная особенность вашего мозга, но мы можем взять ее под контроль и сделать приступы слабее и реже. Лечение, цель которого – сократить частоту приступов, и называется профилактической терапией мигрени.

У меня полностью пройдет мигрень?

Это возможно с вероятностью примерно 20%. Именно у такого количества людей, которые участвовали в исследовании, приступы мигрени полностью заканчивались к концу года применения терапии. На 75% меньше приступов стало примерно у 45% участников исследований, а на 50% – у ⅔ пациентов. Это очень хорошие результаты по сравнению с тем лечением мигрени, которое было доступно ранее (противоэпилептические препараты, бета-блокаторы, кандесартан, антидепрессанты и ботулинический токсин).

Как часто надо применять эти лекарства?

Препараты вводят подкожно каждый месяц (Иринэкс, Аджови/Ajovy, Эмгалити/Emgality) или раз в три месяца (Аджови/Ajovy и Vyepti).

И их нужно будет колоть всю жизнь?

Конечно нет. Задача профилактической терапии мигрени: взять мигрень под контроль и сделать ее редкой, хорошо отвечающей на лечение обезболивающими. Обычно профилактику назначают на 6 или 12 месяцев – этого периода обычно достаточно, чтобы «перезагрузить» головной мозг, после чего приступов станет меньше или они совсем пропадут.

А как понять, что я в числе людей, которым это лечение помогает?

По рекомендациям европейских и американских ассоциаций по лечению головной боли мы можем оценить, работает ли лечение, через 3 месяца (если препарат вводят раз в месяц) или через 6 месяцев (если препарат вводят раз в три месяца).

А что с побочками? Наверняка что-то ужасное?

Совсем нет. Из самых частых побочных эффектов (их испытывали около 20% участников исследований) – это реакции в месте введения (покраснение, боль, жжение, отек). Это быстро проходит. В остальном серьезных нежелательных явлений исследования не показали.

Как давно появились?

Первые препараты (Аймовиг и Аджови) появились в продаже в США в 2018 году. В нашей Университетской клинике головной боли проходили исследования всех четырех препаратов еще с 2016 года.

Какие препараты есть у нас?

В России зарегистрированы два из четырех препаратов – Иринэкс (в других странах он называется Аймовиг) и Аджови.

Как получить лечение с помощью моноклональных антител к CGRP или рецептору к CGRP?

Вы можете приобрести препарат в аптеке или в специализированной клинике (такой, как наша). Препарат рекомендуют вводить под наблюдением врача.

Сколько стоит эта терапия?

Стоимость лечения с помощью препарата Иринэкс в нашей клиники составляет 17000 рублей. Стоимость лечения с помощью препарата Аджови – 20000 рублей. Перед введением необходима консультация с врачом.

Сколько стоит лечение препаратом Иринэкс?

Стоимость инъекции Иринэкса – 17.000 рублей + стоимость консультации врача.

Консультация нужна только перед первым введением. При курсовом лечении в дальнейшем вы платите только за инъекцию.

Сколько стоит лечение препаратом Аджови?

Стоимость инъекции Аджови – 20.000 рублей + стоимость консультации врача.

Консультация нужна только перед первым введением. При курсовом лечении в дальнейшем вы платите только за инъекцию.

Как записаться на прием и ввести Иринэкс или Аджови?

Если вы не наблюдаетесь в нашей клинике, записывайтесь на первичный прием к любому специалисту на удобное для вас время. Если врач подтвердит диагноз и то, что вам подходят эти препараты, ввести Иринэкс или Аджови можно будет сразу же.

Если вы уже наблюдаетесь у нас в клинике с диагнозом «мигрень» – записывайтесь на короткий повторный приём (30 минут) к докторам Нине Владимировне Ващенко или Дарье Захаровне Коробковой. При записи скажите, что вас интересует инъекция Иринэкса или Аджови. В случае, если предыдущий ваш визит был не более 2 месяцев назад, оплатить нужно будет только препарат, без консультации.

Источник

Сравнительная эффективность и безопасность применения препаратов моноклональных антител к ИЛ-6 у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 тяжелого течения. Ретроспективное когортное исследование

С.С. Бобкова 1 , А.А. Жуков 1 , Д.Н. Проценко 1,2 , В.В. Самойленко 1 , И.Н. Тюрин 1,2

1 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 40» ДЗМ, Москва, Россия

2 ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ, Москва, Россия

Для корреспонденции: Жуков Александр Александрович — заведующий терапевтическим отделением ГБУЗ ГКБ № 40 ДЗМ, Москва, Россия; e-mail: zhukovaa2257@gmail.com

Для цитирования: С.С. Бобкова, А.А. Жуков, Д.Н. Проценко, В.В. Самойленко, И.Н. Тюрин. Сравнительная эффективность и безопасность применения препаратов моноклональных антител к ИЛ-6 у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 тяжелого течения. Ретроспективное когортное исследование. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2021;1:69–76. DOI: 10.21320/1818-474X-2021-1-69-76

Реферат

Актуальность. Новая коронавирусная инфекция (Coronavirus disease 2019, COVID -19) характеризуется системной гипервоспалительной реакцией с повышением содержания провоспалительных цитокинов, что рассматривается как ведущий механизм патогенеза COVID -19. К настоящему времени накоплены данные о потенциальной пользе противовоспалительной иммуномодулирующей терапии препаратами моноклональных антител к интерлейкину-6 (ИЛ-6) и его рецепторам у пациентов с тяжелым течением COVID-19.

Цель исследования. Сравнение эффективности и безопасности препаратов моноклональных антител к ИЛ-6 у пациентов с COVID-19 тяжелого течения.

Материалы и методы. В одноцентровое наблюдательное ретроспективное когортное исследование включены три группы пациентов с однократным введением тоцилизумаба (200 пациентов), левилимаба (100 пациентов) и олокизумаба (100 пациентов). Исходно оценивались содержание С-реактивного белка, объем поражения паренхимы легких по данным компьютерной томографии (КТ). Конечными точками выбраны развитие сепсиса и летальный исход.

Результаты. Включенные в анализ пациенты всех трех групп сопоставимы по демографическим характеристикам и основным исходным параметрам. При сравнительном анализе клинических исходов в группах было выявлено статистически незначимое увеличение риска развития сепсиса и наступления летального исхода в группе левилимаба по сравнению с группами тоцилизумаба и олокизумаба. При сравнении числа летальных исходов в зависимости от препарата не удалось выявить значимых различий (p = 0,259, точный критерий Фишера), как и при сравнении частоты случаев сепсиса в зависимости от введенного препарата (p = 0,587, точный критерий Фишера). При анализе пациентов, получивших тоцилизумаб, не выявлено значимых различий при подкожном (п/к) и внутривенном (в/в) введении (p = 0,293, точный критерий Фишера). Шансы сепсиса в группе п/к введения тоцилизумаба были ниже в 2,28 раза по сравнению с группой в/в введения; различия шансов не были статистически значимыми: отношение шансов (ОШ) равнялось 0,44; 95%-й доверительный интервал (95% ДИ) составил 0,1–1,88.

Заключение. Применение у пациентов с тяжелым течением COVID-19 разных препаратов моноклональных антител против ИЛ-6 не выявило достоверных различий в летальных исходах между тоцилизумабом, левилимабом и олокизумабом. Выявленные различия между препаратами в частоте развития сепсиса и летального исхода требуют дальнейших рандомизированных контролируемых исследований.

Ключевые слова: новая коронавирусная инфекция, SARS-CoV-2, COVID-19, цитокины, ИЛ-6, моноклональные антитела

Поступила: 15.02.2021

Принята к печати: 05.03.2021

Читать статью в PDF

Введение

У части больных COVID-19 (Сoronavirus disease 2019) заболевание сопровождается избыточным воспалительным ответом с выбросом большого количества провоспалительных цитокинов, что прямо коррелирует с выраженностью повреждения легких, развитием полиорганной недостаточности и неблагоприятным исходом [1–3]. Выявлены факторы неблагоприятного прогноза, связанные с феноменом «цитокиновой бури», содержанием С-реактивного белка и интерлейкин-6 (ИЛ-6) [4–6]. В связи с этим стали активно применяться лекарственные средства супрессивной иммуномодуляции с прицельным блокированием цитокинов [7–9], в частности моноклональные антитела к ИЛ-6 и его рецепторам [10–14]. Опубликованные результаты клинических исследований RCT-TCZ-COVID, CORIMUNO, STOP-COVID [15–17] сходятся в том, что наиболее часто исследуемый представитель этой группы — тоцилизумаб — не имеет достоверной эффективности при легком и среднетяжелом течении COVID-19, но требуются дальнейшие исследования для оценки эффективности при тяжелом течении заболевания. Полученные результаты исследований не позволяют однозначно судить об эффективности и безопасности препаратов данной фармакологической группы, но появляется все больше данных о пользе у отдельных категорий больных [18–22]. Результаты исследований одного препарата нередко экстраполируются на всех представителей данного класса. Не обнаружено работ со сравнительным изучением эффективности и безопасности различных препаратов группы моноклональных антител к ИЛ-6 и его рецепторам у пациентов с COVID-19. Нами было проведено ретроспективное наблюдательное исследование по сравнению эффективности и безопасности трех препаратов моноклональных антител — тоцилизумаба, левилимаба и олокизумаба — при однократном введении у госпитализированных пациентов с тяжелым течением COVID-19.

Цель исследования — сравнение эффективности и безопасности применения препаратов моноклональных антител к ИЛ-6 у пациентов с COVID-19 тяжелого течения.

Материалы и методы

Одноцентровое ретроспективное обсервационное когортное исследование проведено в Городской клинической больнице № 40 Департамента здравоохранения города Москвы. В исследование включали пациентов с тяжелым течением новой коронавирусной инфекции COVID-19 (Сoronavirus disease 2019), госпитализированных в период с 01.12.2020 по 01.01.2021 в палатные отделения и получивших лечение одним из препаратов моноклональных антител: тоцилизумаб («Актемра»), левилимаб («Илсира») или олокизумаб («Артлегиа»). Пациенты были разделены на три группы в зависимости от получаемого препарата. Всем пациентам препараты вводились однократно в дозе 162 мг для тоцилизумаба подкожно или 400 мг для внутривенного введения, 324 мг п/к для левилимаба и олокизумаба. Для исходной оценки были использованы повышение С-реактивного белка выше рефересных значений [23, 24], а также эмпирическая визуальная шкала КТ (компьютерная томография). В качестве конечных точек были выбраны добавление в диагноз сепсиса (увеличение qSOFA более 3, SOFA [Sepsis-related Organ Failure] на 2 и более балла после введения исследуемых препаратов, прокальцитонин в плазме > 2,0 нг/мл) [45] и летальный исход. Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы BioStat LE 7.3.0, StatTech v. 1.2.0 (ООО «Статтех», Россия). Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью точного критерия Фишера, проверка нормальности распределения количественных признаков осуществлялась с использованием критерия Шапиро—Уилка. Данные для количественных показателей представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (при нормальном распределении), медианы и межквартильного интервала (при отклонении распределения от нормального). Данные для качественных переменных представлены в виде абсолютных значений и доли в процентах. Медианы количественных показателей сравнивали с помощью U-критерия Манна—Уитни (при сравнении двух групп). Сравнение групп по качественным признакам проводилось с помощью точного критерия Фишера. Расчет отношения шансов (ОШ) проводился с помощью метода логистической регрессии. Критическое значение уровня значимости принималось равным 5 %. У всех пациентов имелось информированное согласие на применение препаратов моноклональных антител и на использование персональных данных в научных целях.

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ГБУЗ ГКБ № 40 ДЗМ.

Результаты исследования

Включенные в анализ пациенты всех трех групп были сопоставимы по возрасту и полу. Статистически значимых различий по среднему времени введения препарата от начала заболевания, объему поражения паренхимы легких, по данным КТ, содержанию С-реактивного белка до и через 24 ч после введения препаратов не выявлено (табл. 1).

Таблица 1. Основные характеристики пациентов в сравниваемых группах

Table 1. The main characteristics of patients in the compared group

Показатель

Тоцилизумаб п/к

Тоцилизумаб в/в

Левилимаб

Олокизумаб

Средний возраст, лет*

Время введения от момента госпитализации, сутки**

Степень поражения легких по эмпирической визуальной шкале (КТ)

СРБ до введения, мг/л**

СРБ через 24 ч после введения, мг/л**

* Результат представлен в виде: среднее значение ± стандартное отклонение.

** Результат представлен в виде медианы межквартильного интервала.

При анализе показателя «Летальный исход» в зависимости от введенного препарата (тоцилизумаб, олокизумаб, левилимаб) нам не удалось выявить значимых различий (p = 0,259, точный критерий Фишера для многопольных таблиц) (табл. 2). Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью точного критерия Фишера. Апостериорные сравнения выполнялись с помощью критерия χ 2 Пирсона с поправкой Холма.

Таблица 2. Анализ показателя «Летальный исход» в зависимости от введенного препарата

Table 2. Analysis of the “Lethal outcome” indicator depending on the injected drug

Препарат

Результат

Выписанные

Летальный исход

* В скобках приведена доля в процентах.

При оценке исхода «Сепсис» в зависимости от введенного препарата нам не удалось установить статистически значимых различий (p = 0,587, точный критерий Фишера для многопольных таблиц) (табл. 3). В качестве количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей нами использовался показатель ОШ с 95%-м доверительным интервалом (95% ДИ).

Таблица 3. Анализ показателя «Сепсис» в зависимости от введенного препарата

Table 3. Analysis of the “Sepsis” indicator depending on the of injected drug

Препарат

Результат

Нет сепсиса

Сепсис

Был проведен анализ показателя «Сепсис» в зависимости подкожного или внутривенного введения тоцилизумаба (табл. 4). При оценке показателя «Сепсис» в зависимости от пути введения тоцилизумаба не удалось выявить статистически значимых различий (p = 0,293, точный критерий Фишера). Шансы сепсиса в группе подкожного введения тоцилизумаба были ниже в 2,28 раза по сравнению с группой внутривенного введения тоцилизумаба, различия шансов не были статистически значимыми (ОШ = 0,44; 95% ДИ 0,1–1,88). При оценке показателя «Летальный исход» в зависимости от пути введения, не удалось выявить статистически значимых различий (p = 0,279, точный критерий Фишера). Шансы скончавшихся в группе подкожного введения были ниже в 1,85 раза по сравнению с группой внутривенного введения, различия шансов не были статистически значимыми (ОШ = 0,54; 95% ДИ 0,18–1,62) (табл. 5).

Таблица 4. Анализ показателя «Сепсис» в зависимости от пути введения тоцилизумаба

Table 4. Analysis of the “Sepsis” indicator depending way of injected drug tocilizumab

Путь введения

Результат

Нет сепсиса

Сепсис

Таблица 5. Анализ показателя «Летальный исход» в зависимости от пути введения тоцилизумаба

Table 5. Analysis of the indicator “Lethal outcome” depending on way of injection tocilizumab

Путь введения

Летальный исход

Выписанные

Скончавшиеся

Обсуждение

Проведен анализ эффективности и безопасности трех препаратов моноклональных антител к ИЛ-6 и его рецепторам (тоцилизумаба, левилимаба и олокизумаба) при однократном введении у госпитализированных пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19 в одноцентровом наблюдательном ретроспективном когортном исследовании [25].

Все три препарата входят во временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» Минздрава РФ [44], однако в общемировой практике только тоцилизумаб для внутривенного ведения вошел в национальные рекомендации по лечению COVID-19 (Китай, Италия, Испания, Греция, Швейцария, Ирландия, Польша, Турция, Израиль, Япония, Египет, Иран и ряд других стран) [44–46].

Что касается применения тоцилизумаба для подкожного введения, то данный препарат неплохо зарекомендовал себя при лечении ревматоидного артрита [26], хотя для лечения осложнений противоопухолевой терапии модифицированными Т-клетками с химерным антигенным рецептором к CD19 (СAR-T) зарегистрирована только внутривенная лекарственная форма препарата [27]. При прямом сравнении внутривенного и подкожного введения тоцилизумаба, проведенном Kaminski et al., был сделан вывод о предпочтительности внутривенного пути [28]. Ряд исследователей изучали возможность приготовления раствора тоцилизумаба для внутривенного введения из препарата для подкожного введения [29]. В то же время некоторые авторы полагают, что применение тоцилизумаба в виде подкожного введения является эффективным методом лечения пациентов с COVID-19 [30–33]. Кроме того, было показано, что при подкожном применении тоцилизумаба отмечается улучшение показателей коагуляции независимо от типа тромбопрофилактики [34]. В отношении левилимаба и олокизумаба ситуация более сложная, т. к. работ, посвященных изучению эффективности и безопасности при COVID-19 крайне мало [35, 36].

В настоящей работе при применении всех трех препаратов наблюдалось статистически значимое снижение содержания С-реактивного белка через 24 ч после введения, при этом достоверных статистических различий между группами выявлено не было. Так, в исследовании, проведенном Potere et al., летальность в группе из 40 пациентов, получавших терапию тоцилизумабом в виде однократного подкожного введения, составила 5 % [37]. В исследовании Malekzadeh et al. к концу периода наблюдения летальность в группе тоцилизумаба для подкожного введения составила 7 % [38]. Близкие результаты были получены в исследованиях, проведенных Guaraldi et al. и De Rossi et al. [39, 40]. Наибольший показатель летальности — 10,3 % был зарегистрирован в исследовании, проведенном Sciascia et al. [41]. Что касается олокизумаба, то пока в единственной опубликованной работе летальный исход наблюдался у 3,5 % пациентов [35]. Данных о летальности при применении левилимаба в открытых источниках не опубликовано. Таким образом, полученные в настоящей работе результаты соответствуют данным ранее проведенных исследований о летальности при применении препаратов моноклональных антител тел к ИЛ-6 и его рецепторам для подкожного введения у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Существенным недостатком настоящего исследования является отсутствие контрольной группы — как результата обязательного следования валидным клиническим рекомендациям Минздрава РФ и приказу Департамента здравоохранения г. Москвы [44]. К недостаткам также можно отнести наличие только внутригоспитальной оценки пациентов и отсутствие на данный момент отдаленных результатов применения препаратов и исходов заболевания. В то же время учитывая расчетные показатели летальности, полученные на основании исходных характеристик, в 16–19 %, можно предположить, что применение данных препаратов является эффективным. Выявленные недостоверные различия в конечных точках исследования между препаратами требуют дальнейшего изучения [42, 43].

Выводы

Применение у пациентов с тяжелым течением COVID-19 разных препаратов моноклональных антител против ИЛ-6 не обнаружило достоверных различий в летальных исходах между тоцилизумабом, левилимабом и олокизумабом. Выявленные различия между препаратами в частоте развития сепсиса и летального исхода требуют дальнейших рандомизированных контролируемых исследований.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Бобкова С.С., Жуков А.А., Проценко Д.Н., Самойленко В.В., Тюрин И.Н. — разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

ORCID авторов

Бобкова С.С

Жуков А.А

Проценко Д.Н

Самойленко В.В

Тюрин И.Н

Литература

Moore J.B., June C.H. Cytokine release syndrome in severe COVID-19. Science. 2020; 368(6490): 473–474. DOI:1126/science.abb8925

Song P., Li W., Xie J., et al. Cytokine storm induced by SARS-CoV-2. Clin Chim Acta. 2020; 509: 280–287. DOI: 10.1016/j.cca.2020.06.017

Zhao Z., Wei Y., Tao C. An enlightening role for cytokine storm in coronavirus infection. Clin Immunol. 2021; 222: DOI: 10.1016/j.clim.2020.108615

Lavillegrand J.R., Garnier M., Spaeth A. et al. Elevated plasma IL-6 and CRP levels are associated with adverse clinical outcomes and death in critically ill SARS-CoV-2 patients: inflammatory response of SARS-CoV-2 patients. Ann Intensive Care. 2021; 11(1): 9. DOI: 10.1186/s13613-020-00798-x

Potempa L.A., Rajab I.M., Hart P.C., et al. Insights into the Use of C-Reactive Protein as a Diagnostic Index of Disease Severity in COVID-19 Infections, Am J Trop Med Hyg. 2020; 103(2): 561–563. DOI: 10.4269/ajtmh.20-0473

Yonas E., Alwi I., Pranata R., et al. Elevated interleukin levels are associated with higher severity and mortality in COVID 19. A systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Diabetes Metab Syndr. Nov-Dec 2020; 14(6): 2219–2230. DOI: 10.1016/j.dsx.2020.11.011

Conti P., Ronconi G., Caraffa A., et al. Induction of proinflammatory cytokines (IL-1 and IL-6) and lung inflammation by COVID-19: antiinflammatory strategies. J Biol Regul Homeost Agents. 2020; 4(2): 327–331. DOI: 10.23812/CONTI-E

Moradian N., Gouravani M., Salehi M.A., et al. Cytokine release syndrome: inhibition of pro-inflammatory cytokines as a solution for reducing COVID-19 mortality. Eur. Cytokine Netw. 2020; 31(3): 81–93. DOI: 10.1684/ecn.2020.0451

Pum A., Ennemoser M., Adage T., Kungl A.J. Cytokines and Chemokines in SARS-CoV-2 Infections—Therapeutic Strategies Targeting Cytokine Storm. Biomolecules. 2021; 11(1): DOI: 10.3390/biom11010091

Chen J., Zhang L., Hou H., et al. Interleukin 6 signaling blockade treatment for cytokine release syndrome in COVID 19 (Review). Exp Ther Med. 2021; 21(1): 24. DOI: 10.3892/etm.2020.9456

Crisafulli S., Isgrò V., La Corte L., et al. Potential Role of Anti interleukin (IL) 6 Drugs in the Treatment of COVID 19: Rationale, Clinical Evidence and Risks. BioDrugs. 2020; 34(4): 415–422. DOI: 10.1007/s40259-020-00430-1

Hashizume M. Outlook of IL-6 signaling blockade for COVID-19 pneumonia. Inflamm Regen. 2020; 40: DOI: 10.1186/s41232-020-00134-7

Nasonov E., Samsonov M. The role of Interleukin 6 inhibitors in therapy of severe COVID-19. Biomed Pharmacother. 2020; 131: DOI: 10.1016/j.biopha.2020.110698

Zhou Z., Price C. Overview on the use of IL-6 agents in the treatment of patients with cytokine release syndrome (CRS) and pneumonitis related to COVID-19 disease. Expert Opin Investig Drugs. 2020; 29(12): 1407–1412.DOI: 10.1080/13543784.2020.1840549

Salvarani C., Dolci G., Massari M., et al. Effect of tocilizumab vs standard care on clinical worsening in patients hospitalized with COVID-19 pneumonia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2021; 181(1): 24–31. DOI: 10.1001/jamainternmed.2020.6615

CORIMUNO-19 Collaborative group. Effect of anakinra versus usual care in adults in hospital with COVID-19 and mild-to-moderate pneumonia (CORIMUNO-ANA-1): a randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2021; 9(3): 295–304. DOI: 10.1016/S2213-2600(20)30556-7

Stone J.H, Frigault M.J., Serling-Boyd N.J., et al. Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19. N Engl J Med. 2020; 383(24): 2333–2344. DOI: 10.1056/NEJMoa2028836

Nugroho C.W., Suryantoro S.D., Yuliasih Y., et al. Optimal use of tocilizumab for severe and critical COVID-19: a systematic review and meta-analysis [version 1; peer review: 1 approved] F1000 Research 2021, 10:73 Proc Natl Acad Sci U S A. 2020; 117(20): 10970–10975. DOI: 10.1073/pnas.2005615117

Kow C.S., Hasan S.S. The effect of tocilizumab on mortality in hospitalized patients with COVID-19: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Clin Pharmacol. 2021; 1–6. DOI: 10.1007/s00228-021-03087-z

Berardicurti O., Ruscitti P., Ursini F., et al. Mortality in tocilizumab-treated patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Clin Exp Rheumatol. 2020; 38(6): 1247–1254.

Kim M.S., An M.H., Kim W.J. et al. Comparative efficacy and safety of pharmacological interventions for the treatment of COVID-19: A systematic review and network metaanalysis. PLoS Med. 2020; 17(12): e1003501. DOI: 10.1371/journal.pmed.1003501

The REMAP-CAP Investigators, Gordon A.C., Mouncey P.R., et al. Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill Patients with Covid-19 — Preliminary report. MedRxiv. 2021. DOI: 10.1101/2021.01.07.21249390

Knight S.R., Ho A., Pius R., et al. Risk stratification of patients admitted to hospital with covid-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: development and validation of the 4C Mortality Score. BMJ. 2020; 370: m3339. DOI: 10.1136/bmj.m3339

Catoire P., Tellier E., de la Rivière C., et al. Assessment of the SpO2/FiO2 ratio as a tool for hypoxemia screening in the emergency department. Am J Emerg Med. 2021; 44: 116–120. DOI: 10.1016/j.ajem.2021.01.092

Wang X., Kattan M.W. Cohort Studies: Design, Analysis, and Reporting. Chest, 2020; 158(1S): S72– DOI: 10.1016/j.chest.2020.03.014

Burmester G.R., Rubbert-Roth A., Cantagrel A., et al. A randomised, double-blind, parallel-group study of the safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab versus intravenous tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drugs in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis (SUMMACTA study). Ann Rheum Dis. 2014; 73(1): 69–74. DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-203523

Le R.Q., Li L., Yuan W., et al. FDA approval summary: tocilizumab for treatment of chimeric antigen receptor T cell-induced severe or life-threatening cytokine release syndrome. Oncologist. 2018; 23(8): 943–947. DOI: 10.1634/theoncologist.2018-0028. Epub 2018 Apr 5.

Kaminski M., Sunny S., Balabayova K., et al. Tocilizumab therapy for COVID-19: A comparison of subcutaneous and intravenous therapies. Int J Infect Dis. 2020; 101: 59–64. DOI: 10.1016/j.ijid.2020.09.1447

Navas N., Hermosilla J., Torrente-López A., et al. Use of subcutaneous tocilizumab to prepare intravenous solutions for COVID-19 emergency shortage: Comparative analytical study of physicochemical quality attributes. J Pharm Anal. 2020; 10(6): 532–545. DOI: 10.1016/j.jpha.2020.06.003

Potere N., Di Nisio M., Rizzo G., et al. Low-dose subcutaneous tocilizumab to prevent disease progression in patients with moderate COVID-19 pneumonia and hyperinflammation. International Journal of Infectious Diseases. Int J Infect Dis. 2020; 100: 421–424. DOI: 10.1016/j.ijid.2020.07.078

Mazzitelli M., Arrighi E., Serapide F., et al. Use of subcutaneous tocilizumab in patients with COVID‐19 pneumonia. J Med Virol. 2021; 93(1): 32–34. DOI: 10.1002/jmv.26016

Greco G., Ripamonti D., Binda F., et al. Potential Role of Subcutaneous Tocilizumab Injections in Patients With COVID-19 associated Pneumonia. J Med Virol. 2021; 93(2): 686–688. DOI: 10.1002/jmv.26494

Mastroianni A., Greco S., Apuzzo G., et al. Subcutaneous tocilizumab treatment in patients with severe COVID-19 related cytokine release syndrome: An observational cohort study. EClinicalMedicine. 2020; 24: 100410. DOI: 10.1016/j.eclinm.2020.100410

Di Nisio M., Potere N., Candeloro M., et al. Interleukin-6 receptor blockade with subcutaneous tocilizumab improves coagulation activity in patients with COVID-19. Eur J Intern Med. 2021; 83: 34–38. DOI: 10.1016/j.ejim.2020.10.020

Ганюкова Н.Г., Ликстанов М.И., Косинова М.В. идр. Эффективность таргетной терапии ингибитором ИЛ-6 (олокизумаб) в купировании гипервоспаления при среднетяжелой пневмонии, обусловленной вирусом Sars-Cov-2. Фундаментальная и клиническая медицина. 2020; 5(4): 8–13. [Ganyukova N.G., Likstanov M.I., Kosinova M.V., et al. Efficiency of il-6 inhibitor (olokizumab) in suppressing inflammation in patients with moderate COVID-19 pneumonia. Fundamental and Clinical Medicine. 2020; 5(4): 8–13. DOI: 10.23946/2500-0764-2020-5-4-8-13. (In Russ)]

ЦветовВ.М., Матвеев А.В., Сычев Д.А. Целесообразность рутинного применения препарата олокизумаб при COVID-19. Качественная клиническая практика. 2020; S4: 68–70. [Tsvetov V.M., Matveev A.V., Sychev D.A. Rationality of routine clinical use of olokizumab in COVID-19. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2020; (4S): 68–70. DOI: 10.37489/2588-0519-2020-S4-68-70. (In Russ)]

Potere N., Di Nisio M., Cibelli D., et al. Interleukin-6 receptor blockade with subcutaneous tocilizumab in severe COVID-19 pneumonia and hyperinflammation: a case–control study. Ann Rheum Dis. 2021; 80(2): 1–2. DOI: 10.1136/annrheumdis-2020-218243

Malekzadeh R., Abedini A., Mohsenpour B., et al. Subcutaneous tocilizumab in adults with severe and critical COVID-19: A prospective open-label uncontrolled multicenter trial. Int Immunopharmacol. 2020; 89(Pt B): 107102. DOI: 10.1016/j.intimp.2020.107102

Guaraldi G., Meschiari M., Cozzi-Lepri A., et al. Tocilizumab in patients with severe COVID-19: a retrospective cohort study. Lancet Rheumatol. 2020; 2(8): e474–e484. DOI: 10.1016/S2665-9913(20)30173-9

De Rossi N., Scarpazza C., Filippini C., et al. Montichiari COVID-19 Study Group. Early use of low dose tocilizumab in patients with COVID-19: A retrospective cohort study with a complete follow-up. EClinicalMedicine. 2020; 25: DOI:10.1016/j.eclinm.2020.100459

Sciascia S., Aprà F., Baffa A., et al. Pilot prospective open, single-arm multicentre study on off-label use of tocilizumab in severe patients with COVID-19. Clin Exp Rheumatol. 2020; 38(3): 529–532.

Источник