Лекарственные препараты с мочевиной

1 Научный дерматологический центр АО «Ретиноиды», Москва
2 клиника и кафедра кожных болезней лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. сеченова, Москва
3 Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, Москва
4 клинический кожно-венерологический диспансер No1 Департамента здравоохранения г. Москвы

Резюме и ключевые слова / Summary and key words

Препарат «Уродерм» — эффективное наружное средство в комплексной терапии избыточного ороговения и грибковых поражений кожи и ногтей

Сазыкина Лариса Николаевна / ndc@cutis.ru
Ключевые слова:гиперкератоз, поражение ногтей, мазь с мочевиной, клиническое исследование.
Резюме: Проведено клиническое исследование применения препарата «Уродерм» (мази, содержащей 30% мочевины) для лечения в составе комплексной терапии 90 пациентов с гиперкератотическими изменениями кожи и ногтей различного генеза. Аппликации препарата в течение двух недель продемонстрировали высокую эффективность нового лекарственного средства в сочетании с хорошим уровнем безопасности.

L.N. Sazykina 1 , T.A. Belousova 1 , O.L. Ivanov 2 , Yu.N. Perlamutrov 3 , A.S. Dvornikov 4 , V.I. Nozdrin 1
1 Sientific dermatologic centre of Joint-stock company Pharmaceutical enterprise of «Retinoids», Moscow
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow
3 A.I. Evdokimov Moscow State Medical Stomatological University, Moscow
4 Clinical skin venereologic dispensary N1 of The Moscow Health-care Department, Moscow

Preparate «Uroderm» — an effective external remedy in complex therapy of redundant keratinization and fungous lesions of skin and nails

Sazykina Larisa Nikolaevna / ndc@cutis.ru
Key words: hyperkeratosis, lesions of nails, ointment with urea, clinical investigation.
Summary: A clinical study of the drug «Uroderm» (ointments, containing 30% urea) for treatment in the complex therapy of 90 patients with hyperkeratotic changes of the skin and nails of various origins. Application of the drug for two weeks demonstrated high efficacy of the new drug in combination with a good level of security.

Введение

Нарушения кератинизации эпидермиса, приводящие к его избыточному ороговению, присущи многим кожным заболеваниям. к ним относятся псориаз, роговая экзема, климактерическая кератодермия, ряд наследственных патологий, в частности ихтиоз и ихтиозиформные дерматозы, болезнь Дарье, наследственные ладонно-подошвенные кератодермии, фолликулярный кератоз, шиповидный лишай, красный волосяной лишай Девержи, гиперкератотические формы грибковых заболеваний кожи и ногтей. Избыточное ороговение также является характерным признаком возрастных изменений кожи.

Гиперкератоз делает кожу ригидной, малоэластичной, снижает ее чувствительность к внешним воздействиям. На этих участках создаются условия для образования глубоких, болезненных, длительно незаживающих трещин. Расположение гиперкератоза и трещин на подошвах приводит к неудобствам при ношении обуви, причиняет боль при ходьбе. Избыточное ороговение кожи ладоней препятствует тактильной чувствительности, становится источником неприятных ощущений, а трещины мешают любой ручной работе, иногда приводя к утрате работоспособности. Утолщение ногтевых пластинок различного происхождения мешает ношению обуви, вызывает болезненность и неудобство при передвижении, способствует врастанию ногтей и придает ногтевым пластинкам неэстетичный вид.

Толстый роговой слой создает дополнительные трудности в лечении заболеваний кожи. Успех наружной терапии во многом зависит от полноты проникновения в/через эпидермис нанесенного на кожу препарата. Ярко выраженный гиперкератоз в очагах поражения препятствует трансэпидермальному проникновению лекарственных средств на глубину, необходимую для достижения фармакологического эффекта. В связи с этим тактика лечения таких заболеваний, как правило, предполагает наряду с основными средствами назначать на участки гиперкератоза препараты местного действия, обладающие кератолитическим и гидратирующим свойствами. Традиционно в этом качестве применяют средства, содержащие салициловую или молочную кислоту, мочевину. В основе кератолитического (протеолитического) действия мочевины лежит ее способность расщеплять белки рогового слоя, в частности те, которые участвуют в формировании межклеточных соединений. В результате этого связи между роговыми чешуйками ослабевают, и они легко отшелушиваются. Установлено, что мочевина также гидратирует и растворяет межклеточный матрикс ногтевых пластинок, приводя к их смягчению и даже санации [1].

От других кератолитиков мочевину отличает присущее ей увлажняющее действие — она является компонентом натурального увлажняющего фактора кожи. В норме содержание воды в роговом слое эпидермиса составляет около 30%, и мочевина играет важную роль в поддержании этого уровня. Будучи гигроскопичной, она притягивает воду из дермы и, связывая ее, придает эпидермису способность удерживать влагу, необходимую для осуществления кожей барьерной функции. И, наоборот, снижение уровня мочевины в эпидермисе способствует развитию патологических процессов, характеризующихся сухостью кожи. Установлено, что при заболеваниях с гиперкератотическими проявлениями содержание мочевины в роговом слое снижено. Так, при ксерозе концентрация мочевины в коже уменьшена наполовину, при псориазе — на 40%, в атопической коже — на 85% [2]. В экспериментах на животных установлено, что композиции с мочевиной при нанесении на кожу приводят к снижению интенсивности пролиферации кератиноцитов и уменьшению толщины эпидермиса [3, 4].

Первым, кто стал назначать крем, содержавший 3% мочевины, пациентам с умеренной экземой кистей в качестве «мягчительного и целительного» средства был H. Rattner [5]. Интерес к дерматотропным эффектам мочевины в составе средств для наружного применения усилило исследование G. Swanbeck, в котором была продемонстрирована эффективность кремов с мочевиной в отношении ихтиоза, атопического дерматита и псориаза [6]. Положительные результаты при лечении препаратами с мочевиной пациентов с сухой шелушащейся кожей на фоне протекающего или предшествовавшего дерматита и пациентов с экземой рук получили T. Fredriksson и L. Gip [7]. I. Hagemann и E. Proksch установили, что при псориазе наружное лечение мочевиной уменьшает гиперпролиферацию эпидермиса и индуцирует дифференцировку [8]. сравнительное клиническое исследование эффективности крема с высоким (40%) содержанием мочевины и лосьона с лактатом аммония в отношении ксероза продемонстрировало преимущество крема с мочевиной [9]. Применение препарата с 40% мочевины в эмульсионном носителе женщинами в возрасте от 56 до 80 лет с хронически сухой, шероховатой, толстой и шелушащейся кожей ног уменьшало основные симптомы, не вызывая жжения или зуда [10].

Использование больными с атопическим дерматитом мыла, содержащего 20% мочевины (при сохранении системного и местного лечения, но в отсутствие других моющих и увлажняющих средств), существенно снижало шелушение, сухость, покраснение и зуд кожи [11]. Без хирургического вмешательства, применяя мазь с 40% содержанием мочевины под окклюзивную повязку из полимерной пленки, E.V. Farber за 4-10 дней приводил в нормальное состояние ногти с дистрофическими, травматическими, псориатическими и инфекционными изменениями, не затрагивая при этом здоровые сегменты ногтей [12].

В последние десятилетия мази с мочевиной находят применение в лечении онихомикозов в сочетании с противогрибковыми средствами [13]. Большой материал по применению мочевины в дерматологии можно найти в обзоре N.S. Scheinfeld, согласно которому в настоящее время косметические композиции и препараты с мочевиной могут представлять собой крем, лосьон, шампунь, гель, гелевый карандаш, влажные салфетки, эмульсию, раствор, суспензию, спрей, мазь, пасту, пенку и средства для душа и ванны [см. 2]. Автор пишет, что мочевина полезна в лечении многих кожных заболеваний и указывает, что наилучший баланс эффективности и побочных эффектов обеспечивает 10%-ная концентрация субстанции, однако у отдельных пациентов улучшение может наступать при использовании более сильных концентраций. Препараты, содержащие 40-50% мочевины, полезны в лечении заболеваний ногтей. Применение их улучшает внешний вид кончиков пальцев путем смягчения ногтевых пластинок и уменьшения их толщины, а также служат санирующим агентом при таких заболеваниях, как онихомикоз, псориаз с поражением ногтей и вросшие ногти. Они эффективны также при лечении гиперкератоза ногтей, вызванного повторяющимся травмированием и трением [см. 2].

Новый препарат «Уродерм» представляет собой мазь для наружного применения на эмульсионной основе, содержащую 30% мочевины, обладающую кератолитическим действием, смягчающую и увлажняющую кожу, повышающую ее эластичность. Эмульсионная основа делает мазь гидрофильной; она легко впитывается роговым слоем кожи, способствуя размягчению кератина. Этот эффект имеет как самостоятельное, так и вспомогательное значение, т.к. препарат «Уродерм» может служить проводником для других мазей, оптимизируя пенетрацию в/через эпидермис входящих в их состав активных веществ и усиливая, таким образом, присущие им фармакологические эффекты.

Цель исследования

Изучение клинической эффективности и безопасности нового отечественного препарата «Уродерм» при двухнедельном лечении пациентов с заболеваниями, сопровождающимися избыточным ороговением кожи и ногтей.

Методы

Проведено открытое несравнительное клиническое исследование эффективности и безопасности препарата «Уродерм» в комплексном лечении пациентов с заболеваниями кожи, сопровождающимися избыточным ороговением, с гиперкератотическими формами грибковых заболеваний, гиперкератотическими изменениями ногтей, а также пациентов с омозолелостями и сухостью кожи. Диагнозы устанавливались врачом в соответствии с практикой лечебного учреждения. В исследование были включены 90 пациентов (41 мужчина и 49 женщин), средний возраст которых составил 44,0±14,3 года; завершили исследование согласно протоколу 89 человек. За неделю до начала лечения все пациенты проходили обследование, включающее физикальный осмотр, общий анализ крови и мочи; тест мочи на беременность, кожную пробу на гиперчувствительность к препарату «Уродерм».

В зависимости от исходного заболевания и способа применения препарата «Уродерм» больные были разделены на три группы. Первую группу (59 человек) составили пациенты с гиперкератозом кожи (псориаз, роговая экзема, климактерическая кератодермия, заболевания, связанные с наследственным нарушением кератинизации, а именно ихтиоз, ихтиозиформные эритродермии, болезнь Девержи, себорейный дерматит, фолликулярный кератоз). У всех пациентов имелись множественные высыпания, располагавшиеся на груди, спине и конечностях. Препарат «Уродерм» наносили 2 раза в день на участки избыточного ороговения тонким слоем. Вторую группу (10 человек) составили пациенты с гиперкератотическими формами микоза стоп. Препарат «Уродерм» наносили на кожу подошв один раз в день тонким слоем за 20-30 мин. до нанесения противогрибковых наружных средств. Третью группу (21 человек) составили пациенты с гиперкератотическими изменениями ногтей грибкового и негрибкового происхождения (ониходистрофиями), деформацией и конституциональной твердостью ногтевых пластинок. Препарат «Уродерм» наносили на утолщенные ногти два раза в день до их размягчения. При значительном утолщении ногтевые пластины заклеивали лейкопластырем и по мере необходимости после размягчения ногтей проводили их подрезание. Продолжительность терапии составила две недели. Распределение больных по клиническим формам представлено в табл. 1.

Таблица 1. Клинические формы, подлежавшие
лечению препаратом «Уродерм»

Оценку эффективности лечения, а также выявление нежелательных реакций проводили во время промежуточного (через одну неделю после начала лечения) и заключительного (через две недели после начала лечения) посещений путем учета клинических признаков проявления и течения заболевания с применением унифицированных оценочных шкал. На последнем визите помимо физикального осмотра и оценки по 5-балльной шкале динамики заболевания осуществляли забор крови на общий анализ.

В течение полугода до исследования, а также в течение всего периода лечения пациенты не должны были применять системные глюкокортикостероиды, иммуносупрессоры, сис-темные ретиноиды, мази, содержащие салициловую кислоту, и другие кератолитические средства.

В комплексную терапию пациентов в период исследования входили топические глюкокортикостероиды (кремы, мази), мази, содержащие синтетические аналоги витамина Д3, мази, содержащие деготь, нафталан, антисептические средства, витамины, общеукрепляющие и стимулирующие средства, микро- и макроэлементы, иммунокорректоры (гамма-глобулин, спленин и др.).

Результаты

Оценка динамики заболевания по пятибалльной шкале приведена в табл. 2 и 3. Положительный эффект после двухнедельного курса лечения был достигнут у всех больных; при этом у пациентов с заболеваниями кожи с выраженным гиперкератозом клиническое улучшение наступало уже к концу первой недели лечения — гиперкератоз уменьшался, элементы сыпи становились более плоскими, кожа — мягче. к концу лечения продолжала наблюдаться положительная динамика эффективности как в целом по популяции, так и отдельно у мужчин и женщин; при этом у 32,2% пациентов было зарегистрировано выздоровление.

На динамике проявления клинических признаков заболевания у пациентов с гиперкератотическими изменениями ногтей следует остановиться отдельно. Через неделю после начала применения препарата «Уродерм» у этих больных улучшение наблюдалось в 57,1% случаев и значительное улучшение — в 38,1%. Через две недели улучшение было отмечено у 9,5% пациентов, значительное улучшение — у 81,0%, а у 9,5% находившихся под наблюдением лиц было зарегистрировано выздоровление (табл. 3). Под воздействием препарата «Уродерм» у больных с гиперкератозом ногтей размягчались роговые наслоения, что облегчало подготовку к подрезанию ногтевых пластинок, после чего боли при ходьбе у пациентов с деформацией ногтей на стопах прекращались. В результате применения препарата «Уродерм» облегчалась гигиеническая обработка (подрезание) деформированных ногтей, уменьшались боли при вросшем ногте. Использование препарата с целью облегчения подрезания утолщенных ногтевых пластинок оказалось успешным у всех пациентов, так как дало возможность без усилий с помощью щипцов или ножниц удалять отросшую часть ногтевых пластинок и подпиливать ногти сверху. При этом уменьшение толщины ногтевых пластинок позволило пациентам чувствовать себя более комфортно в обуви.

За весь период исследования отклонения в лабораторных показателях были отмечены лишь в нескольких случаях. Так, повышенный уровень гемоглобина наблюдался у одного пациента до лечения и у одного в конце наблюдения. Повышенный уровень лейкоцитов отметили у двух пациентов — до лечения и после его окончания. До применения препарата у девяти пациентов сОЭ была выше нормы, в конце исследования повышенная сОЭ наблюдалась у четырех больных.

За время исследования было зарегистрировано два вида нежелательных явлений у пяти пациентов. Двое больных отметили «зуд» кожи и трое — ее «гиперемию». Оба признака были легкой степени тяжести и благополучно разрешились, несмотря на продолжение использования препарата.

Таким образом, результаты исследования демонстрируют хороший профиль безопасности препарата «Уродерм». Препарат удобен в применении, легко наносится на кожу, быстро впитывается и экономично расходуется. кожа после его применения становится более мягкой и эластичной, сухость и шелушение уменьшаются.

Обсуждение

Способность мочевины смягчать кожу, уменьшать ее сухость и шелушение широко используются в практике, в частности в косметологии. Лекарственные средства с мочевиной, например, пластырь, предназначенные для лечения кожных болезней, сопровождающихся избыточным ороговением, в течение многих лет применяются в дерматологии в виде индивидуальных прописей, изготовляемых и отпускаемых аптекой по рецепту врача. В настоящее время мочевина входит в состав многих косметических средств, а официнальных лекарственных средств с мочевиной для наружного применения с доказанным фармакологическим эффектом (за исключением комбинированных противогрибковых препаратов) в отечественной медицине нет, несмотря на очевидную в них потребность.

Таблица 2. Параметры эффективности лечения препаратом «Уродерм» больных всех трех групп в совокупности

Таблица 3. Параметры эффективности лечения препаратом «Уродерм» пациентов с гиперкератотическими изменениями ногтей

В русскоязычной литературе практически отсутствуют публикации, посвященные экспериментальным исследованиям мочевины в составе лекарственных препаратов для накожного нанесения. На отечественном рынке в последние годы появился ряд косметических средств с широким диапазоном содержания мочевины; в некоторых из них ее концентрация достигает 30%. Однако то, что можно прочитать о свойствах этих продуктов, представлено в основном материалами рекламного характера. Публикации об опыте их применения в клинике немногочисленны, сообщения о результатах экспериментальных исследований практически отсутствуют.

Препарат «Уродерм» зарегистрирован как лекарственное средство. Он прошел доклинические и клинические испытания, его фармакологические дерматотропные эффекты доказаны в экспериментах на животных и подтверждены клиническими данными [14, 15, см. 4].

Выводы

Результаты исследования демонстрируют высокую эффективность препарата «Уродерм» в комплексном лечении пациентов с заболеваниями кожи, сопровождающимися избыточным ороговением, таких как ихтиоз и ихтиозиформные дерматозы, кератодермии, псориаз, хроническая экзема, болезнь Девержи, себорейный дерматит, фолликулярный кератоз, гиперкератотические изменения ногтей, гиперкератотические формы микозов.

Исследование показало, что препарат «Уродерм» обладает кератолитическим действием, смягчает и увлажняет кожу. Он может использоваться для размягчения кожи и удаления роговых наслоений при грибковых заболеваниях, для размягчения ногтевых пластинок с целью облегчения их подрезания и обработки при вросшем ногте, онихомикозах, онихогрифозе, ониходистрофии, твердых ногтях.

способность мочевины разрыхлять роговой слой кожи создает условия для повышения резорбции других наружных средств, что усиливает их действие. Мазь можно чередовать (утро-вечер) с любыми другими наружными средствами, кроме кератолитических.

Ежедневное в течение двух недель применение препарата «Уродерм» в качестве наружного средства в комплексной терапии заболеваний с избыточным ороговением кожи и ногтей характеризуется хорошим профилем безопасности.

Список литературы

Urea. DermNet NZ Web site. http://dermnetnz.org/treatments/urea.html. Accessed December 12, 2007.
Scheinfeld N.S. A review of scientific and clinical data. Skinmed 2010; 8:2:102-106.
Wohlrab W. Die DNS-Synthese in der Epidermis nach Kontakt mit Harnstoff. Dermatologica 1974; 149:144-148.
Ноздрин В.И., Белоусова Т.А., Лаврик А.И., Жучков С.А., Крутых Е.Г., Альбанова В.И. Морфологические изменения кожи у экспериментальных животных под воздействием мочевины. Рос. ж. кожн. вен. болезней 2008; 3:63-68.
Rattner H. Use of urea in hand creams. Arch Dermatol Syphilol 1943; 48:47-49.
Swanbeck G. A new treatment of ichthyosis and other hyperkeratotic conditions. Acta Derm Venerol 1968; 48:123-127.
Fredriksson T., Gip L. Urea creams in the treatment of dry skin and hand dermatitis. Int J Dermatol 1975; 14:442-444.
Hagemann I., Proksch E. Topical treatment by urea reduces epidermal hyperproliferation and induces differentiation in psoriasis. Acta Derm Venerol 1996; 76:5:353-356.
Ademola J., Frazier C., Kim S.J., Theaux C. et al. Clinical evaluation of 40% urea and 12% ammonium lactate in the treatment of xerosis. Am J Clin Dermatol 2002; 3:3:217–222.
Kligman A., Stoudemayer S., Yaxian Zhen Y. et al. Improving chronically dry skin: clinical, patient and laboratory evaluations. J Am Acad Dermatol 2006; 54:3 suppl.1:571.
Amiсhai B., Grunwald M.H. A randomized double-blind, placebo-controlled study to evaluate thr efficacy in AD of liquid soap containing 12% ammonium lactate + 20% urea. Clin Exp Dermatol 2009; 34(8): 602-604.
Farber E.M. Harnstoffsalbe statt Chirurgie. Vort Ref Med Tribüne (Basel) 1979; 12:21
Tanuma H., Doi V., Sat N., Nishiyama S. et al. Bifonazole (Mycospor cream) in the treatment of moccasin-type tinea pedis. Comparison between combination therapy of bifonazole cream + 10% urea ointment (Urepearl) and occlusive dressing therapy with the same agents. Mycoses 2000; 43:3-4:129-137.
Жучков С.А., Лаврик О.И., Кинзирский А.С., Белоусова Т.А., Ноздрин В.И. Морфометрическая оценка кератолитического эффекта. Альманах «Ретиноиды» 2006; 24:122-124.
Ноздрин В.И., Ноздрин К.В., Гузев К.С., Альбанова В.И., Кинзирский А.С., Лаврик О.И., Остапчук Н.В., Белоусова Т.А., Гузева А.К., Жучков С.А., Мартынова Г.В., Крутых Е.Г., Володин П.В., Архапчева Л.Д., Володин К.В. Лекарственное средство для лечения гиперкератозов, вросшего ногтя, а также для гигиенической обработки ногтей, деформированных в результате травмы и/или возрастных изменений. Патент RU 2292879. Опубл. 10.02.2007. Бюл. No4.

Опубликовано: Журнал «клиническая дерматология и венерология», 2013, No1.

Источник