Лекарственные препараты применяемые при хобл

Новые возможности терапии ХОБЛ

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относится к часто встречающимся заболеваниям и только в США в 2013 году ей страдало 15.7 миллионов человек и на ее долю пришлось 135 000 смертей в год [1]. На настоящий момент не существует вида лечения, после которого меняется клиническое течение ХОБЛ, кроме как отказа от курения, и для некоторых лиц с персистирующей гипоксемией – длительной оксигенотерапии [2].

В основном лечение направлено на облегчение симптомов заболевания и снижений эпизодов обострений. За последнюю декаду фармацевтические компании совершили большой прорыв в лечении ХОБЛ в основном за счет разработки новых бронходилататоров с большой длительностью действия, и устройств, способных эффективно доставлять лекарства.

Новые фиксированные комбинации, включающие вещества с различными механизмами действия, также появились на фармацевтическом рынке. Одним из таких препаратов, ставшим объектом недавних клинических исследований, и заявка на одобрение которого вскоре будет подана в US Food and Drug Administration (FDA), является комбинация длительно действующего антихолинергического бронходилататора Тиопурина и длительно действующего β-адреномиметика Олодатерола.

Изучение комбинации тиопурина и олодатерола

Эффективность и безопасность новой комбинации были изучены в рандомизированном клиническом исследовании с включением 5162 пациентов из 25 стран мира с умеренной и тяжелой ХОБЛ. Больные были рандомизированы в 3 группы и получали монотерапию тиопурином, монотерапию олодатеролом или их фиксированную комбинацию в течение 1 года. Препараты назначали 1 раз в день в качестве небулайзерной терапии (запатентованный способ доставки Respimat® (Boehringer Ingelheim; Ridgefield, Connecticut).

Первичной конечной точкой исследования являлись: функциональные показатели легких (объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), измеренный в течение первых 3 часов после назначения препарата, ОФВ1, измеренный 24 часа спустя использования лекарства и непосредственно перед применением следующей дозы) и сумма баллов по опроснику качества здоровья (St George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]).

Анализ показателей ОФВ1 в течение первых 3 часов после применения препаратов показал, что на фоне комбинированной терапии отмечался клинически и статистически более выраженный бронходилатирующий эффект, чем на фоне монотерапии тиопурином или олодатеролом. В отношении ОФА1, измеряемого через 24 часа, были получены схожие результаты. На 24 неделе терапии качество здоровья, определяемое по опроснику SGRQ, улучшилось во всех группах, по сравнению с изначальным. При этом наибольшее улучшение было отмечено в группе комбинированной терапии. Число нежелательных лекарственных реакций, как серьезных, так и нет, было сравнимо во всех группах, самым частым из них было обострение ХОБЛ. Большая часть побочных эффектов имела легкую или умеренную тяжесть и только 6.0-7.1% из них были связаны непосредственно с назначаемыми препаратами.

Обсуждение полученных результатов

Надо отметить, что фиксированные комбинации препаратов для лечения ХОБЛ стали активно разрабатываться в последнее время и изучаются сразу в нескольких исследованиях [3].

Первая комбинация β-агониста и антихолинергического препарата, действующая в течение 24 часов, была одобрена FDA в декабре 2013 года (Anoro Ellipta, GlaxoSmithKline (GSK)/Theravance). Длительно действующие бронходилататоры – β-агонисты и антихолинергические агенты – доступны в продаже и были одобрены более 10 лет назад. Но при этом не было доказано или изучено насколько бронходилататоры снижают смертность.

В чем же выгода применения комбинированной терапии и с какой целью нужно продолжать их разработку? Конечно, на первое место выступает приверженность пациентов с ХОБЛ к терапии, особенно если учесть, что у таких больных много сопутствующих заболеваний, по поводу которых назначается большое число препаратов. Так, возвращаясь к результатам настоящего исследования, надо отметить, что 86% больных имели как минимум одно коморбидное заболевание. Второй отличительной чертой новых комбинированных препаратов является большая длительность действия – 24 часа, что также должно повысить приверженность пациентов с ХОБЛ к терапии.

Преимуществом новых разрабатываемых комбинаций можно считать отсутствие в их составе кортикостероидов. Существует мнение, что пациентам, имеющим легкую или умеренную тяжесть течения ХОБЛ, назначение стероидов не обязательно, и ассоциировано только с развитием потенциальных стероид-индуцированных побочных эффектов.

Все вышеперечисленные аспекты говорят о необходимости разработки и внедрения в клиническую практику эффективных и безопасных комбинированных препаратов для лечения ХОБЛ.

Источник

Комбинированные бронхолитики в терапии ХОБЛ

Ингаляционные бронходилататоры являются основой терапии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Эти препараты обеспечивают бронходилатацию различными путями: бета-2-агонисты за счет стимуляции бета-2-адренорецепторов, антихолинергические препарат

Inhaled bronchodilators are the basis of pharmacological therapy of chronic obstructive pulmonary disease. Bronchodilation can be reached in two different ways: by stimulation of beta2-adrenoreceptors and inhibition of M3-cholinoreceptors. Combined long acting bronchodilators show additional effect on lung function and clinical outcomes of the disease. This article covers the issues of efficacy and safety of different combined bronchodilators.

Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (GOLD) рассматривает ингаляционные бронхолитики длительного действия в качестве основы длительной поддерживающей терапии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). GOLD рекомендует применение как длительно действующих антихолинергических препаратов (ДДАХ), так и длительно действующих β₂-агонистов (ДДБА) у всех категорий больных, в том числе в качестве монотерапии первой линии у лиц с выраженными симптомами и низким риском обострений (группа В). При этом, по мнению экспертов, в настоящее время отсутствуют доказательства в пользу превосходства антихолинергических средств над β₂-агонистами либо наоборот. Преимущество в каждом конкретном случае отдается тому классу медикаментов, при использовании которого больной испытывает большее симптоматическое улучшение [1].

Комбинация бронхолитиков разных классов в настоящее время предусмотрена в качестве альтернативной терапии (второй линии) в группах В, С и D. Однако эксперты GOLD признают, что сочетание бронхолитиков с разным механизмом действия может повысить эффективность бронходилатации при равном или даже меньшем количестве побочных эффектов [1]. Предложено несколько объяснений преимущества такой комбинации. Во-первых, ее отдельные компоненты имеют разные точки приложения: ДДАХ ингибируют воздействие ацетилхолина преимущественно на М1- и М3-мускариновые рецепторы, ДДБА стимулируют β₂-адренорецепторы, увеличивая содержание внутриклеточного цАМФ и вызывая бронходилатацию. Оба класса препаратов потенцируют активность друг друга, увеличивая релаксирующее действие на гладкую мускулатуру бронхов, возможно, вследствие синергизма на внутриклеточном уровне [2]. Во-вторых, эффект такой комбинации не зависит от циркадной активности симпатической и парасимпатической систем [3]. В-третьих, назначение антихолинергических препаратов позволяет предотвратить адренергическую стимуляцию выработки ацетилхолина на фоне применения β₂-агонистов [4].

Клинические подтверждения эффективности комбинированной бронходилатации появились еще в 2005 г. [5]. Накопленные данные свидетельствуют о том, что сочетание бронхолитиков разных фармакологических классов приводит к достоверно большему улучшению функции легких, а также других значимых параметров (спирометрическая емкость вдоха, одышка, симптомы, частота применения препаратов для купирования затрудненного дыхания, общее состояние здоровья) в сравнении с отдельными компонентами. Вместе с тем пока что остается недостаточной доказательная база, позволяющая судить о большей эффективности комбинаций в отношении предотвращения обострений ХОБЛ в сравнении с монотерапией ДДАХ [6].

В настоящее время Европейской медицинской ассоциацией (Euro­pean Medicines Agency, EMA) и Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) одобрены четыре фиксированные комбинации ДДБА/ДДАХ (табл. 1). Две из них (вилантерол/умеклидиний (ВИ/УМЕК) и тиотропий/олодатерол) разработаны для применения 1 раз в сутки. Аклидиний/формотерол имеет режим дозирования 2 раза в сутки. Фиксированная комбинация гликопирроний/индакатерол предназначена для использования 1 раз в сутки в Европе, но в США она одобрена для двукратного применения в течение суток. Еще одна комбинация — гликопирроний/формотерол — проходит клинические исследования [7]. Все четыре комбинации, одобренные для применения в Европе и США, зарегистрированы и в России [8].

Сравнение комбинированных бронхолитиков

В отсутствие опубликованных результатов прямых сравнительных исследований комбинированных бронхолитиков делать выводы относительно преимуществ той или иной комбинации можно лишь по данным метаанализов или руководствуясь индивидуальными характеристиками препарата (например, особенностями входящих в его состав молекул и устройства доставки).

Систематический обзор и мета­анализ данных об эффективности и безопасности различных комбинаций ДДБА/ДДАХ L. Calzetta и соавт. был опубликован в феврале 2016 г. в журнале Chest [6]. Он включал результаты 22 рандомизированных клинических исследований (РКИ), выполненных в период с 2013 по 2015 г., в которых приняли участие 23 168 больных ХОБЛ. Первичной конечной точкой являлось изменение конечного ОФВ₁ от исходного уровня на фоне лечения ДДБА/ДДАХ в сравнении с монокомпонентами или любым другим бронхолитиком, вторичными конечными точками — влияние ДДБА/ДДАХ в сравнении с монокомпонентами на транзиторный индекс одышки (TDI) и качество жизни больных ХОБЛ по данным вопросника госпиталя Святого Георгия (SGRQ). Оценивались также безопасность терапии в целом и частота нежелательных явлений (НЯ) со стороны сердечно-сосудистой системы.

Применение каждой из комбинаций приводило к значительно большему улучшению ОФВ₁ в сравнении с отдельными компонентами. Достоверных различий между препаратами выявлено не было. Авторы обзора установили свое­образный «градиент эффективности» — распределение препаратов от наиболее выраженного изменения ОФВ₁ до наименее выраженного. Комбинации распределились следующим образом: ВИ/УМЕК 25/62,5 мкг (референтный препарат)

гликопирроний/индакатерол 15,6/27,5 мкг (-3 мл) > гликопирроний/индакатерол 50/110 мкг (-12 мл) > тиотропий/олодатерол 5/5 мкг (-30 мл) > аклидиний/формотерол 400/12 мкг (-49 мл).

Эффективность комбинаций в сравнении с монокомпонентами представлена на рис. 1.

Все исследованные комбинации приводили к небольшому, но статистически достоверному (p 100 мл от исходного [12].

Клиническая эффективность вилантерола/умеклидиния

Клинические исследования, проведенные с целью регистрации препарата, оценивали влияние комбинации ВИ/УМЕК в дозе 25/62,5 мкг и в дозе 25/125 мкг на показатели спирометрии, а также на клинические показатели — такие как тяжесть одышки, качество жизни, частота применения быстродействующих препаратов для купирования симптомов и частота обострений. В качестве препаратов сравнения выступали отдельные компоненты (вилантерол и умеклидиний), плацебо, а также стандартный препарат для базисной бронходилатационной терапии ХОБЛ — тиотропия бромид в дозе 18 мкг [14–16]. В ходе исследований было обнаружено, что более высокая доза ВИ/УМЕК (25/125 мкг) не обладает существенным преимуществом, в связи с чем было принято решение зарегистрировать во всех странах мира только одну дозировку 25/62,5 мкг (доставленная доза 22/55 мкг).

Традиционным спирометрическим показателем для объективной оценки влияния терапии на функцию внешнего дыхания у пациентов с ХОБЛ является объем форсированного выдоха за 1 сек. При этом для препаратов, обладающих 24-часовой эффективностью, важно продемонстрировать сохранение улучшения ОФВ₁ на исходе действия дозы, то есть через 23 ч 15 мин — 23 ч 45 минут после совершения ингаляции. Данный показатель называется конечным ОФВ₁.

Для оценки влияния комбинации ВИ/УМЕК 25/62,5 мкг на функцию легких пациентов с ХОБЛ было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование длительностью 24 недели [15]. Эффективность комбинации сравнивалась с монотерапией каждым компонентом и с плацебо. В исследование были включены 1532 пациента (ITT-популяция). Улучшение конечного ОФВ1 на 169-й день исследования составило 167 мл в сравнении с плацебо (p

Ю. М. Колонтарева 1
Е. Н. Барабанова, кандидат медицинских наук

ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг», Москва

Публикация осуществлена при финансовой поддержке ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг». Все права защищены.
The article is supported by GlaxoSmithKline Trading. All rights reserved.

Источник

Лекарственные препараты применяемые при хобл

Кафедра пульмонологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

Актуальность

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – весьма распространенное заболевание, причем число лиц, страдающих ХОБЛ, значительно превышает таковое пациентов, зарегистрированных в амбулаторных учреждениях. В большинстве случаев заболевание диагностируется на поздних стадиях, поэтому пациенты с ХОБЛ долгое время считают себя здоровыми людьми, а кашель, отделение мокроты и появление одышки при физической нагрузке (ранние стадии заболевания) объясняют какими-то другими причинами.

ХОБЛ является не только большой медицинской проблемой, которую довольно трудно решать из-за выраженных морфологических изменений, но крайне сложной социальной, заключающейся в высокой степени социальной дезадаптации пациентов, преимущественно пожилого возраста, вследствие возникновения тяжелой одышки. Необратимые изменения, которые возникают в процессе болезни со стороны всех составляющих респираторной системы, также объясняют меньшую эффективность лечения.

Определение Хобл

“Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких”, документ, который разработало Международное медицинское сообщество, дает следующее определение болезни [1, 2].

Хроническая обструктивная болезнь легких – заболевание, характеризующееся ограничением скорости воздушного потока, которое обратимо неполностью. Ограничение скорости воздушного потока обычно прогрессирует и связано с воспалительным ответом легких на патогенные частицы или газы, причем основной причиной является курение табака. ХОБЛ приводит к ряду значимых системных эффектов, которые могут усугублять течение болезни. ХОБЛ можно предупреждать и лечить.

Таким образом, в определении болезни указываются воспалительная природа заболевания и роль повреждающих ингаляционных агентов, прежде всего курение табака, в формировании поражения мелких бронхов и деструкции паренхимы. Основными клиническими признаками болезни являются кашель, выделение мокроты, а также прогрессирующая одышка, которая со временем начинает превалировать над всеми остальными симптомами. Заболевание, как правило, возникает в зрелом возрасте (после 40 лет).

Основными факторами, которые позволяют установить диагноз ХОБЛ, являются наличие экзогенного ингаляционного воздействия (в подавляющем большинстве случаев – курения), кашель и выделение мокроты, а на определенном этапе – появление и прогрессирование одышки. Эти симптомы требуют проведения исследования функции внешнего дыхания, при котором отмечается снижение скорости воздушного потока и соотношения объема форсированного выдоха за секунду (ОФВ1) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), составляющего 70 % и ниже. Таким образом, заболевание, которое ранее в отечественной литературе называлось обструктивным бронхитом в сочетании с эмфиземой и т. п., в современной интерпретации имеет название ХОБЛ.

Необходимым условием для постановки диагноза ХОБЛ, по рекомендациям ВОЗ, является подсчет индекса курящего человека. Расчет индекса курящего человека проводится следующим образом: число выкуриваемых сигарет в день умножают на 12 месяцев. Если эта величина превышает 160, курение у данного пациента представляет риск в отношении развития ХОБЛ. Людей, которые имеют индекс выше 200, специалисты относят к злостным курильщикам. Причем чем выше индекс курения, тем выше риск развития ХОБЛ. Врачам кроме подсчета индекса следует учитывать анамнез курения, который рассчитывается в единицах “пачки/лет”. Общее число пачек/лет равно числу выкуриваемых в день сигарет, разделенному на 20 (условная пачка содержит 20 сигарет), а затем умноженному на число лет курения. В том случае если этот показатель достигает значения 10 пачек/ лет, пациент считается “безусловным курильщиком”. Если он превышает 25 пачек/лет, больной может быть отнесен к “злостным курильщикам”. “Бывшим курильщиком” пациент считается в случае прекращения курения на срок 6 месяцев и более, причем у этой категории пациентов также следует рассчитывать анамнез курения [3, 4].

Этиология и патогенез ХОБЛ

Как понятно из сказанного выше, основной причиной развития ХОБЛ является курение табака. В то же время среди факторов риска также выделяют производственные ингаляционные вредности, загрязнение воздуха атмосферы и внутри жилищ, рецидивирующую инфекцию респираторного тракта, низкий социально-экономический уровень, генетическую предрасположенность, гиперреактивность дыхательных путей, нарушение роста и развития легких. Но наиболее важным фактором в развитии и прогрессировании заболевания является курение.

Как уже было сказано, ХОБЛ является воспалительным заболеванием. В его развитии принимают участие в основном макрофаги и нейтрофилы, а также СD8+-Т-лимфоциты. Из медиаторов воспаления характерными для ХОБЛ являются лейкотриен В4 и интерлейкин-8. Эти особенности кардинальным образом отличают ХОБЛ от бронхиальной астмы (БА), при которой характерными клетками воспаления являются эозинофилы и СВ4+-Т-лимфоциты, а медиаторами воспаления – лейкотриен D4, интерлейкины-4 и -5 [5]. Кроме того, характерными морфологическими последствиями воспаления при ХОБЛ являются метаплазия эпителия и развитие склеротических изменений в стенке бронха, а для БА – десквамация эпителия и утолщение базальной мембраны. При ХОБЛ, кроме того, выделяется ряд воспалительных медиаторов, обладающих системным действием (например, фактор некроза опухоли α) [5–7].

Важно подчеркнуть, что в формировании деструктивных процессов в легочной ткани важнейшую роль играет оксидативный стресс, который не только принимает участие в патогенезе болезни, но и оказывает системное действие [8]. Табачный дым является мощным источником оксидантов, содержит массу различных органических высокореактивных радикалов в одной затяжке, в числе которых гидроксильный радикал, оксид азота (NO) и пероксид водорода. Итак, курящий человек во время курения постоянно подвергается оксидативному стрессу. Образующиеся активные формы кислорода поступают в легкие с сигаретным дымом, а также образуются непосредственно в легких воспалительными клетками (макрофагами, лимфоцитами, нейтрофилами и тучными клетками). Оксиданты инактивируют ингибиторы протеаз; повышается активность эластазы, которая повреждает органы дыхания, разрушая эластин, белки экстрацеллюлярной мембраны и сурфактанта. Таким образом, оксиданты формируют дисбаланс в системе протеолиз–антипротеолиз. Оксидативный стресс, с одной стороны, приводит к необратимым повреждениям структур паренхимы легких и дыхательных путей, с другой – нарушает местный иммунный ответ [8–11]. Одним словом, оксидативный стресс и воспаление при ХОБЛ – процессы, тесно связанные и усиливающие друг друга.

Оксидативный стресс вызывает в легких разнообразные нарушения:

• в дыхательных путях – сокращение миоцитов, дисфункцию β-адренорецепторов, стимуляцию секреции слизи, спазм или расширение сосудов, активацию тучных клеток;
• в эпителии альвеол – увеличение проницаемости, лизис клеток;
• в легочном матриксе – уменьшение синтеза и фрагментацию эластина, а также коллагена, деполимеризацию протеогликанов;
• в системе микроциркуляции – увеличение проницаемости, секвестрацию и адгезию нейтрофилов к эндотелию;
• инактивацию антипротеаз;
• усиление воспаления – включение генов провоспалительных цитокинов путем активации фактора транскрипции NF-kB.

Итак, воспалительные изменения, которые вызываются патологическим действием ингаляционных повреждающих факторов, ведут к изменениям в стенке бронхиального дерева, нарушая мукоцилиарный клиренс и изменяя эластические свойства бронхов; повреждениям в паренхиме легких, что приводит к эмфиземе, а также в легочных сосудах, которые также поражаются в процессе воспаления.

С патофизиологической точки зрения воспаление в респираторной системе приводит к обратимым (бронхоспазм, отек бронхиальной стенки, количественное и качественное нарушения бронхиального секрета, динамическая гиперинфляция при физической нагрузке) и необратимым (склерозирование стенки бронхов, экспираторное спадение мелких бронхов на выдохе, эмфизема) изменениям.

В то же время степень выраженности различных изменений отличается у разных пациентов. В связи с этим выделяют преимущественно эмфизематозный тип ХОБЛ, при котором в клинической картине на первый план выступает эмфизема и изнурительная одышка, а также бронхитический тип, характеризующийся преимущественными признаками поражения бронхиального дерева с соответствующими клиническими проявлениями – бронхиальной обструкцией, кашлем, мокротой. Указанные фенотипы рекомендуется выносить в диагноз. Для ХОБЛ (в отличие от БА) характерно системное действие болезни [12–14]. Действие медиаторов воспаления, продуктов оксидативного стресса не ограничивается легочной тканью. В первую очередь поражается скелетная мускулатура, при этом больной теряет мышечную массу и силу, а сами миоциты подвергаются выраженным дистрофическим изменениям [12, 13]. Это приводит к еще большему ограничению физической нагрузки у больных ХОБЛ из-за низкого анаэробного порога. Пациенты с ХОБЛ имеют более высокий риск снижения плотности костной ткани и переломов в связи с пожилым возрастом больных, курением и сниженным уровнем физических нагрузок. Ретроспективный анализ базы данных пациентов с ХОБЛ, получавших ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) и/или бронходилататоры, позволяет предположить, что риск переломов может быть в большей степени обусловлен основным заболеванием органов дыхания, чем применением ИГКС. Около 66 % пациентов с ХОБЛ, включенных в исследование TORCH, страдали остеопорозом или остеопенией до включения в исследование (в соответствии с критериями ВОЗ) [15].

Безусловно ХОБЛ является фактором риска различных заболеваний сердечно-сосудистой системы [16), но самый важный фактор развития ХОБЛ – курение, является также фактором риска развития атеросклеротических повреждений сосудов и сердца. В то же время развитие дыхательной недостаточности при ХОБЛ тяжелых стадий приводит к изменению правых отделов с формированием “легочного сердца”.

Классификация ХОБЛ

Классификация ХОБЛ в основном проводится по параметрам функции легких. При этом подчеркивается, что основным симптомом, который заставляет пациента обращаться за медицинской помощью, является прогрессирующая одышка, причем течение заболевания может быть различным и по скорости развития симптомов, и по возрасту, в котором они начинают проявляться (табл. 1).

Многие врачи воспринимают ХОБЛ как стабильное хроническое состояние с постоянными симптомами и незначительной вариацией проходимости дыхательных путей.

Однако клинический опыт указывает на значительные колебания выраженности симптомов ХОБЛ в течение дня, а также на изменения в течение суток следующих показателей:

• резервного объема вдоха;
• форсированного объема выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1);
• форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ).

В последние годы проводились многофакторные анализы ответов пациентов с целью установления факторов, которые коррелируют с изменчивостью отдышки – симптома, причиняющего наибольшее неудобство больным ХОБЛ. Было отмечено, что пациенты с ХОБЛ обычно сообщают о наличии у них “хороших” и “плохих” дней, однако степень восприятия ими этой изменчивости симптомов в периоды отсутствия обострений не выяснена.

M.R. Partridge так описывает “хорошие” дни у своих пациентов [20, 21)]:

• делаю обычные дела, завариваю чашку чая и не волнуюсь;
• просыпаясь чувствую себя свежим, кашель и боль слабые, настроение позитивное и готов к активному дню;
• в “хороший” день не кашляю, хотя задыхаюсь при ходьбе по лестнице;
• всю жизнь придется пользоваться баллончиками; могу попробовать пылесосить – сажусь и работаю одной рукой;
• просыпаюсь около девяти, встаю и поднимаю шторы; хрипов нет и легко дышать;
• просыпаюсь нормально, не кашляю, “ежедневный” ингалятор использовать не нужно, а применяя его, могу задержать дыхание на требуемые 10 секунд.

“Плохие” дни пациенты описывают следующим образом:

• вялый, подавленный и хочу только сидеть в кресле;
• все делаю с усилием;
• в “плохие” дни очень устаю, лежу в постели и у меня много мокроты в горле и груди, что вызывает кашель; пью кофе, принимаю лекарства и постепенно становится лучше;
• несомненно была плохая ночь, качался и поворачивался в постели, что вызывало одышку; пришлось дважды пользоваться ингалятором и немного подождать, прежде чем смог встать; работу по дому делала дочь;
• готовлю кофе шатаясь, сажусь в шезлонг и падаю на диван, принимаю лекарства и целый день смотрю телевизор;
• перед тем как открыть шторы, присаживаюсь на край кровати, сразу – сальбутамол, и отдыхаю перед чаем;
• “плохой” день – это когда чувствую свое дыхание и немного устаю дышать;
• используя “ежедневный” ингалятор, не могу задержать дыхание на 10 секунд, приходится утром использовать сальбутамол.

Итак, состояние пациентов с ХОБЛ подвержено колебаниям в течение суток, причем полученные в последние годы данные указывают на то, что даже находящиеся в стабильном состоянии пациенты в течение дня/ недели ощущают колебания в выраженности отдышки, кашля, хрипов, продукции мокроты и стесненности в грудной клетке. В ходе клинических исследований, основанных на оценке симптомов и функции внешнего дыхания, было установлено, что наиболее трудным временем суток для пациентов являются утро и начало выполнения физической нагрузки. Причем чем тяжелее стадия течения ХОБЛ, тем более выражены симптомы, проявляющиеся очень сильной одышкой по утрам и затруднениями при обычной утренней активности: подъеме с постели, умывании и одевании.

Несмотря на важность оценки утренних симптомов, многие врачи не спрашивают пациентов о них и об их влиянии на обычную утреннюю активность. Во всех странах, где проведен опрос, только 9–22 % пациентов сообщают, что их спрашивали о том, как они справляются с обычной утренней активностью. Тем не менее многие пациенты (58 % всех пациентов с ХОБЛ и 82 % пациентов с тяжелой ХОБЛ) считают утренние симптомы проблемой для себя. Поэтому врачам следует особое внимание уделять симптоматике ХОБЛ и оценивать вариабельность этих симптомов у каждого конкретного пациента, расспрашивать его о наличии утренних симптомов, связанных с началом утренней активности. Наиболее простой и распространенной классификацией, оценивающей одышку у пациентов с ХОБЛ, является шкала MRS (Medical Research Council Scale), которая, как правило, используется во многих клинических исследованиях с участием пациентов с ХОБЛ и является простым инструментом для каждого практикующего врача для оценки одышки у пациента на амбулаторном приеме.

По шкале MRS определяют балльный показатель отдышки:

I степень: “у меня появляется отдышка только после интенсивной физической нагрузки”;

II степень: “у меня возникает отдышка во время быстрого передвижения по ровной местности или слегка в гору”;

III степень: “из-за отдышки я передвигаюсь по ровной местности медленнее своих сверстников, или мне приходится останавливаться, чтобы отдышаться при ходьбе в своем темпе по ровной местности”;

IV степень: “я останавливаюсь, чтобы отдышаться, после того как пройду примерно 100 метров или после нескольких минут ходьбы по ровной местности”;

V степень: “у меня настолько сильная отдышка, что я не могу выходить из дому”.

Лечение стабильной ХОБЛ

Прекращение курения является самым эффективным мероприятием, позволяющим снизить риск развития прогрессирования ХОБЛ (уровень доказательности А) [1, 2]. Побуждение к отказу от курения – один из наиболее сложных компонентов программы ведения больных ХОБЛ. Среди наиболее успешных мероприятий следует выделить беседу медицинского работника, применение никотинзамещающих препаратов и антидепрессантов (бупропиона и нортриптилина) [17, 18].

Обучение пациентов способствует более правильному выполнению рекомендаций врача, изменению отношения к болезни, улучшению качества жизни и прекращению курения (уровень доказательности А). Обучение пациентов необходимо, однако при ХОБЛ эта задача становится достаточно трудной. Обычно обучающая информация содержит сведения о природе заболевания, механизмах возникновения симптомов, правилах применения лекарственных средств. Кроме того, излагаются приемы уменьшения одышки в быту и при передвижениях, основные принципы реабилитационных мероприятий [19].

Лекарственная терапия

Фармакотерапия ХОБЛ должна соответствовать тяжести заболевания и фазе ХОБЛ (обострение или стабильное течение), при этом объем лечебных мероприятий последовательно увеличивается с нарастанием тяжести состояния (табл. 2). При всех стадиях рекомендуются отказ от курения, противогриппозная вакцинация и исключение других факторов риска. При легком течении болезни рекомендуют короткодействующие бронхолитики по потребности, при среднетяжелом – добавляют регулярное лечение одним или более бронхолитиком длительного действия, а также осуществляют реабилитационные мероприятия. При тяжелом и крайне тяжелом течении заболевания, при повторяющихся обострениях помимо перечисленных выше препаратов назначают ИГКС. Кроме этого при крайне тяжелом течении рассматривают вопрос о назначении кислородотерапии (О2-терапии) и проведении операции объемного уменьшения легкого. Достаточных доказательств эффективности применения других препаратов при плановом лечении ХОБЛ, в т. ч. муколитических средств, не получено. Тем не менее указывается, что длительное применение N-ацетилцистеина приводит к снижению частоты обострений [22].

Таблица 2.Лечение ХОБЛ в зависимости от стадии.

Бронхолитики занимают одно из центральных мест в фармакотерапии ХОБЛ. Все новые лекарственные средства, предложенные в последние годы, являются препаратами с бронхолитическим действием (β2-агонисты длительного действия, тиотропия бромид, селективные ингибиторы фосфодиэстеразы). Приблизительно у 40 % больных ХОБЛ применение бронхолитиков позволяет уменьшать выраженность одышки и других симптомов заболевания, а также увеличивает толерантность к физической нагрузке. С другой стороны, регулярный прием бронхолитиков не предотвращает прогрессирования заболевания и не влияет на прогноз (уровень доказательности В). Таким образом, терапия больных ХОБЛ бронхолитиками является прежде всего симптоматической (уровень доказательности А) [1, 2].

На сегодняшний день не существует однозначных рекомендаций по выбору отдельных групп бронхолитиков для регулярной терапии больных ХОБЛ в стабильном состоянии. Эксперты программы GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) считают, что выбор между β2-агонистами, М-холиноблокаторами и теофиллином должен проводиться индивидуально, с учетом доступности этих лекарственных средств, индивидуальных особенностей ответа на лечение и риска побочных эффектов. В целом для лечения ХОБЛ могут использоваться бронхолитики всех фармакологических групп (уровень доказательности А).

Эксперты GOLD рекомендуют применять бронхолитики при любой тяжести течения ХОБЛ:

• при легком течении ХОБЛ – бронхолитики короткого действия по потребности;
• при умеренном и тяжелом течении ХОБЛ – постоянный прием бронхолитиков (одного или нескольких).

Холинолитики.

Препараты, расширяющие бронхи путем блокирования рецепторов блуждающего нерва (холинолитики), достаточно эффективно применяются в терапии БА. К этой группе относится ипратропия бромид (ипратропиум, Атровент), который широко используется при лечении ХОБЛ. Ипратропиум усиливает и удлиняет бронхорасширяющий эффект β2-агонистов короткого действия. Оба эти активных вещества расслабляют гладкую мускулатуру бронхиального дерева, но воздействуют на разные мишени, в результате чего спазмолитическое действие усиливается [23]. Комбинированный препарат Беродуал (ипратропия бромид + фенотерол) эффективен даже при недостаточном эффекте от действия любого из его компонентов. Сочетание взаимодополняющих компонентов позволяет получать выраженный бронхолитический эффект при использовании вдвое меньшей, чем в Беротеке Н (фенотерол), дозе фенотерола (50 мкг), что сводит к минимуму вероятность осложнений: побочные эффекты крайне незначительны и возникают в основном при передозировке.

Чувствительность М-холинорецепторов бронхов не ослабевает с возрастом. Это особенно важно, т. к. позволяет применять холинолитики среди пожилых больных ХОБЛ. Известно, что антихолинергические препараты (атропин, ипратропия бромид и окситропия бромид) взаимодействуют со всеми тремя типами мускариновых рецепторов. При этом если блокада М1и М3-рецепторов приводит к бронходилатации, то блокада М2-рецепторов, сопровождающаяся усилением высвобождения ацетилхолина в синаптическую щель, может до некоторой степени уменьшать благоприятные последствия блокады постсинаптических М3-рецепторов.

Последние годы в клинической практике широко применяется М-холинолитик длительного действия тиотропия бромид (Спирива), который является четвертичным аммониевым соединением, по химической структуре сходным с ипратропия бромидом. Оба препарата практически не абсорбируются слизистой оболочкой ротоглотки и дыхательных путей и характеризуются незначительной пероральной биодоступностью, что объясняет отсутствие или минимальную частоту и выраженность системных антихолинергических эффектов при их ингаляционном применении. Ипратропия бромид обладает уникальной кинетической селективностью с преобладающим воздействием на М1и М3-рецепторы. Препарат демонстрирует сопоставимо высокую степень сродства ко всем типам мускариновых рецепторов, однако диссоциация препарата с М1и особенно с М3-рецепторами существенно замедлена, что обусловливает продолжительную блокаду холинергической бронхоконстрикции. Напротив, диссоциация тиотропия бромида с М2-рецепторами существенно более быстрая, что позволяет говорить о кинетической селективности препарата.

Под влиянием тиотропия бромида происходят бронходилатация, которая характеризуется повышением ОФВ1, снижение динамической гиперинфляции, сопровождающееся уменьшением остаточного объема и функциональной остаточной емкости легких, возрастание переносимости физических нагрузок, повышение мукоцилиарного клиренса.

К настоящему времени получено множество данных, подтверждающих эффективность тиотропия бромида в лечении ХОБЛ, доказана эффективность и высокая безопасность его использования [24, 25]. Препарат представляет собой капсулу с порошком для ингаляций, содержащих 18 мкг тиотропия бромида; его применяют один раз в сутки с помощью ингалятора ХандиХалер (HandiHaler) .

В масштабном многоцентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании UPLIFT [26] продемонстрировано, что у больных ХОБЛ применение 18 мкг тиотропия бромида в течение 4 лет в дополнение к другой современной терапии не снижает темпов ухудшения функции легких, измеренной по скорости снижения ОФВ1. Тем не менее при использовании тиотропия бромида наблюдаются лучшие показатели функции внешнего дыхания и качества жизни, меньший риск обострений заболевания и госпитализаций, меньший уровень общей смертности, а также респираторной и сердечной заболеваемости [24–26].

Длительно действующие β2-агонисты (ДДБА).

В последние годы все больше внимания уделяется применению β2-агонистов длительного действия в терапии не только БА, но и ХОБЛ. Эксперты GOLD рекомендуют применять препараты этого класса при умеренном и тяжелом течении заболевания. Это положение подтверждено результатами многих клинических исследований и относится к уровню доказательности А. В рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) показана способность этих препаратов влиять как на динамику симптомов, так и на качество жизни больных ХОБЛ. Следует учитывать, что частое или регулярное применение β2-агонистов короткого действия не является альтернативой применению препаратов длительного действия, т. к. пролонгированные β2-агонисты не только обладают значительной продолжительностью действия, но и высокоселективны в отношении β2-адренорецепторов. В силу своих уникальных особенностей они стали необходимым компонентом фармакотерапии как БА, так и ХОБЛ [27, 28].

Формотерол (Форадил, Оксис, Атимос), как и другие препараты, обладающие пролонгированным симпатомиметирующим действием, нашел широкое применение в терапии ХОБЛ. Показано, что формотерол обеспечивает длительную бронходилатацию, сочетая быстрое облегчение и продолжительный контроль, контролирует бронхиальную проходимость как при обратимой, так и при частично обратимой обструкции. С учетом положительного воздействия на мукоцилиарный транспорт и противоотечного действия препарат используется и у пациентов с необратимой обструкцией. При этом отмечается хорошая переносимость лечения и его эффективность (по данным анкетирования качества жизни). Следует подчеркнуть, что пациенты с ХОБЛ – это, как правило, люди среднего и пожилого возраста. В связи с этим приобретает особое значение достаточно высокая кардиоваскулярная безопасность формотерола [28]. В клинических исследованиях отмечен малый процент прекращения терапии Форадилом по причине побочных эффектов или низкой эффективности терапии. Немаловажным аспектом является также улучшение приверженности терапии.

Таким образом, формотерол улучшает контроль течения заболевания, улучшает качество жизни при ХОБЛ, уменьшает число “неблагоприятных дней”, повышает толерантность к физической нагрузке, увеличивает интервал между обострениями, способствует облегчению симптоматики заболевания, используется в комбинации с М-холинолитиками.

В нескольких исследованиях продемонстрировано некоторое превосходство тиотропия бромида над β2-агонистами длительного действия среди больных ХОБЛ [29]. В тех случаях, когда монотерапия холинолитиками не обеспечивает полного контроля заболевания, многие согласительные документы рекомендуют использовать комбинации бронхорасширяющих препаратов с разными механизмами действия. Наиболее перспективной представляется комбинация тиотропия бромида и β2-агониста длительного действия [30].

Применение ИГКС при ХОБЛ

Применение ИГКС также долгое время оставалось предметом дискуссии, т. к. многочисленные РКИ длительной терапии ГКС демонстрировали как значительное улучшение показателей спирометрии, так и полное отсутствие лечебного действия ГКС. Данные наиболее продолжительных РКИ свидетельствуют о том, что не все больные реагируют на применение ИГКС, кроме того, первоначальное улучшение состояния больного носит непродолжительный характер. В крупных клинических исследованиях установлено, что длительная монотерапия ИГКС не влияет на уровень ОФВ1 при ХОБЛ. В исследовании ISOLDE выявлено, что длительная терапия ИГКС способствует сокращению числа обострений ХОБЛ [31]. В целом результаты большинства РКИ, посвященных фармакотерапии ХОБЛ и проведенных в течение последних 10 лет, свидетельствуют об уменьшении выраженности симптомов и числа обострений заболевания, улучшении качества жизни больных ХОБЛ при длительном применении ИГКС. Популяционные исследования ретроспективного характера, использовавшие в качестве источника информации электронные базы данных по заболеваемости ХОБЛ в Канаде и Великобритании, показали, что ИГКС снижают риск госпитализации и улучшают выживаемость таких больных. D. Sin и соавт. [32–34] отметили улучшение выживаемости среди пожилых больных ХОБЛ тяжелого течения при применении ИГКС. С учетом возрастных различий прогностические факторы (тяжесть заболевания, относительный риск госпитализации и летального исхода в течение 90 дней) у пациентов, получавших ИГКС, были на 24 % ниже. Кроме того, в популяционных исследованиях продемонстрировано увеличение выживаемости при приеме ИГКС. Однако вплоть до настоящего времени продолжается дискуссия о правильности анализа и интерпретации результатов таких ретроспективных исследований. Опираясь на анализ этих РКИ, эксперты GOLD рекомендуют назначение ИГКС только при умеренном и тяжелом течении ХОБЛ у тех больных, которые отвечают на лечение увеличением ОФВ1 или уменьшением симптомов. Другим показанием к длительной терапии ИГКС являются частые обострения ХОБЛ (уровень доказательности В).

Комбинированная терапия (ИГКС + ДДБА)

Комбинированные препараты, содержащие в своем составе ГКС и ДДБА, первоначально были разработаны для терапии больных БА. Выявлены дополнительные преимущества, связанные в первую очередь с тем, что ИГКС препятствуют десенситизации β-адренорецепторов. В нескольких крупных РКИ комбинации ИГКС и ДДБА (Серетид в дозах 250/50 или 500/50 мкг дважды в сутки, а также Симбикорт Турбухалер 160/4,5 по 2 ингаляции 2 раза в сутки) показано, что применение этих препаратов приводит к значительно более выраженному улучшению бронхиальной проходимости по сравнению с компонентами этих препаратов, применяемыми по отдельности (уровень доказательности А). По результатам всех исследований терапия комбинированными препаратами характеризовалась наилучшим влиянием на общий физический статус и качество жизни больных ХОБЛ по сравнению с лечением ИГКС, ДДБА или плацебо [35–39]. Было установлено, что использование комбинаций ведет к небольшому, но статистически достоверному приросту легочных объемов по сравнению с монотерапией ИГКС и ДДБА.

В настоящее время представлены данные исследования, подтверждающие эффективность использования Симбикорта и тиотропия бромида у пациентов с ХОБЛ. Совместное использование пациентами длительной ингаляционной базисной терапии Симбикортом и тиотропиумом позволяет добиваться выраженного снижения обострений ХОБЛ. Наиболее тяжелые симптомы развиваются у пациентов с ХОБЛ утром – после начала физической нагрузки, поэтому важно объяснить пациенту, что препараты следует принимать сразу после пробуждения – до начала утренней физической нагрузки. Ранний утренний прием Симбикорта и тиотропиума способствует улучшению качества жизни пациентов, а главное – на 64 % снижает риск обострения ХОБЛ [40, 41].

Источник