Лекарственные препараты при свертывании крови

Гемостатические средства

Гемостатические средства — лекарственные средства, способствующие остановке кровотечений. Все гемостатики, в зависимости от механизма действия, подразделяются на три большие группы:

• ингибиторы фибринолиза (антифибринолитики);
• средства, усиливающие свертывание крови (коагулянты);
• средства, понижающие сосудистую проницаемость.

Рисунок 1 | Классификация гемостатиков.

1. Ингибиторы фибринолиза.

В клинической практике широкое распространение получили две группы препаратов ингибиторов фибринолиза: естественные ингибиторы фибринолиза (апротинин и его аналоги) и синтетические ингибиторы фибринолиза (аминокапроновая кислота, аминометилбензойная кислота, транексамовая кислота).

Апротинин — полипептид, получаемый из легких, поджелудочной и околоушной желез крупного рогатого скота, действующий аналогично α2-антиплазмину. Апротинин разрушает свободный плазмин, практически не взаимодействует со связанным плазмином, а также угнетает активацию тромбоцитов. Являясь сериновой протеазой, апротинин блокирует калликреин-кининовую систему путем разрушения калликреина, снижает активность отдельных протеолитических ферментов, таких как: трипсин, химотрипсин, кининогеназа. Изначально препарат был включен в рекомендации по лечению острого панкреатита и панкреонекроза, однако не подтвердил свою эффективность, и показания к его применению были пересмотрены.[1]

Аминокапроновая кислота – 6-аминогексановая кислота — синтетическое производное лизина. Присоединяясь к лизин-связывающему участку плазминогена, аминокапроновая кислота обратимо блокирует процесс фибринолиза, снижает активность стрептокиназы, урокиназы, тканевых киназ, калликреина, трипсина и гиалуронидазы. Аналогичным фармакологическим эффектом обладает производное аминокапроновой кислоты — аминометилбензойная кислота, отличающаяся улучшенной фармакокинетикой. Аминокапроновая кислота снижает активность тромболитических препаратов и может быть использована для нейтрализации их эффекта.

Транексамовая кислота — транс-4-(аминометил)-циклогексанкарбоновая кислота — обратимо блокирует эффект плазминогена, адгезию лейкоцитов и тромбоцитов на поверхность тромба за счет конкурентного ингибирования активатора плазминогена. Оказывает противоаллергическое и противовоспалительное действие посредством подавления образования кининов и других активных пептидов, участвующих в аллергических и воспалительных реакциях. По мощности антифибринолитического действия транексамовая кислота значительно превосходит аминокапроновую кислоту. Активность препарата в плазме сохраняется на протяжении 7-8 часов, в тканях — до 17 часов.[2]

У больных с высоким риском массивной кровопотери в плановой хирургии (сердечно-сосудистая хирургия, травматология и ортопедия, трансплантология) применение ингибиторов фибринолиза уменьшает интраоперационную кровопотерю и снижает потребность в трансфузии донорской крови. На протяжении 20 лет проводилось множество исследований, результаты которых были неоднозначны: мнения склонялись то в пользу апротинина, то в пользу синтетических производных лизина.

В 2007 году компания Bayer завершила исследование BART (Blood conservation using antifibrinolytics in a randomized trial), в котором было изучено действие апротинина у кардиохирургических больных высокого риска. Исследователи выявили большой риск летальных исходов и осложнений при использовании апротинина. В группе апротинина количество больных с массивной кровопотерей было несколько меньше, но 30-дневная летальность на 50% превышала аналогичный показатель в других группах.[3]

После публикации результатов BART компания Bayer уведомила Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) о намерении изъять апротинин с рынка. Показания к назначению были пересмотрены, и препарат был исключен из списка безопасных лекарственных средств.

Огромный мета-анализ позволил сделать вывод, что транексамовая кислота обеспечивает такое же снижение периоперационной трансфузии, какое наблюдается при использовании апротинина, но более безопасна. Согласно рекомендациям Европейского общества анестезиологов по ведению пациентов с массивной периоперационной кровопотерей (2013 г.), при массивном кровотечении рекомендуется применение транексамовой кислоты (20-25 мг/кг); она может быть введена повторно или применяться в виде пролонгированной инфузии (1-2 мг/кг/ч).[4]

2. Препараты, усиливающие свертывание крови

Среди средств, повышающих скорость свертывания крови, выделяют: средства системного действия и для местного применения. К препаратам системного действия относят непрямые коагулянты (фитоменадион, менадиона натрия бисульфит) и коагулянты прямого действия (факторы свертывания: концентрат протромбинового комплекса, эптаког альфа).

Менадиона натрия бисульфит — синтетический водорастворимый аналог витамина К3. Субстратно стимулирует витамин K-редуктазу, активирующую витамин К и обеспечивающую его участие в печеночном синтезе витамин K-зависимых плазменных факторов гемостаза (II, VII, IX, X). Фитоменадион является синтетическим структурным аналогом витамина К1, обладает большей активностью и более ранним началом реализации эффектов (через 6-10 часов после перорального применения, против 18-24 часов у менадиона натрия бисульфита). Данная группа препаратов показана для коррекции нарушений системы гемостаза, вызванных дефицитом витамина К1, передозировкой антикоагулянтов непрямого действия (варфарина), а также для предоперационной профилактики кровотечений.

Концентрат протромбинового комплекса (КПК) — лекарственный препарат, содержащий факторы II, VII, IX, X, а также следовые концентрации антитромбина III, гепарина, протеинов С и S. Основным показанием к применению КПК служит коррекция приобретенного дефицита витамин К1-зависимых факторов в экстренных ситуациях (кровотечение, экстренная операция). Помимо этого, КПК широко используется как средство для лечения и профилактики кровотечений у пациентов с врожденным дефицитом одного из К1 зависимых факторов свертывания (врожденная гипопротромбинемия, врожденный дефицит фактора Стюарта – Прауэра).[5]

Эптаког альфа — рекомбинантный активированный VII фактор свертывания. Механизм действия препарата заключается в прямой активации фактора Х на поверхности активированных тромбоцитов. Это вызывает «тромбиновый взрыв» независимо от имеющейся концентрации факторов VIIIa и IXa. В результате образуется стабильный фибриновый сгусток. Считается, что эптаког альфа инициирует гемостаз только в месте повреждения ткани и не вызывает системной активации механизмов свертывания. Препарат был разработан для лечения кровотечений и проведения хирургических вмешательств у пациентов с наследственной или приобретенной гемофилией и высоким титром ингибитора факторов свертывания VIIIa или IXa. Его применение у пациентов с массивным кровотечением можно сформулировать согласно рекомендациям ESA (2013): «Применение рекомбинантного фактора VII возможно только при кровотечениях, которые не могут быть устранены хирургическими методами или путем комплексной гемостаз-корригирующей терапии». Необходимо серьезное обоснование для применения данного препарата [6].

3. Местные гемостатики

Местные гемостатики используются для остановки капиллярных и паренхиматозных кровотечений преимущественно в неотложной хирургии и стоматологии. Данная группа включает в себя широкий спектр препаратов с различным механизмом действия.

Препараты на основе желатина, получаемого из свиной кожи, существуют в трех формах: пленка, губка и порошок. Желатин чрезвычайно гигроскопичен, и за счет этого свойства он абсорбирует влагу, увеличиваясь в размерах и заполняя тканевой дефект. Существуют комбинации желатина с тромбином, которые помимо пассивного гемостатического эффекта напрямую запускают коагуляционный каскад и активируют тромбоциты в месте нанесения. Желатин разрушается протеиназами в течение 4-6 недель. Несмотря на абсолютную индифферентность, желатин может служить в качестве хронического очага инфекции. Помимо этого, одним из существенных недостатков данных препаратов является отсутствие прочных связей с окружающими тканями [7].

Тромбин является естественным компонентом свертывающей системы крови. Раствор тромбина используют только местно при капиллярных или паренхиматозных кровотечениях в ходе нейрохирургических вмешательств, операций на печени и почках, в стоматологической практике. Попадание тромбина в крупные кровеносные сосуды может вызвать распространенный тромбоз [7].

Окисленная целлюлоза выпускается в виде пленок, сеток, пучков и губок. Данный биологический агент играет роль субстрата для агрегации тромбоцитов и активации механизмов гемостаза. Целлюлоза значительно снижает рН среды, что приводит к лизису эритроцитов с образованием кислого гематина, который формирует дополнительный искусственный сгусток. Помимо этого окисленная целлюлоза обладает антибактериальным эффектом, в том числе в отношении антибиотикорезистентных микроорганизмов [7].

Микрофибриллярный коллаген, производимый из кожи крупного рогатого скота, имеет ряд преимуществ перед остальными топическими биологическими кровоостанавливающими агентами, среди которых: быстрый гемостатический эффект, минимальная реактивность тканей и высокая способность к реабсорбции. Аналогично целлюлозе, микрофибриллярный коллаген является матрицей для активации тромбоцитов, агрегации и образования тромбов [7].

Подвидом местных кровоостанавливающих средств являются гемостопы, получившие большое распространение в военной медицине. Это препараты внешнего воздействия, которые почти не влияют на свертывающую и противосвертывающую системы крови. Многообразие форм выпуска обеспечивает удобство применения в полевых условиях и полностью удовлетворяет потребностям оказания неотложной помощи при любых кровотечениях. На сегодняшний день наиболее эффективным средством считается хитозан.

Хитозан – это полисахаридный биополимер, получаемый из хитиновых панцирей ракообразных. Кровоостанавливающий эффект данного вещества достигается путем связывания хлопьев хитозана с отрицательно-заряженными эритроцитами и образования гелеобразного сгустка в месте контакта с кровью. Среди преимуществ препаратов на основе хитозана выделяют его антимикробные свойства, длительный срок хранения, стабильность при перепадах температур и безопасность при наружном использовании [8].

Наиболее известным представителем группы средств, понижающих сосудистую проницаемость, является этамзилат. Гемостатический эффект данного препарата обусловлен активацией тромбопластина в месте повреждения сосудов микроциркуляторного русла и снижением синтеза простациклина PGI-2 в эндотелии сосудов, что в конечном итоге приводит к усилению адгезии и агрегации тромбоцитов, остановке или уменьшению кровоточивости. За счет антигиалуронидазного действия этамзилат обладает ангиопротективным эффектом, улучшает микроциркуляцию и нормализует проницаемость сосудистой стенки при патологических процессах [9].

Таблица 1 | Характеристика местных гемостатиков.

Источники

1. Fergusson D. A. et al. A comparison of aprotinin and lysine analogues in high-risk cardiac surgery //New England Journal of Medicine. – 2008. – Т. 358. – №. 22. – С. 2319-2331.
2. Williams-Johnson J. A. et al. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomised, placebo-controlled trial //West Indian Medical Journal. – 2010. – Т. 59. – №. 6. – С. 612-624.
3. Ferraris V. A. et al. Perioperative blood transfusion and blood conservation in cardiac surgery: the Society of Thoracic Surgeons and The Society of Cardiovascular Anesthesiologists clinical practice guideline //The Annals of thoracic surgery. – 2007. – Т. 83. – №. 5. – С. S27-S86.
4. Sedrakyan A., Treasure T., Elefteriades J. A. Effect of aprotinin on clinical outcomes in coronary artery bypass graft surgery: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials //The Journal of thoracic and cardiovascular surgery. – 2004. – Т. 128. – №. 3. – С. 442-448.
5. Song H. K. et al. Safety and efficacy of prothrombin complex concentrates for the treatment of coagulopathy after cardiac surgery //The Journal of thoracic and cardiovascular surgery. – 2014. – Т. 147. – №. 3. – С. 1036-1040.
6. Shapiro A. D. et al. Prospective, randomised trial of two doses of rFVIIa (NovoSeven) in haemophilia patients with inhibitors undergoing surgery //Thrombosis and haemostasis. – 1998. – Т. 79. – №. 05. – С. 773-778.
7. Achneck H. E. et al. A comprehensive review of topical hemostatic agents: efficacy and recommendations for use //Annals of surgery. – 2010. – Т. 251. – №. 2. – С. 217-228.
8. McManus J. G., Wedmore I. Modern Hemostatic Agents for Hemorrhage Control â A Review and Discussion of Use in Current Combat Operations. – 2005.
9. Okuma M. et al. Effects of etamsylate on platelet functions and arachidonic acid metabolism //Thrombosis and haemostasis. – 1982. – Т. 48. – №. 3. – С. 330-333.

Источник

Препараты, снижающие свертываемость крови. Когда используются антикоагулянты?

» data-image-caption=»» data-medium-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2020/10/preparaty-snizhajushhie-svertyvaemost-krovi.-kogda-ispolzujutsja-antikoaguljanty-900×600.jpg» data-large-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2020/10/preparaty-snizhajushhie-svertyvaemost-krovi.-kogda-ispolzujutsja-antikoaguljanty.jpg» title=»Препараты, снижающие свертываемость крови. Когда используются антикоагулянты?»>

Алена Герасимова (Dalles) Разработчик сайта, редактор

• Запись опубликована: 30.10.2020
• Время чтения: 1 mins read

Свертывание крови – это многоступенчатый процесс, необходимый для поддержания гемостаза организма.

Гемостаз заключается в обеспечении непрерывного потока крови по кровеносным сосудам либо за счет свертывания крови при разрыве сосуда, либо за счет процесса фибринолиза – разрушения сгустка крови. Антикоагулянты выпускаются в форме таблеток, капсул, мазей, кремов, гелей и инъекций.

Антикоагулянты – это препараты, которые, уменьшая свертываемость крови, снижают риск образования опасных сгустков крови в кровеносных сосудах и сердце или растворяют существующие сгустки крови.

Показания к приему антикоагулянтов

Антикоагулянты в основном используются при таких заболеваниях, как:

• венозный тромбоз;
• артериальный тромбоз;
• легочная эмболия;
• стойкая фибрилляция предсердий;
• состояние после имплантации искусственных клапанов сердца.

Препараты свертывания крови следует принимать регулярно. Если пациент забыл принять дозу, нельзя принимать двойную дозу на следующий день.

Антикоагулянты, отпускаемые без рецепта:

• ацетилсалициловая кислота;
• гепарин.

Рецептурные препараты для свертывания крови:

• лекарства, блокирующие рецепторы тромбоцитов;
• лекарства, подавляющие выработку тромбоцитов;
• препараты, подавляющие активность тромбина;
• ингибиторы фактора свертывания Ха;
• активный протеин C.;
• антагонисты витамина К.

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота – это основной препарат, предотвращающий агрегацию тромбоцитов (разжижающий кровь), которые играют важную роль в свертывании крови. Ацетилсалициловая кислота необратимо подавляет механизм, стимулирующий агрегацию тромбоцитов. Введение даже небольшой дозы лекарства вызывает снижение коагуляции на период от 4 до 7 дней, то есть на время жизни тромбоцитов.

Пероральный препарат используется для предотвращения сердечных приступов, сердечно-сосудистых заболеваний у людей со стенокардией и для предотвращения вторичной церебральной ишемии.

Ацетилсалициловую кислоту из-за ее раздражающего действия на слизистую оболочку глотки следует принимать после еды. Наиболее важные побочные эффекты – аллергические реакции, поэтому людям, страдающим астмой, ацетилсалициловую кислоту не выписывают.

Гепарин

Гепарин – это смесь гликозаминогликанов, полученных из ткани легких крупного рогатого скота или эпителия кишечника свиней. Используется в безрецептурных кремах, мазях и гелях, а также в виде рецептурных инъекций.

Этот препарат используется местно при лечении поверхностного тромбофлебита, травм мягких тканей и варикозного расширения вен. При подкожном или внутривенном введении эффект достигается через несколько секунд. В таком виде он используется для профилактики венозных и артериальных сгустков, в острой фазе инфаркта миокарда и при переливаниях крови.

Побочный эффект гепарина – кровотечение. Также использование гепарина может вызвать позднюю тромбоцитопению, что может привести к парадоксальному тромбозу. В случае передозировки гепарином в качестве специфического антидота используют сульфат протамина.

Антиагрегантные препараты

Антитромбоцитарные препараты останавливают активность или производство тромбоцитов. Такие лекарства используются для профилактики инфарктов и инсультов. Дополнительные показания к применению этой группы препаратов включают поддержание проходимости пересаженных сосудов и улучшение кровоснабжения конечностей при лечении атеросклеротических поражений.

В группу антиагрегантов, разрешенных в Европе, входят:

• Тиклопидин . Препарат, выпускаемый в форме таблеток. Препарат показан для снижения риска ишемического инсульта, для профилактики ишемических состояний, особенно коронарных сосудов, а также при нарушениях кровоснабжения конечностей, вызванных атеросклерозом. Максимальный эффект наступает через 3-7 дней после начала использования. Основные побочные эффекты – нарушения пищеварительной системы и изменение картины крови.
• Клопидогрель. Этот препарат оказывает аналогичное, но более сильное действие, чем тиклопидин. Клопидогрель более эффективный, более быстрый и с меньшим количеством побочных эффектов, чем тиклопидин. Это лекарство в таблетках, которое обычно принимают один раз в день.
• Прасугрел. Самый современный препарат этой группы. Фармакологическое действие проявляет активный метаболит этого вещества. Этот препарат действует лучше и быстрее, чем клопидогрель. Он используется у людей с острым коронарным синдромом для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний. Препарат может вызвать носовое и желудочно-кишечное кровотечение, что может привести к анемии.
• Тикагрелор . В отличие от тиклопидина и прасугреля, является активным веществом и не требует метаболических превращений для достижения желаемого эффекта. Он используется в сочетании с ацетилсалициловой кислотой для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний у людей с коронарным синдромом. Побочные эффекты помимо кровотечения: потенциальная одышка и повышение уровня креатина и мочевой кислоты в крови.

Лекарства, блокирующие рецепторы тромбоцитов

Блокаторы рецепторов тромбоцитов действуют путем связывания с рецепторами GP IIb / IIIa на поверхности тромбоцитов, предотвращая их активацию другими факторами, что приводит к снижению свертывания крови.

• Эптифибатид . Антикоагулянтный препарат, применяемый только внутривенно в условиях стационара. Этот препарат предназначен для использования с ацетилсалициловой кислотой и гепарином. Он показан для профилактики раннего инфаркта миокарда. Наиболее частое побочное действие препарата – кровотечения как низкой, так и высокой интенсивности.

Эптифибатид

Лекарства, подавляющие выработку тромбоцитов

Они работают, подавляя созревание тромбоцитов. Эти препараты используются при тромбоцитемии. Этот препарат может вызвать серьезные проблемы с сердечно-сосудистой системой, поэтому людям с сердечными заболеваниями следует применять его очень осторожно под тщательным медицинским наблюдением.

• Анагрелид. Препарат, механизм действия которого до конца не изучен. Этот препарат снижает количество вырабатываемых тромбоцитов в зависимости от дозы. Вполне вероятно, что этот препарат действует через активный метаболит, который образуется в организме после приема. Этот препарат не оказывает значительного влияния на уровень лейкоцитов в крови и мало влияет на эритроциты.

Препараты, подавляющие активность тромбина

Тромбин – ключевой фермент, участвующий в образовании сгустка. Помимо активации тромбоцитов, этот фермент непосредственно влияет на образование сгустка. Среди этих препаратов есть препараты, которые прямо ингибируют активность тромбина и косвенно ингибируют этот фермент.

• Антитромбин III. Естественный ингибитор свертывания крови, вырабатываемый в организме печенью. Помимо ингибирования активации тромбина, он влияет на другие факторы свертывания крови. Этот препарат применяется при врожденном или приобретенном дефиците антитромбина и при тромбоэмболических синдромах, при которых гепарин неэффективен. Антитромбин вводится путем инъекции.
• Гирудины. Это препараты, подавляющие активность тромбина независимо от наличия антитромбина в крови. Натуральный гирудин получают из слюнных желез медицинской пиявки Hirudo medicinalis. Гирудины не снижают количество тромбоцитов и не изменяют кровяное давление. Помимо природного гирудина, существуют также рекомбинантные гирудины – лепирудин и дезирудин – и синтетический гирудин – бивалирудин.
• Дабигатран. Препарат для перорального применения. Он напрямую подавляет активность тромбина. Его вводят в виде неактивного пролекарства, которое затем метаболизируется в организме до активной формы препарата. Это лекарство используется для предотвращения тромбоэмболических осложнений после установки протеза бедра и колена.
• Низкомолекулярные гепарины . Получают путем химической или ферментативной модификации структуры животного гепарина. Механизм их действия заключается в первую очередь в ингибировании активности фактора Ха и, в меньшей степени, в ингибировании активности тромбина. По сравнению с гепарином животного происхождения, низкомолекулярные гепарины более биодоступны, но меньше ингибируют агрегацию тромбоцитов. Вещества этой группы вводятся инъекционно. Гепарины с низкой молекулярной массой включают в себя: ardeparin, certoparin, дальтепарин, enoxyparin, Надропарин, ревипарин и tinazaparin.

Фондапаринукс

Ингибиторы фактора свертывания Ха

Этот класс препаратов действует путем прямого или косвенного ингибирования фактора Ха. Лекарства, которые косвенно влияют на фактор Ха, действуют, стимулируя антитромбин III, тем самым снижая эффект фактора Ха. Препараты этой группы вводятся инъекционно.

• Фондапаринукс (фондапаринукс натрия). Препарат, вводимый под кожу. Это вещество не метаболизируется в организме и в неизмененном виде выводится почками. Препарат вводят 1 раз в сутки в связи с длительным периодом полувыведения в организме. Фондапаринукс используется для предотвращения тромбоэмболических осложнений, ишемической болезни сердца и сердечного приступа.
• Сулодексид . Препарат, вводимый в инъекциях и капсулах. Препарат представляет собой производное гепарина с аналогичным действием. Помимо антикоагулянтной активности, сулодексид снижает липиды крови. Этот препарат используется при заболеваниях, связанных с повышенным риском тромбоза, атеросклероза и ишемической болезни сердца.
• Ксабаны . Это пероральные прямые ингибиторы фактора свертывания крови Ха. Они не действуют против тромбина и не уменьшают количество тромбоцитов. Эти препараты, вводимые в рекомендуемых дозах, не требуют контроля свертывания крови. Ривароксабан, эдоксабан и апиксабан показаны для профилактики ВТЭ и для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Активный протеин C

Активный протеин C – это ненумерованный фактор свертывания крови. Этот белок синтезируется в печени с помощью витамина К. Дротрекогин альфа – рекомбинантная форма белка С. Этот препарат показан для предотвращения смертности при сепсисе и септическом шоке. Показанием к применению этого препарата также является дефицит протеина С.

Побочный эффект препарата – кровотечение, что требует немедленного прекращения терапии.

Антагонисты витамина К

Антагонисты витамина К составляют группу соединений, действующих противодействуя витамину К. Эта группа включает как производные кумарина (аценокумарол и варфарин), так и производные индандиона. Механизм действия этих препаратов связан с ингибированием превращения витамина К в активную форму витамина К.

Когда антагонисты витамина К вводятся перорально, ожидаемый терапевтический эффект проявляется только после периода истощения полных факторов крови, доступных в организме. Полный эффект от препаратов из этой группы наступает только через 2-4 дня от начала применения. В случае передозировки лекарством витамин К используется как специфический антидот.

Показание к применению – тромбоэмболия. Обычно эти препараты используются с гепарином быстрого действия.

Источник