ДНК как лекарство: клеточная и генная терапия меняют фармацевтику
Лекарства, полученные с помощью генной инженерии и клеточных технологий, вряд ли в ближайшие годы станут столь массовыми, что обгонят по продажам антибиотики и жаропонижающие. Но эти современные препараты незаменимы в лечении некоторых видов рака, редких наследственных заболеваний, терапии ВИЧ и других вирусных инфекций. А это большой рынок с потенциальным оборотом в десятки миллиардов долларов.
Стволовые клетки и генная инженерия
Генная терапия — общее название для технологий (а также соответствующих лекарств), которые используют изменение генов для достижения нужных медицинских эффектов. Например, в организм пациента могут доставить ген, кодирующий определенный белок. Когда нужная ДНК попадет в клетки, те смогут начать производство данного протеина, что будет иметь лечебное воздействие.
Другой вариант — отредактировать «дефектные» варианты генов, чтобы они начали работать правильно. Если у человека есть только одна мутантная версия гена, который вызывает заболевание, можно просто отрезать ее — и ДНК починит себя сама, скопировав генетическую информацию со своей второй «половинки». В случае, когда повреждены обе цепи ДНК, можно доставить в клетки донорскую последовательность.
Наконец, есть возможность с помощью специальных препаратов управлять экспрессией генов. Если активность определенного гена приводит к болезни, ее подавляют. И наоборот: в ситуации, когда заболевание возникает по причине «недоработки» какого-то гена, лекарство помогает его включить.
Что касается клеточной терапии, она в большинстве случаев представляет собой лечение стволовыми клетками. Они могут развиться в клетки любого типа, любого органа, если правильно управлять их ростом. И эту науку ученые освоили, но важно было еще и получить достаточный запас стволовых клеток. Проблему решил японский ученый Синья Яманака, который в 2006 году впервые смог получить индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, то есть вернуть клетки взрослого человека в то состояние, когда из них может вырасти что угодно. Перед наукой открылись захватывающие перспективы: можно выращивать новые органы, восстанавливать поврежденные участки нервной системы, лечить заболевания крови — все это становится возможным с применением стволовых клеток.
На стыке клеточной и генной терапии находится технология модификации клеток. Сегодня ученые экспериментируют в основном с клетками иммунитета — Т-лимфоцитами. С помощью генетического редактирования их «учат» лучше распознавать вредителей (например, раковые клетки) и эффективно их уничтожать.
Генный рынок
В 2016 году рынок препаратов для генной терапии оценивался в $584 млн. А к 2023 году, по прогнозам аналитиков, глобальная выручка от продажи таких препаратов превысит $4,4 млрд — это более 30% роста ежегодно.
Среди лидеров рынка как традиционные фармацевтические гиганты (такие, как Novartis и GlaxoSmithKline), так и более специализированные компании (Spark Therapeutics, Bluebird bio, Amgen, Celgene).
Как следует из отчета Allied Market Research, подавляющее большинство препаратов генной терапии производится для больных с онкологическими патологиями. И в ближайшее время — как минимум до 2023 года — эта ниша сохранит свое первенство на рынке. Следом за лекарствами от рака идут средства генной терапии от редких заболеваний, сердечнососудистых болезней, неврологических расстройств, инфекций.
Лидеры рынка следуют за трендами и разрабатывают препараты для онкобольных. Например, в компании Amgen, которая возглавила топ-25 биотехнологических компаний в 2017 году с капитализацией в $129,1 млрд, из 37 препаратов в стадии клинических испытаний 20 относятся к лечению опухолей и заболеваний крови.
А компания Novartis стала первой, кому американское управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) разрешило запустить массовое производство клеточной терапии рака, основанной на генетической модификации. Это тот самый случай, когда фармкомпания производит лекарство из Т-лимфоцитов, превращая их в средство борьбы с онкологией, а именно с острым лимфобластным лейкозом.
Novartis уже начала получать первые деньги от продажи своего препарата под названием Kymriah. И немалые — каждый курс генной терапии рака стоит порядка $475 000. Вслед за этим FDA одобрило еще одно лекарство для лечения онкологии с подобным механизмом действия — Yescarta от компании Gilead Sciences (капитализация в 2017 году — $103 млрд); оно будет продаваться по цене в $373 000 за курс и помогать больным с неходжкинской лимфомой.
На продажах Kymriah фармгигант Novartis сможет зарабатывать порядка $300 млн в год. А Gilead Science аналитики пророчат выручку от препарата Yescarta в $250 млн за 2018 год.
Novartis хочет расширить спектр применения своего лекарства, чтобы его также можно было назначать пациентам с неходжкинской лимфомой — это позволит компании побороться за рынок, который оценивают примерно в $1 млрд. Но фармгиганту придется конкурировать не только с Gilead Sciences, которые уже предложили свое — и более дешевое — решение, но и с Bluebird Bio и Juno Therapeutics, разрабатывающими аналогичные продукты.
Прибыльность клеточной генной терапии аналитики пока затрудняются оценить. Но по их данным, стоимость производства подобных лекарств от рака должна составлять не менее $200 000 за курс.
По-настоящему революционные открытия, которые происходят на рынке генной терапии и грозят перевернуть фармацевтический рынок (как минимум в области лечения онкологии), привлекают в отрасль инвестиции: за последние пять лет компании-производители получили порядка $600 млн венчурного капитала на свои разработки.
Рыночные перспективы стволовых клеток
По прогнозу аналитиков из Grand View Research, рынок препаратов, основанных на стволовых клетках, к 2025 году достигнет $15,6 млрд. Сегодня самые перспективные сферы применения стволовых клеток — это лечение болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, а также повреждений спинного мозга, сахарного диабета первого типа, заболеваний крови и онкологии.
Но пока что даже топовые компании, занимающиеся стволовыми клетками, не могут похвастаться такими же масштабами, как их коллеги по генной терапии. Например, крупнейшая компания, которая торгуется на бирже NASDAQ — Sangamo Therapeutics, — имеет капитализацию всего в $2,1 млрд.
В данный момент Sangamo Therapeutics разрабатывает два вида терапии на основе собственных — аутологичных — стволовых клеток для лечения заболеваний крови. Если производитель добьется успеха, то с помощью этих препаратов можно будет лечить такие генетические болезни крови, как бета-талассемия и серповидноклеточная анемия.
Развитие рынка стволовых клеток тормозится тем, что лекарства на основе аутологичных клеток делать невыгодно, так как такое производство нельзя масштабировать: лекарство, созданное для одного пациента, нельзя применить для другого. В то же время может быть прибыльно производить препараты на основе чужих — аллогенных — стволовых клеток. Но на разработку таких средств требуется много времени: необходимо сделать их «незаметными» для иммунитета пациентов, чтобы снизить риск отторжения.
Что дальше?
По всем оценкам, рынок клеточной и генной терапии в ближайшие годы будет активно развиваться, и средний годовой рост продаж составит не менее 30%. Новые открытия в сфере генной терапии обещают 2200 клинических испытаний, которые проводятся по всему миру: ученые ищут средства от различных видов рака, редких генетических нарушений, болезни Паркинсона, ВИЧ и других болезней.
Впереди планеты всей, как всегда, США — около 55% исследований происходят именно там. Также разработками в сфере генной терапии занимаются в Европе, Канаде и Китае. Один препарат, созданный при участии генной инженерии, запустили и в России — это Неоваскулген, лекарство, призванное помочь при ишемии нижних конечностей.
Что же касается стволовых клеток, рост рынка ожидается в результате появления новых препаратов регенеративной медицины — сейчас многие из них находятся в стадии разработки. Большинство исследований проходят в США, но новые решения в области стволовых клеток также появляются в Сингапуре и Японии.
Источник
Курс лечения за €1 млн: как появилась, с чем борется и сколько стоит генная терапия Статьи редакции
История генной инженерии и обзор её методов.
Каждый из живых организмов на Земле носит в клетках наследственный материал своих предков. Эти данные называются геномами, и они нужны непосредственно для создания и поддержания деятельности организма.
Свой геном есть у банана, свиньи и тутового дерева. Геном человека состоит из 23 пар хромосом в ядре клетки и митохондриальной ДНК. А хромосомы представляют собой сложный комплекс ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) и белков.
ДНК имеет двухцепочечную структуру, где каждая цепь — последовательность нуклеотидов: цитозина, гуанина, аденина, тимина. Она обеспечивает сохранение и передачу генетической информации от клетки к клетке и регуляцию всех процессов в ней.
Молекула ДНК хранит биологическую информацию в виде генов. Белки обеспечивают основную работу внутри клетки, например, поддерживают метаболизм или реализуют её деление.
Генная инженерия (ГИ) работает над изменением наследственной информации. При помощи разных методов и инструментов она работает с генами и вводит их в другие организмы.
Методы ГИ работают точнее и быстрее:
- Селекции, которая делает ставку на случайное и удачное сочетание родительских признаков в потомстве.
- Искусственного мутагенеза, когда на исходные организмы воздействуют излучением или химическими реагентами, вызывая непредсказуемые мутации в ДНК.
Возможности инженерии позволяют вводить конкретный ген, ответственный за тот или иной признак, в другой организм, что повышает эффективность метода.
Генная инженерия появилась в 1970-х годах. В 1972 году команда стэнфордского учёного Пола Берга впервые провела сплайсинг генов — сшила фрагменты ДНК разного происхождения, получив рекомбинантную ДНК: в её состав вошли участки геномов онкогенного вируса SV40 и бактериофага (вируса, способного уничтожать бактерии).
Эксперименты вызвали опасения учёных относительно безопасности введения такой ДНК в клетки живых организмов, поэтому исследования остановили ещё до испытаний в естественных условиях.
В 1973 году команда учёных под руководством Герберт Бойера и Стэнли Коэна сообщила о первом в мире организме (Escherichia coli, или кишечная палочка), полученном с помощью рекомбинантной ДНК. Исследования показали, что ген определённого организма можно с помощью особых ферментов вставить в иное генетическое окружение.
Через два года состоялась международная встреча по проблеме рекомбинантных ДНК, организованная Полом Бергом, чтобы обсудить потенциальные опасности и регулирование биотехнологии. Группа из 140 биологов, юристов и врачей приняла участие в конференции — для разработки принципов безопасности при работе с рекомбинантной ДНК.
Спустя годы конференция вместе с публичными дебатами по этой проблеме увеличила общественный интерес к биомедицинским исследованиям и молекулярной генетике.
В 1977 году Фредерик Сенгер разработал метод секвенирования ДНК, который позволял установить последовательность нуклеотидов — веществ, составляющих ДНК.
За год до этого Роберт Свонсон и Герберт Бойер основали компанию Genentech, которая через несколько лет в сотрудничестве с университетскими коллективами получила первые в мире генно-инженерные лекарства: человеческие инсулин и гормон роста.
В 1980 году цена акции Genentech на Нью-Йоркской фондовой бирже увеличилась в два раза. Стоимость компании выросла до $500 млн, а журнал Time поместил Бойера на свою обложку.
В 1990 году официально стартовал проект «Геном человека», координируемый Министерством энергетики и Национальными институтами здравоохранения США.
Цель проекта — определить последовательности из 3 млрд пар химических оснований, составляющих ДНК человека, и выявить приблизительно 20–25 тысяч генов, чтобы открыть новые пути к успехам в медицине и биотехнологии.
Первоначально планировалось, что проект продлится 15 лет, но технический прогресс ускорил дату завершения до 2003 года.
Создание первого «чернового» варианта генома (рассматривалось 90% генома с точностью 99,9%) человека оценивалось в $300 млн. Однако все исследования по теме, включая сравнительные анализы и решение ряда этических проблем, по оценкам NHGRI, стоили в сумме всем странам-участницам около $3 млрд.
Производство высококачественной «готовой» последовательности, которая охватывает 95% генома с точностью 99,99%, — трудоёмкий процесс с высокими затратами. С тех пор стоимость секвенирования значительно снизилась и упростилась.
По данным NHGRI, цена секвенирования сегодня колеблется в диапазоне $1500–4000. Большинство последовательностей генома человека, производимых сегодня, — «черновые».
В современной биологии направленная генная инженерия (НГИ) представлена как одна из лидирующих отраслей в фундаментальных и прикладных исследованиях. Первым методом, который показал весь потенциал НГИ, стал Zinc Finger Nuclease (ZFN) в 1996 году, или «цинковые пальцы». Это белковые домены, по форме напоминающие палец.
«Цинковые пальцы» встречаются и в составе человеческих белков. Благодаря этому методу можно сконструировать цепь ZFN так, что она будет узнавать определённый участок ДНК. Это даёт возможность точечного воздействия на заданные участки в составе сложных геномов.
Однако метод имеет серьёзные недостатки: это долгий, трудоёмкий и дорогой процесс, также он может вызвать множественные дополнительные мутации в ДНК. Только несколько специализированных лабораторий смогли сконструировать свои собственные ZFN, при этом коммерчески доступные «цинковые пальцы» относительно дорогостоящие.
В 2011 году журнал Nature Methods назвал систему TALEN (Transcription Activator-like Effector Nucleases) «методом года» благодаря широкому спектру возможных применений в разных областях фундаментальной и прикладной науки.
Роль ДНК-распознающих структур в TALEN играют белковые домены, каждый из которых «узнаёт» только один нуклеотид. Такой механизм «узнавания» ДНК гораздо проще, и получение конструкции, необходимой для редактирования последовательности, становится более эффективным.
С помощью искусственных нуклеаз TALEN оказалось теоретически возможным внести двунитевой разрыв в любой участок ДНК. Такой подход позволяет восстанавливать последовательности ДНК, удалять, добавлять части гена или целые гены.
Проблемами этого метода всё так же остаются дороговизна и трудоёмкость процесса. Однако некоторые исследования указывают на большой терапевтический потенциал TALEN для лечения вируса папилломы человека и связанного с ней рака шейки матки.
В 2013 году в НГИ разработали ещё один метод: CRISPR/Cas. Он открыл новые возможности для манипуляций на уровне генома высших организмов. Несмотря на то, что все три вышеописанных метода сопоставимы по многим параметрам, CRISPR/Cas благодаря своей простоте оставил конкурентов позади.
Метод обеспечивает точное воздействие на заданные участки ДНК и может быть использован практически в любой современной молекулярно-биологической лаборатории.
В основе этой системы — особые участки бактериальной ДНК — CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, или короткие палиндромные кластерные повторы). Разделяют эти повторы спейсеры — короткие фрагменты чужеродной ДНК. Последние встраиваются в геном после того, как ДНК рекомбинирует с её геномом.
Основная проблема технологии в том, что при использовании появляются незапланированные ошибки, приводящие к появлению нежелательных мутаций. Например, белки Cas9 редактируют ДНК в неожиданных местах. Для широкого внедрения метода в медицинскую практику вопрос должен быть подробно исследован.
Генная терапия — совокупность биомедицинских технологий лечения дефектов генов с помощью введения в организм генетических конструкций, способных восстановить или заменить дефектный ген, экспрессировать полноценный генный продукт или блокировать работу мутантных и чужеродных генов.
Генная терапия (ГТ) может работать по нескольким механизмам:
- Замена болезнетворного гена здоровой копией.
- «Выключение» вызывающего болезнь гена.
- Введение нового или модифицированного гена в организм, чтобы помочь в лечении болезни.
Для внедрения в клетки новых генов в ГИ применяются векторы — молекулы ДНК, используемые как «транспортное средство» для искусственного переноса генетической информации.
Например, вирусы обладают естественной способностью доставлять генетический материал в клетки и могут использоваться в качестве векторов. Прежде чем использовать вирус для переноса терапевтических генов в клетки, его модифицируют, чтобы устранить способность вызывать заболевания.
Но они не подходят для системной доставки и применяются только для локального введения в небольшой участок ткани. Кроме того, они могут вызывать побочные эффекты из-за встраивания в нежелательные места генома.
Использование технологии CRISPR/Cas9 в генной терапии позволяет точно изменять ДНК клеток. Если совместить CRISPR/Cas9 с доставкой при помощи «векторов», это позволит системно воздействовать на организм и изменять геном большого числа клеток.
Генная терапия может быть использована для модификации клеток внутри или вне организма. Когда это делается внутри тела, врач вводит несущий ген в ту его часть, которая имеет дефектные клетки. Для модификации клеток вне организма кровь, костный мозг или другую ткань можно взять у пациента, а конкретные типы клеток можно выделить в лаборатории.
Новый ген вводится в эти клетки. Клетки оставляют для размножения в лаборатории, а позже вводят обратно пациенту, где они размножаются дальше и в конечном счёте дают желаемый эффект. Заменённые работающие клетки излечат человека. Но это не помешает их детям наследовать исходный дефектный ген.
Чтобы гарантировать, что будущие поколения семьи пациента не будут затронуты генетическим заболеваниями, его половые клетки должны пройти генную терапию. Но в связи с этическими вопросами сейчас перспектива отдалённая.
Генная терапия имеет свои риски. Например, если гены внедряются в неправильном месте генома, они могут создать вредные мутации и инициировать развитие опухоли. К основным проблемам относят иммунный ответ организма, влияние на работу других генов и стоимость.
Первый препарат для генной терапии в Европе Glybera одобрили ещё в 2012 году, но власти Германии дали окончательное разрешение на продажу лишь к 2015 году. Glybera лечит дефицит липопротеинлипазы, болезнь, вызывающую накопление жира в крови, что приводит к сердечно-сосудистым заболеваниям, диабету и приступам панкреатита.
Компания установила розничную цену в €53 тысячи за ампулу. Курс лечения для одного пациента стоил более €1 млн, что сделало его самым дорогим лекарством в мире в то время. С 2012 года всего один пациент прошёл курс лечения этим препаратом. В апреле 2017 года компания UniQure, владеющая Glybera, объявила, что не будет продлевать разрешения на продажи.
30 августа 2017 года Американское управление по контролю за продуктами питания и лекарствами (FDA) одобрило ГТ для лечения острого лимфобластного лейкоза у людей от 3 до 25 лет. Это первая терапия для лечения онкологических заболеваний, одобренная в США. Коммерческое название терапии — Kymriah, и она будет стоить $475 тысяч. Международное название препарата — тисагенлеклусел.
Технология заключалась в «настройке» иммунитета больного против опухолевых клеток. Производитель — швейцарская фармацевтическая компания Novartis. В 2017 году прогнозировалось, что на продажах Kymriah Novartis сможет зарабатывать около $300 млн в год.
В том же году FDA одобрило препарат Yescarta (международное название — аксикабтаген цилолейкел). Он был разработан компанией Kite Pharma (до этого купленной Gilead Sciences за $12 млрд). Цена генной терапии составляет $373 тысячи, и Gilead Sciences не обещает возврата денег в случае неудачи.
По словам экспертов, все цифры относительны и все этапы лечения могут обойтись пациенту в $1 млн. Аналитики предсказывают Gilead Science выручку от препарата Yescarta в $250 млн за 2018 год.
Большинство препаратов ГТ создаётся для онкобольных. До 2023 года эта ниша сохранит первенство на рынке. Одна из лидеров отрасли — компания Amgen. Она имеет 37 препаратов в стадии клинических испытаний, 20 из них относятся к лечению опухолей и заболеваний крови. За лекарствами от рака следуют препараты от сердечно-сосудистых заболеваний и инфекций.
Компании-производители на рынке ГТ за последние пять лет получили около $600 млн венчурного капитала на свои исследования. Сейчас уже апробированы или проходят клинические испытания около 2700 разных способов генной терапии. В ближайшие четыре года рынок генного редактирования, согласно прогнозам, вырастет в два раза и достигнет объёма в $6,28 млрд.
Материал написан при поддержке сотрудников лаборатории геномики Института молекулярной и клеточной биологии и Института цитологии и генетики СО РАН.
Комментарий удален по просьбе пользователя ред.
Комментарий удален по просьбе пользователя
уверен, что будут. на масмаркете больше денег, чем в премиуме.
Однако, это не помогло ни Стиву Джобсу, ни Цукербергу, ни Медведеву ред.
Стив Джобс сам отказался от лечения, ему и обычная химиотерапия помогла бы
Комментарий удален по просьбе пользователя
но сначала он морковкой лечился вроде
Зато Путину помогло
https://vk.com/wall-35598590_63556
На фоне последних событий в области генетики иногда кажется, что геном человека — это нечто вроде конструктора, система, свободно открытая к изменениям без какой-либо защиты собственной стабильности. Новое исследование вносит коррективы в эту точку зрения.
После открытия CRISPR, технологии по редактированию генов, казалось, что сейчас она изменит в медицине все, а ученые и врачи смогут без проблем менять геном, излечивая все виды генетических заболеваний без особых проблем с помощью простой неинвазивной процедуры. Таков был план, но CRISPR — это довольно сложная процедура, а при испытании на людях она и вовсе требует сложной инженерии. А тут еще ученые из Стэнфорда выяснили, что большинство людей могут иметь к CRISPR врожденный иммунитет.
Результаты пока находятся в стадии препринта, а значит, они еще не отрецензированы и не опубликованы в журнале, но сама статья уже привлекла огромное внимание экспертов в вопросах генетики.
Часть системы CRISPR происходит от бактерий. Конечно, CRISPR был модифицирован, но в основе своей он по-прежнему сохраняет бактериальную основу. А значит наша иммунная система может на него реагировать и атаковать.
В центре проблемы белок Cas9, именно он таргетирует и вырезает определенные отрезки ДНК. Без Cas9 CRISPR работать не будет, но именно с этим белком наши тела могут сражаться. Cas9 обычно находится во вредоносных бактериях, вроде Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, которые соответственно вызывают стафилококковые и стрептококковые инфекции, и обычно это хорошо, что наши тела блокируют его действие.
То есть при реакции человеческой иммунной системы все модификации с генами, сделанные с помощи CRISPR, могут просто не сработать. Существуют уже несколько трюков, которые исследователи используют для обхода иммунных реакций. Например, использовать CRISPR только вне тела или в местах, которые иммунные клетки достичь не могут. Тем не менее, возможно ученым придется заменить Cas9 на другой протеин, не активирующий иммунные системы организма. И если так будет, все исследования подобного рода будут отброшены на несколько лет назад.
Источник
