Лекарственные препараты бензодиазепинового ряда

Клинический профиль действия бензодиазепинов:
— снятие страха
— седация
— расслабление мышц (особенно характерно для диазепама и тетразепама; лечение центральной спастики)
— противоэпилептическое действие особенно характерно для диазепама и тетразепама (используются для лечения эпилепсии)

Фармакология и биохимия бензодиазепинов:
— бензодиазепины усиливают сдерживающее действие GABA-нейронов, вступая в соединение со специфическими бензодиазепин-рецепторами
— подразделение бензодиазепинов в соответствии с их фармакокинетическими свойствами и периодом полураспада (ППР):
• ультракороткого действия, ППР до 5 ч
• короткого и среднего действия, ППР от 5 до 24 ч
• продолжительного действия, ППР более 24 ч

— процесс обмена веществ осуществляется в печени посредством оксидативной биотрансформации и конъюгации с глю-куроновой кислотой
— многие бензодиазепины имеют общий активный метаболит, нордиазепам, и являются, собственно, про-наркотиками (прекурсоры)
— активные метаболиты отвечают за излишнюю продолжительность эффекта (опасность кумуляции, чрезмерная продолжительность)

Бензодиазепины, которые в настоящее время имеются в продаже на территории нашей страны:
1. Транквилизаторы:
Алпразолам (Тафил)
Бромазепам (Лексотанил)
Диазепам (Валиум)
Дикалия клоразепат (Транксилиум)
Клобазам (Фризиум)
Лоразепам (Тавор)
Медазепам (Рудотель)
Нордазепам (Транксилиум НГ)
Оксазепам (Нозепам)
Празепам (Деметрин)
Хлордиазепоксид (Элениум)

2. Бензодиазепиновые противоэпилептические препараты:
Диазепам (Валиум)
Клобазам (Фризиум)
Клоназепам (Ривотрил)
Нитразепам (Итэн Н)

3. Бензодиазепиновые миорелаксанты:
Диазепам (Валиум)
Тетразепам (Мусарил)

4. Бензодиазепиновые снотворные:
Бротизолам (Лендормин)
Лопразолам (Сонин)
Лорметазепам (Ноктамид)
Нитразепам (Итэн Н)
Темазепам (Сигнопам)
Триазолам (Халцион)
Флуразепам (Далмадорм)
Флунитразепам (Рогипнол)

5. Бензодиазепиновые наркотические вещества: Мидазолам (Дормикум)

Практическое применение бензодиазепинов:
— основные показания:
• состояния страха и напряжения
• премедикация
• экстренная медицина (например, инфаркт миокарда)

— важнейшие симптомы:
• состояния страха и возбуждения
• дополнительное медикаментозное лечение при депрессивных расстройствах
• синдромы отмены
• ступор/кататония
• Опасность терапии с применением бензодиазепинов представляет собой «медикаментозное ограждение души» (кажущееся решение проблемы)
• Особенно важной является разработка общего плана лечения, в который в большинстве случаев необходимо включить психотерапию (поведенческую терапию) и/или методики расслабления
• Назначение бензодиазепинов должно носить краткосрочный характер (не более 3 мес.) и осуществляться при исключении пациентов, имеющих в анамнезе зависимость

Важно: Зависимость от малых доз!

Важно: Применение транквилизаторов и снотворных в течение более 2 мес, требует документированного обоснования!

• В отдельных случаях необходимо длительное назначение бензодиазепинов, если психотерапия невозможна или безрезультатна, а отмена бензодиазепинов в данном случае может привести к психосоматической декомпенсации
• Очень важным является выяснение причин (стрессоры, манера поведения!)
Важно: Тревога является частым симптомом депрессивных расстройств: в этом случае антидепрессанты — это лекарственные средства первого выбора.

• Назначение самой низкой, но действенной дозировки (от одного до трех раз в день)
• Отменять бензодиазепины следует медленно и постепенно (избежание феномена рикошета: возвращение или усиление первоначальной симптоматики)
• Пациентам, потенциально склонным к зависимости, в качестве транквилизаторов следует назначать либо малые нейролептики, либо седативные антидепрессанты
Важно: Слишком частый прием бензодиазепинов менее проблематичен, нежели слишком длительный.

Показания к применению бензодиазепинов (Laux)

Основные	Общепринятые/прочные	Возможные	Сомнительные/спорные
Страхи, генерализованные страхи	Паническое расстройство	Фобическое расстройство	Депрессивное расстройство (краткосрочно; легкой и средней степени тяжести)
Нарушения сна Диссомния/бессонница	Страх при соматических заболеваниях (соматопсихическое расстройство; например, после перенесенного инфаркта)	Парасомнии Ступор Мания	Шизофренические психозы
Кататонический ступор	Психотическая ажиатация	Соматоформное расстройство	Спастический колит
Заболевания, протекающие с приступами Эпилептические приступы Столбняк	Фебрильные судороги	Эпилепсия Эклампсия	Злокачественный нейролептический синдром
Синдром мышечной скованности	Синдром беспокойных ног Хорея Миоклонус	Нарушение непроизвольных движений Дистония/Дискинезия	Острые мышечные спазмы
Премедикация (показания к операции, эндоскопия, кардиоверсия) Неотложная медицина (седация)	Абстинентный алкогольный синдром Кокаиновая/ЛСД-интоксикация	Спастические расстройства Адъювантная терапия Лечение онкологических заболеваний/химиотерапия)	—

Побочные действия и противопоказания бензодиазепинов:
• На начальном этапе применения могут появиться усталость, снижение концентрации, мышечная слабость, а также некоторое снижение умственных способностей
• Признаки относительной передозировки: головокружение, нарушение координации, атаксия и дизартрия проявляются, в первую очередь, у лиц старшего возраста (внимание: опасность внезапного падения!)
• Противопоказаниями являются: myasthenia gravis, острые алкогольные и медикаментозные интоксикации, а также интоксикации психотропными веществами, синдром внезапной остановки дыхания во время сна, первый триместр беременности и период грудного вскармливания

Побочные действия и признаки/синдромы отмены при применении бензодиазепиновых транквилизаторов (Laux):
1. Побочные действия:
— седация, нарушение координации
— головокружение
— нарушение артикуляции
— мышечная слабость
— расстройства памяти
— нарушения аппетита/сексуальные расстройства
— «эффект маскировки», бегство от реальности
— парадоксальное действие <агрессивность, беспокойство, возбуждение)
— психическая зависимость

2. При длительном применении:
— личностные изменения (апатия, равнодушие, снижение стимулов/влечения)
— дисфорически-депрессивное настроение
— редко: зависимость

3. Признаки/синдромы отмены:
— рикошет (расстройства сна, страхи)

а) Легкие синдромы:
— вегетативные расстройства (потливость, тремор, тахикардия)

б) Специфические синдромы:
— сенсорные расстройства восприятия (оптические искажения, световая чувствительность, лифтное головокружение)
— феномен деперсонализации/дереализации (нарушенное отношение к окружающему миру, суетливость, рассеянность, сексуальные фантазии)

в) Тяжелые синдромы (после высоких доз):
— делирий
— церебральные приступы судорог
— психозы

Источник

Транквилизаторы (анксиолитики)

Транквилизаторы — это группа психотропных лекарственных препаратов с противотревожным эффектом, снимающих беспокойство и внутреннее напряжение, тревогу, тремор и мышечное напряжение невротического происхождения, чувство страха. Некоторые препараты данной группы, помимо нормализующего психоэмоциональное состояние и ночной сон эффекта, способны оказывать тонизирующее действие.

Среди транквилизаторов (от лат. tranquillo — успокаивать) выделяют типичные и атипичные, не обладающие ярко выраженными непрофильными действиями и не вызывающие зависимость при длительном приеме. По химическому строению анксиолитики делятся на производные бензодиазепина (хлордиазепоксид, диазепам, феназепам, оксазепам, медазепам, мидазолам) и препараты иных химических групп (мепротан, бенактизин, фенибут, мебикар, бензоклидин).

Фармакодинамическая активность всех анксиолитиков сводится к пяти основным компонентам: успокаивающему, противотревожному, снотворному, расслабляющему и противосудорожному. Степень выраженности того или иного терапевтического эффекта у каждого конкретного препарата своя, определяющая его клиническое применение (например, в психиатрии, неврологии, кардиологии, гастроэнтерологии, отоларингологии, анестезиологии).

Анксиолитики назначают для снятия состояний ажитации (1) и астении (2), сопутствующих различным расстройствам психики:

тревоги, паники, страха, раздражительности, дисфории, проблем с отходом ко сну, снижения длительности сна, вегетативной лабильности, вегетативных кризов;
астении, хронической усталости, ипохондрии, проблем с вниманием и запоминанием информации, снижения интеллектуальной активности, слабости, усталости, вялости, апатии, раздражительности, отсутствия бодрости после сна.

Как правило, приведенные выше состояния возникают на фоне следующих расстройств психики:

В практике врача-невролога транквилизаторы могут быть назначены, например, при возникновении состояний ажитации и астении вследствие черепно-мозговых травм, инсультов сопровождающихся повышением мышечного тонуса, эпилепсии, остеохондроза позвоночника. Иные врачи соматического профиля назначают анксиолитики при лечении функциональных нарушений в работе ЖКТ (гастроэнтеролог), сердечно-сосудистой системы (кардиолог), мочевыделительной системы (гинеколог, уролог), абстинентных состояний и последствий органического поражения ЦНС (нарколог, токсиколог).

Механизм действия транквилизаторов

Терапевтический механизм действия транквилизаторов заключается в способности воздействовать на межнейрональную передачу нервных импульсов в диэнцефалоне (промежуточном) и спинном мозге, снижать активность подкорковых областей головного мозга, редуцировать уровень дофамина и норадреналина, а также процессы в ГАМК-системах мозга, блокировать холинергические рецепторы.

Механизм действия транквилизаторов зависит от их химического строения. Среди анксиолитиков можно выделить шесть классов органических веществ, представленные основными химическими группами (по Анатомо-терапевтическо-химической классификации лекарственных средств, ATC):

производные бензодиазепина;
производные дифенилметана;
карбаматы;
производные дибензо-бицикло-октадиена;
производные азаспиродекандиона;
прочие анксиолитики.

Мишенью анксиолитиков являются следующие структуры мозга:

лимбическая система гипоталамуса;
ретикулярная формация ствола мозга,
таламические ядра.

На сегодняшний день достаточно хорошо изучен механизм действия транквилизаторов производных бензодиазепина. Бензодиазепиновые рецепторы участвуют в биохимических процессах, связанных с ГАМКергическим торможением на всех уровнях ЦНС. Разносторонняя активность транквилизаторов определяется воздействием на различные типы бензодиазепиновых рецепторов, позволяющим, таким образом, оказывать анксиолитический, седативный, гипнотический, миорелаксантный и противосудорожный эффекты.

Рис. 1. Механизм действия транквилизаторов.

Анксиолитический (противотревожный) эффект

Основная задача транквилизаторов — оказывать анксиолитический (противотревожный) эффект: снимать беспокойство, тревогу, страх (антифобическое действие), редуцировать эмоциональное напряжение. Помимо этого, анксиолитики помогают справляться с обсессивными мыслями и ипохондрией, иррациональными переживаниями за состояние собственного здоровья.

Седативный (успокаивающий) эффект

Анксиолитики обладают седативным (успокаивающим) эффектом, который выражается в снижении гиперактивности, психомоторной возбудимости, скорости двигательных и психических реакций, концентрации внимания. Седативный эффект можно отнести к дополняющему анксиолитический.

Снотворный (гипнотический) эффект

При нарушениях сна (трудностях в процессе засыпания, при наличии поверхностного, чуткого к внешним раздражителям сна, а также короткого, недостаточного для восстановления сил), которые, как правило, возникают на фоне течения легких и пограничных расстройств психики, транквилизаторы помогают справиться с данными состояниями посредством снотворного (гипнотического) эффекта.

Миорелаксирующий (расслабляющий) эффект

При психопатологических состояниях, вызывающих напряжение скелетной мускулатуры, мышечное и двигательное возбуждение, полезным оказывается миорелаксирующий (расслабляющий) эффект анксиолитиков. Однако если профессиональная деятельность или образ жизни пациента связан с необходимостью сохранения быстрой психической и физической реакции, необходим строгий подбор препарата в правильной дозировке. В противном случае возможно появление субъективного ощущения вялости, слабости.

Противосудорожный эффект

Противосудорожный эффект транквилизаторов обычно используется при состояниях, сопровождающихся эпилептогенной активностью. В частности, данный эффект находит терапевтическое применение при истероэпилепсии (неэпилептических пароксизмальных состояниях), бессудорожной эпилепсии, нейропсихогенных приступах (например, задержке дыхания, парасомнии, паническом расстройстве, кардиогенных приступах, головных болях напряжения).

Вегетостабилизирующий эффект

Профиль терапевтического действия некоторых транквилизаторов включает вегетостабилизирующий эффект — стабилизирующий функциональную активность автономной нервной системы. При приеме таких препаратов купируются вегетативные проявления тревоги, например: учащенное сердцебиение, повышенное артериальное давление, потливость, расстройства желудочно-кишечного тракта.

Рис. 2. Принцип назначения транквилизаторов.

Побочные эффекты транквилизаторов

Транквилизаторы уверенно вошли в малую и пограничную психиатрию во второй половине XX века в качестве препаратов первого выбора, сместив нейролептики и антидепрессанты, по причине отсутствия выраженных побочных эффектов и хорошей переносимости. Поиск новых препаратов данной группы ведется с 1959 года, после того как в клинической практике зарекомендовал себя с лучшей стороны первый транквилизатор — хлордиазепоксид (элениум). Стоит отметить, что на сегодняшний день существует более 50 наименований только лишь среди бензодиазепиновых транквилизаторов, которые обладают улучшенным профилем действия и переносимостью.

Злоупотребление и немедицинское использование

К основным побочным эффектам транквилизаторов, проявляющимся на фоне злоупотребления или немедицинского использования препаратов данной группы, относятся:

гиперседация — сонливость, снижение концентрация внимания, проблемы с памятью;
гипермиорелаксация — вялость, мышечная слабость;
поведенческая токсичность — нарушение когнитивных функций и психомоторных навыков;
парадоксальные реакции — ажитация, агрессивность, нарушения сна;
зависимость — психическая и физическая зависимость с проявлениями невротической тревоги.

Лекарственное опьянение

Эффект от злоупотребления и немедицинского использования транквилизаторов отчасти сходен с барбитуратной наркоманией. Последствия интоксикации зависят от принимаемого препарата, однако выраженность побочных эффектов транквилизаторов мала и не достигает серьезных интеллектуально-мнестических и аффективных нарушений. Такое лекарственное опьянение может выражаться разнообразными состояниями:

аналогом алкогольного опьянения;
выраженной заторможенностью;
снижением скорости реакции;
сонливостью;
чрезмерным мышечным расслаблением;
повышенной двигательной активностью;
эйфорией.

Побочные эффекты транквилизаторов при употреблении на длительной дистанции отражаются на внешнем виде и поведении человека, очевидных для окружающих. У такого человека нарушается координация движений, походка становится вялой и пошатывающейся; речь неразборчивой и сбивчивой, но оживленной; ухудшается состояние кожи — она становится бледной; зрачки — расширены, вяло реагируют на свет; полость рта сухая, язык покрывается белым налетом.

Со стороны соматоневрологического статуса побочные эффекты транквилизаторов могут выражаться следующими состояниями:

светобоязнью;
гипергидрозом;
тахикардией (частота пульса достигает 100 ударов в минуту);
гипотензией;
гипертермией;
головокружением;
тошнотой, рвотой;
ухудшением зрения;
шумом в ушах;
головными болями;
тактильной гиперчувствительностью;
обонятельной гиперчувствительностью;
приступами жара и озноба;
судорожными припадками.

Лечение зависимости от транквилизаторов включает отмену препарата и психосоциальную реабилитацию. Как правило, резкое прекращение приема транквилизаторов может вызвать абстиненцию, сопровождающуюся эпилептическими припадками, поэтому при лечении с необходимостью проводят замену на иной (слабый) транквилизатор с целью постепенного снижения дозировки.

Психопатология на фоне длительного немедицинского приема транквилизаторов варьируется от легких тревожно-фобических состояний до состояния деперсонализации-дереализации. Помимо этого, в процессе лечения зависимости высока вероятность усиления сниженного настроения, ипохондрических состояний, безынициативности и нарушений сна, которые могут привести к возникновению депрессии. Отражаясь на качестве жизни в целом, такой человек с необходимостью нуждается в длительной работе с психотерапевтом, в том числе по направлению ресоциализации.

Список препаратов транквилизаторов

В международной Анатомо-терапевтической-химической классификации (АТС), принятой Министерством здравоохранения РФ в 2002 году, анксиолитики (N05B) включены в подраздел раздела Препаратов для лечения заболеваний нервной системы (N) — Психолептики (N05). Данный подраздел включает шесть групп транквилизаторов:

производные бензодиазепина (N05BA): Хлордиазепоксид, Медазепам, Оксазепам, Калия клоразепат, Лоразепам, Адиназолам, Бромазепам, Клобазам, Кетазолам, Празепам, Алпразолам, Галазепам, Пиназепам, Камазепам. Нордазепам, Флудиазепам, Этил лофлазепат, Этизолам, Клотиазепам, Клоксазолам, Тофизопам, Лоразепам в комбинации с другими препаратами;
производные дифенилметана (N05BB): Гидроксизин, Каптодиам, Гидроксизин в комбинации с другими препаратами;
карбаматы (N05BC): Мепробамат, Эмилкамат, Мебутамат, Мепробамат в комбинации с другими препаратами;
производные дибензо-бицикло-октадиена (N05BD): Бензоктамин;
производные азаспиродекандиона (N05BE): Буспирон;
прочие анксиолитики (N05BX): Мефеноксалон, Гедокарнил, Этифоксин, Фабомотизол.

Далее приведем два списка препаратов транквилизаторов, которые могут быть назначены при неврозах и неврозоподобных расстройствах психики на основании элементов ведущей симптоматики.

Рис. 1. Формула первого транквилизатора.

Мишень — элементы ажитации

Легкие и пограничные расстройства психики могут сопровождаться элементами ажитации: тревогой, паникой, страхом, сверхценными мыслями страха, навязчивыми страхами, раздражительностью, дисфорией, трудностями в отходе ко сну, снижением длительности сна, вегетативной лабильностью, вегетативными кризами. Элементы ажитации являются мишенью для следующих транквилизаторов:

Диазепам;
Альпролазам;
Феназепам;
Лоразепам;
Клоназепам;
Флуразепам;
Медазепам;
Оксазепам;
Триазолам;
Братизолам;
Тетразепам;
Клобазам;
Гидазепам;
Нитразепам;
Флунитразепам.

Мишень — элементы астении

Элементы ажитации при обратимых психических расстройствах включают: психическую и физическую астению, синдром хронической усталости, ипохондрию, нарушения внимания и запоминания, снижение интеллектуальной активности, слабость, усталость, вялость, апатию, истощаемость, раздражительную слабость, вегетативную лабильность, отсутствие бодрости после сна, тревогу. При наличии такой симптоматики эффективны следующие транквилизаторы:

Выбор того или иного транквилизатора зависит от терапевтических целей, характера течения заболевания и индивидуальных особенностей состояния здоровья пациента. Это же относится к дозировке и срокам приема препаратов данной группы. Отказ от рекомендаций доктора по приему анксиолитика (частота приема, рекомендуемая дозировка, сроки лечения) недопустим.

Список использованной литературы

1. Усов Л.А., Суфианова Г.З., Минакина Л.Н. «Фармакология центральной нервной системы».

2. Самаренко В.Я. «Химическая технология лекарственных субстанций».

3. Бакумов П.А., Евсеев А.В. «Применение транквилизаторов в терапевтической практике».

4. Мурашко Н.К. «Психофармакотерапия кардионеврологических больных».

5. Серов В.Н., Баранов И.И. «Транквилизаторы в акушерско–гинекологической практике».

6. Вербенко В.А., Вербенко Н.В. «Психотропные препараты в терапевтической практике».

7. Малин Д.И. «Терапия критических состояний в психиатрии»

8. Дробижев М.Ю., Овчинников А.А. «Патогенетическая психофармакотерапия тревожных расстройств».

9. Иващенко Д.В. «Безопасность применения транквилизаторов из группы бензодиазепинов при синдроме отмены алкоголя: фармакоэпидемиология и фармакогенетика».

Источник