Лекарственные препараты антагонисты опиоидных рецепторов

Блокаторы опиоидных рецепторов

Блокаторы опиоидных рецепторов, или антагонисты, представляют новый подход к лечению таких болезней, как алкоголизм и наркомания. Блокаторы рецепторов одобрены американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в качестве лечения алкогольной зависимости как средство профилактики рецидивов после детоксикации. Применение блокаторов опиоидных рецепторов в комплексе с психологической терапией в программе «12 шагов» дает желаемый эффект в борьбе с зависимостями.

Как действуют блокаторы?

Механизм действия заключается в следующем:

1. Антагонисты (блокаторы) присоединяются к опиоидным рецепторам, расположенным на мембране нейронов головного мозга. Благодаря этим рецепторам человек испытывает удовольствие от приема алкоголя или наркотиков.

2. Таким образом, поступившие в организм опиоиды (алкоголь, наркотики) не могут присоединиться к своим рецепторам. Сигнальная цепочка не запускается, и человек не испытывает привычного чувства эйфории, а в дальнейшем теряет интерес к употреблению опиатов.

3. Блокаторы опиоидных рецепторов можно использовать и для определения наличия и тяжести зависимости от опиоидов. У пациента, не прошедшего детоксикацию возникает абстинентный синдром (ломка). Для тех, кто прошел детоксикацию, никаких неприятных ощущений не возникает.

4. Крайне важно применять блокаторы опиоидных рецепторов в реабилитационном центре под надзором врачей. Дозировка и длительность применения препаратов рассчитывается строго индивидуально и может меняться со временем.

5. Пациенты с алкогольными или наркотическими зависимостями могут идти на хитрости, поэтому важно пристально следить за регулярным приемом препаратов. Отличным решением может стать имплантация капсулы налтрексона, которая вшивается под кожу и не требует перорального приема.

6. Опасным для жизни может стать одновременное применение блокаторов опиоидных рецепторов и наркотических веществ, алкоголя и опиоидных анальгетиков. Из-за блокировки опиоидных рецепторов характерные эффекты в виде опьянения, удовольствия, эйфории не наступают, и больной может увеличить дозу опиоидов в надежде получить желаемый эффект. Эффекта больной не достигнет, но возможна передозировка алкоголем или наркотиками.

Агонисты и антагонисты опиоидных рецепторов

Существует два основных метода лечения опиатной зависимости: терапия с использованием опиоидных агонистов и антагонистов. Несмотря на то, что оба метода работают через рецепторы головного мозга, принцип действия у них разный.

Опиоидные агонисты — морфин, героин, оксикодон — самостоятельно присоединяются к рецепторам удовольствия и боли в головном мозге и катализируют химическую реакцию, результатом которой является чувство эйфории. Врачи используют Опиоидные агонисты для облегчения абстинентного синдрома, период действия — до 36 часов. Однако, употребление опиоидных агонистов в больших количествах вызывает привыкание.

Терапия с применением опиоидных антагонистов предотвращает возникновение химической реакции благодаря блокировке нейронных рецепторов. К антагонистам относятся такие препараты, как налтрексон, налоксон, налмефен. В отличие от терапии агонистами, при использовании антагонистов у пациентов не возникает привыкания к лекарствам, и лечение от зависимости проходит эффективнее. Опиоидные антагонисты применяют и для диагностики наркомании. У больных наркоманией после введения блокаторов опиоидных рецепторов наступает абстинентный синдром (ломка).

Ниже представлен список блокаторов опиоидных рецепторов.

Полные антагонисты опиоидных рецепторов: препараты

Налоксон

Налоксон — это антагонист опиоидных рецепторов, лишенный морфиноподобной активности, т.е. не вызывающий привыкания при употреблении. Налоксон, в основном, присоединяется к μ-рецепторам головного мозга, реже — к κ- и δ-рецепторам. Препарат налоксон применяется в различных сферах. Для выявления наркомании вводят налоксон, что вызывает у наркоманов ярко выраженную абстиненцию. Распространено применение в качестве антидота при передозировках героином. Используется при остром отравлении этанолом, алкогольной коме. Послеоперационно препарат используют для ускорения выхода из анестезии.

Аналоги налоксона: Налоксона гидрохлорид, Наркан, Нарканти.

Форма выпуска: налоксон ампулы (действующее вещество 0,4 мг), налоксон таблетки.

Налтрексон

Налтрексон— антагонисты опиоидных рецепторов, наибольшее сродство имеет к μ-рецепторам, меньшее — к κ- и δ-рецепторам. В сравнении с налоксоном действует более длительно. Подавляет действие наркотических анальгетиков. Используется для лечения опиоидной наркомании и хронического алкоголизма. Препарат назначается после купирования абстинентного синдрома. Используется для лечения ряда аутоиммунных болезней таких как рассеянный склероз и болезнь Крона, а также некоторых психологических расстройств (клептомания, деперсонализация, антисоциальное расстройство личности). Является высокоэффективным в лечении алкогольной зависимости: снижает тягу к алкоголю, минимизирует риск рецидива. Нельзя принимать препарат при одновременном приеме опиоидных анальгетиков, при остром гепатите, при печеночной недостаточности.

Аналоги налтрексона: Налтрексон ФВ, Антаксон, Вивитрол, Налтрксона гидрохлорид.

Форма выпуска: налтрексон таблетки (50 мг), налтрексон капсулы.

Налмефен

Налмефен — антагонисты опиоидных рецепторов, имеющий наибольшее сродство к κ-рецепторам. Налмефен является единственным официально зарегистрированным препаратом, который предполагает умеренное потребление алкоголя, а не полное воздержание. Препарат рекомендован пациентам с частыми алкогольными эксцессами. Налмефен может применяться в дни, когда есть риск приема алкоголя. При регулярном применении снижает тягу к алкоголю. Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату, одновременный прием опиоидных анальгетиков, наличие острых симптомов отмены опиоидов, тяжелая печеночная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность.

Аналоги налмефена: Селинкро.

Форма выпуска: таблетки

Отзывы о налмефене.

Сергей, Москва, 21 год

Принимал Селинкро, эффект есть. Помогает сдержаться, когда хочется выпить.

Николай, Воронеж, 25 лет

Прошел курс лечения налмефеном. Сейчас не пью алкоголь вообще, нет желания. Рекомендую!

Сравнительная характеристика антагонистов опиоидных рецепторов

Аффинность к рецепторам

Наибольшее сродство имеет к μ-рецепторам и менее к κ- и δ-опиоидным рецепторам.

Парентерально, внутривенно, внутримышечно

(5альфа)-17-(Циклопропил Метил)-4,5-эпокси-3,14-дигидрокси морфинан-6-он

К μ-рецепторам — 0,26 нМ, к κ-рецепторам — 5,15 нМ, к δ-рецепторам — 117 нМ.

В виде инъекций или капсул для имплантации

К κ-рецепторам — 0.08 нМ, к μ- рецепторам — 0.24 нМ,

Парентерально или перорально

Кодировка налтрексоном

Кодировка налтрексоном производится методом имплантации (вшивания) капсулы с препаратом. После курса детоксикации под кожу вшивается имплант налтрексона. Действующее вещество выделяется в кровь и оказывает блокирующее действие на Опиоидные рецепторы. Благодаря этому не возникает чувства эйфории после применения алкоголя или наркотиков, и постепенно интерес к опиоидам исчезает. Через 60 дней имплантация повторяется. Дальнейшая имплантации повторяется по мере длительности курса лечения. Важно, что вне зависимости от срока применения лечение налтрексоном не вызывает привыкания.

Вшивание капсулы налтрексона является наиболее предпочтительным способом лечения алкогольной зависимости, потому что такой подход не требует ежедневного приема таблеток, а, следовательно, снижает риск пропуска приема таблетки и нарушения цикла лечения.

При кодировка налтрексоном не следует забывать о комплексном подходе, ведь препарат не может в одиночку устранить причину алкогольной зависимости. Важны психологическая терапия, трудовая деятельность, общественная поддержка.

Адреноблокаторы

Адреноблокаторами называют препараты, оказывающие блокирующее действие на рецепторы к медиаторам адреналиновой группы, таким как адреналин и норадреналин. По типу рецепторов различают 2 типа адреноблокаторов: альфа и бета адреноблокаторы.

Альфа адреноблокаторы

Альфа адреноблокаторы (празозин, теразозин, доксазозин, йохимбин) способствуют расширению вен и артериол, благодаря чему снижается артериальное давление. Альфа адреноблокаторы используются в лечении алкоголизма при выведении из запоя. Эффекты альфа адреноблокаторов: уже через полчаса после введения препарата у пациента нормализуется артериальное давление, исчезает гиперемия кожных покровов, устраняет чувство тревоги и беспокойства, нормализует сон. Таким образом, альфа адреноблокаторы «смягчают» последствия детоксикации организма и подготавливают организм к дальнейшему лечению. Если пациент имеет ишемическую болезнь сердца, или случай запоя тяжелый, то применяются бета блокаторы.

Бета блокаторы

Бета блокаторы (пропранолол, надолол, тимолол, пиндолол) уменьшают силу сердечных сокращений, повышают тонус артериол, растет общее периферическое сопротивление сосудов. Прием бета блокаторов позитивно сказывается на лечении больных с алкогольной зависимостью, позволяя избежать неприятных ощущений во время выведении из запоя. Лечение бета блокаторами показано пациентам, прошедшим курс детоксикации для облегчения абстинентного синдрома.

Чем опасно применение блокаторов опиоидных рецепторов вне реабилитационного центра?

В лечении таких болезней, как алкогольная зависимость или наркомания крайне важен комплексный подход. С пациентом должен быть проведен ряд подготовительных процедур. «12 шагов» представляет собой уникальную программу, которая включает в себя психологическую и медикаментозную помощь пациенту.

В первую очередь, следует провести полную детоксикацию организма больного. Программа «12» шагов дополнительно использует препараты адреноблокаторов, которые «смягчают» абстинентный синдром и другие неприятные последствия детоксикации.

После детоксикации могут применяться препараты, блокирующие Опиоидные рецепторы. Они должны применяться исключительно под надзором врачей. За пациентом необходимо наблюдать на протяжении всего времени терапии, что возможно лишь в специализированном реабилитационном центре. Зачастую пациенты склонны к рецидивам, и для успешного результата важно не допустить принятия алкоголя и наркотиков. Блокаторы опиоидных рецепторов назначаются в индивидуальной дозировке, которая с течением времени может изменяться. Эти препараты блокируют реакцию, вызывающую чувство эйфории после принятия наркотиков или алкоголя, поэтому при рецидивах пациенты могут увеличить количество принимаемых опиоидов, что крайне опасно передозировкой.

Важно помнить, что медикаменты не избавляют от главной причины зависимости, поэтому использовать их нужно лишь в совокупности с психотерапевтическими методиками. Программа «12 шагов» предлагает комплексный подход на основе работы с психологами, медикаментозного лечения зависимостей и общественной поддержки. «12 шагов» — это команда профессиональных врачей, психотерапевтов и сотни успешно вылеченных пациентов. Начните новую жизнь с нашей программой, избавьте себя и своих близких от пагубного влияния таких зависимостей, как наркомания, алкоголизм, игромания. В нашем центре вы сможете комфортабельно проживать на протяжении полного курса лечения, ощущая при этом поддержку нашего персонала и самих пациентов. Мы поможем Вам!

Источник

Лекарственные препараты антагонисты опиоидных рецепторов

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия

Агонисты опиатных рецепторов в гастроэнтерологической практике

Журнал: Доказательная гастроэнтерология. 2015;4(1): 14-18

Булгаков С. А. Агонисты опиатных рецепторов в гастроэнтерологической практике. Доказательная гастроэнтерология. 2015;4(1):14-18. https://doi.org/10.17116/dokgastro201541-214-18

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия

В статье дается определение опиоидным пептидам (ОП), рецепторам и системе ОП. Описываются физиологические и фармакологические эффекты, присущие опиатных соединениям. На основе ряда их гастроинтестинальных свойств разработаны лекарственные препараты ― агонисты опиоидных рецепторов (ОР). Подробно рассматриваются три лекарства этой группы, получившие значительное распространение в лечебной практике: даларгин, лоперамид, тримебутин. Рассмотрены клинические аспекты их применения, обозначено их место в терапии гастроэнтерологической патологии. Также описаны новые перспективные терапевтические соединения ― агонисты ОР.

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия

В середине 70-х годов прошлого столетия были сформулированы основные положения диффузной нейроэндокринной системы организма, обнаружены и охарактеризованы новые семейства нейропептидов. Из этих семейств наиболее интересным и перспективным в свете дальнейшего изучения оказалось семейство опиоидных пептидов (ОП). ОП принято называть нейропептиды, взаимодействующие со специфическими опиатными (опиоидными) рецепторами (ОР) [1, 2]. ОР представляет собой комплекс с молекулярной массой 1,5·105 Да, состоящий из белка и кислых липидов, в интактной мембране он соединен с аденилциклазой [3].

Система ОР гетерогенна и состоит из ряда популяций рецепторов с различной специфичностью. К наиболее охарактеризованным типам относятся рецепторы мю (µ), дельта (δ), каппа (κ), в меньшей степени ― рецепторы орфано, эпсилон, лямбда. У некоторых рецепторов обнаружены подтипы, например, κ1 и κ2. Наиболее изученными ОП являются энкефалины (лейцин- и метионин-энкефалины), эндорфины, динорфины, дерморфины и ряд других. Число фиксируемых в организме ОП постоянно расширяется. Обнаруженные О.П., их рецепторы и лиганды объединены в единую опиоидную систему, назначение которой ― поддержание оптимального статуса гомеостаза [4].

Накоплено огромное количество информации о биологических и фармакологических эффектах, присущих ОП [1, 5]. Эти пептиды обладают как центральными эффектами (психоневрологические и поведенческие реакции), так и возможностью оказывать влияние на периферические центры и органы, включая органы пищеварения. Высокое содержание опиоидов установлено в эндокринных клетках слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, в надпочечниках, в ганглиях вегетативной нервной системы, ОР всех типов определены в многочисленных нервных структурах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а также в мембранах гладкомышечных клеток пищеварительной системы. Гастроинтестинальные эффекты опиоидов, как правило, опосредованы δ-рецепторами и в меньшей степени ― μ-рецепторами [1]. Связь О.П. с соответствующими рецепторами оказывает выраженное и разнонаправленное действие на моторику пищеварительного канала. Активация κ-рецепторов приводит к угнетению моторной активности в результате блокады возбуждающих нейронов энтеральной нервной системы и к значительному аналгезирующему эффекту при висцеральных болевых реакциях. Μ- и δ-рецепторы оказывают стимулирующее влияние на моторику в результате блокады тормозных нейронов нервной системы ЖКТ [6].

В отношении результатов экспериментов по изучению влияния ОП на органы ЖКТ и их функциональных ответов необходимо подчеркнуть, что они, с одной стороны, многочисленны, но с другой ― во многом противоречивы. Расхождения результатов экспериментов и их трактовки, как правило, объясняются высокой гетерогенностью О.Р. Так, до настоящего времени нет четкой цельной картины о направленности секреторной реакции желез желудка на введение О.П. Известный польский физиолог S. Konturek демонстрировал в своих опытах на собаках стимулирующие свойства различных пептидов на желудочную секрецию [7], однако в наших экспериментах на собаках с изолированным желудком по Павлову и с фистулами желудка по Басову, а также на животных с денервированными желудочками по Генденгайну фиксировали достоверное угнетение желудочной секреции в ответ на введение лейцин-энкефалина [1]. Ингибирующее действие на желудочную секрецию нами наблюдалось и при введении собакам других пептидов [8]. Полученные эффекты блокировались специфическим антагонистом ОР — налоксоном, что указывало на опосредованность этих реакций О.Р. Подтверждение ингибирующих свойств ОП на желудочную секрецию можно найти в работах зарубежных авторов. Имеются данные, свидетельствующие о снижении уровня гастрина при введении животным лейцин-энкефалина [1]. Внешнесекреторная функция поджелудочной железы в условиях введения опиоидов изучалась достаточно подробно. Можно говорить, что при центральном введении морфин и эндогенные опиоиды угнетают базальную секрецию, а при внутривенном введении фиксируется угнетение экзокринной секреции, стимулированной как гормональными стимулами, так и пищей [9]. При стимуляции ОР пропульсивная активность желудка снижается, а тонус других отделов желудка и двенадцатиперстной кишки повышается, что сказывается на снижении скорости эвакуации и пассажа содержимого желудка. Предполагается, что опиаты замедляют прохождение кишечного содержимого, усиливая тонус мускулатуры кишечника и снижая его пропульсивную активность. За счет стимуляции центральных и периферических рецепторов опиоиды снижают секрецию воды и электролитов в кишечнике. Доказано участие эндогенных ОП в формировании ощущения голода и пищевого поведения.

В 70-е и 80-е годы прошлого века прогресс в области синтеза биологически активных пептидов был настолько стремителен, что создал основу для получения химическим путем не только самих эндогенных пептидов, но и их многочисленных аналогов. Эти аналоги часто обладают более избирательной биологической активностью, большей стабильностью и продолжительностью действия, чем природные соединения. Был разработан оригинальный аналог лейцин-энкефалина, получивший название даларгин [10, 11]. Он был синтезирован в лаборатории синтеза пептидов ВКНЦ АМН СССР (под руководством проф. М.И. Титова). В даларгине, в отличие от эндогенного лейцин-энкефалина, глицин заменен на Д-аланин, что ведет к замедлению расщепления пептида энкефалиназами, а к С-терминальной части молекулы энкефалина был добавлен аргинин. Положительно заряженный аргинин вводился для устранения проникновения даларгина в высшие отделы центральной нервной системы (ЦНС).

Произведенные замены послужили основанием для названия препарата ― Д-АЛа-нин-АРГИНин. В крови гексапептид даларгин расщепляется на несколько фрагментов, два из которых — N-терминальные пентапептид и тетрапептид — обладают опиоидноподобной структурой, а два других — D-Ala-Gly-Phe-Leu, а также Tyr-D-Ala-Gly — не имеют опиоидной активности. Время полураспада даларгина составляет около 2 мин. Даларгин является ОП периферического действия со своеобразным спектром действия на ОР висцеральных органов. Он преимущественно связывается с δ-рецепторами и в меньшей степени ― с μ-рецепторами. Даларгин практически не проникает через гематоэнцефалический барьер, не вызывает привыкания, физической зависимости и толерантности [10, 11]. Практически все фармакологические эффекты даларгина реализуются через опиоидные рецепторы, что подтверждается способностью антагониста ОР всех типов налоксона предупреждать или устранять эффекты гексапептида.

В ходе доклинических исследований даларгина были получены данные, указывающие на его высокие противоязвенные возможности. Этот гексапептид был тестирован на модели развития дуоденальных язв у крыс, вызванных цистеамином. Среди множества других протестированных соединений даларгин оказывал максимальное противоязвенное действие, блокируемое налоксоном, что свидетельствовало о взаимодействии пептида с периферическими рецепторами. При иммобилизационном стрессе у крыс даларгин уменьшал число эрозий и проявления воспаления в слизистой оболочке желудка. Несколько позднее были получены данные о целом ряде позитивных эффектов, которыми обладает гексапептид. Он умеренно ингибирует желудочную и панкреатическую секрецию, улучшает микроциркуляцию в зоне поражения, обладает иммуномодулирующими и антистрессорными свойствами.

Положительные качества пептида легли в основу создания лекарственного препарата. Первоначально даларгин предназначался для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Его эффективность была подтверждена в расширенных клинических испытаниях на базе шести медицинских центров, он демонстрировал высокий процент рубцевания гастродуоденальных язв в сравнительных испытаниях с блокаторами Н2-рецепторов гистамина и с плацебо [11, 12]. Побочные эффекты при внутримышечном введении пептида практически отсутствовали. В 90-е годы даларгин активно использовался клиницистами, однако отсутствие у препарата антиинфекционных свойств в отношении бактерии Helicobacter рylori (как и у других ОП) сдерживало его широкое применение. В последнее десятилетие он находит свое применение в лечении больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, резистентных к терапии и с недостаточным эффектом от лечения другими средствами.

Еще одной патологией, при которой даларгин демонстрирует высокую терапевтическую активность, является панкреатит и наиболее его грозная форма ― панкреонекроз. В 90-е годы клиницисты стали широко применять препарат в лечении острых и хронических панкреатитов. Клиническое использование даларгина в панкреатологии основывается на большом объеме экспериментальных изысканий. В работах, выполненных на собаках с интактной поджелудочной железой, была показана способность даларгина угнетать базальную секрецию и ингибировать синтез ферментов железы. Одновременно на модели острого геморрагического панкреатита, вызванного введением в вирсунгов проток аутожелчи, было продемонстрировано улучшение в панкреас микроциркуляции, пептид ограничивал очаги некроза, ускорял резорбцию некротического материала, уменьшал протеолитическую, кининогеназную и антитрипсиновую активность [13]. При сравнительном изучении эффективности даларгина, контрикала, 5-фторурацила продемонстрировано, что только гексапептид вызывал положительные изменения в сыворотке крови собак (биохимические показатели) и приостанавливал деструкцию экзокринной паренхимы железы.

В ряде клинических исследований была подтверждена возможность использования пептидного лекарства в терапии различных форм хронического панкреатита, что позволило определить место даларгина в алгоритме лечения этого заболевания [14]. Наши собственные результаты указывают на возможность использовать даларгин в лечении обострения (отечная форма) хронического алкогольного панкреатита [15]. Еще более широкое применение получил гексапептид в абдоминальной хирургии для лечения острого панкреатита и панкреонекроза. Некоторые авторы считают, что опиоидный пептидный препарат по своей терапевтической активности не уступает аналогу соматостатина ― октреотиду, а в ряде работ продемонстрирована эффективность комбинированного применения даларгина и аналогов соматостатина (октреотид и сандостатин) при лечении острого панкреатита [16]. При лечении патологии кишечника при помощи даларгина известны следующие данные: пептид оказывает позитивное репаративное и иммуномодулирующее действие у больных с дистальными формами язвенного колита, а также может применяться при лечении аллергической колопатии.

В последние годы лекарства, взаимодействующие с ОР, стали достаточно широко использоваться в лечении патологии кишечника. Действие опия на моторику кишечника и его антидиарейное влияние известно с древних времен, и на протяжении веков средство находило применение в медицине. Известно, что опиаты замедляют прохождение кишечного содержимого, усиливая тонус мускулатуры кишечника, при этом эффекты морфина предотвращаются антагонистами ОР. В кишечнике различных животных имеется большое число ОР различных популяций, причем соотношение между μ- и δ-рецепторами существенно варьирует даже у отдельных видов животных. Была показана возможность образования лейцин- и метионин-энкефалинов в кишечнике. Известно, что ОП обладают отчетливым влиянием как на моторику кишечника, так и на процессы транспорта воды и электролитов. Сочетанием этих эффектов у агонистов ОР можно объяснить их антидиарейную активность; последняя складывается из увеличения тонуса гладкой мускулатуры (непропульсивной активности) и уменьшения объема внутрикишечной жидкости.

Давно известны синтетические препараты на основе опиатов: лоперамид (имодиум) и дифеноксилат. Лоперамид является агонистом периферических μ-рецепторов, он представляет собой производное фенилпиперидина. Для него характерно слабое проникновение через гематоэнцефалический барьер, отсутствие центральных побочных эффектов, включая наркотическое действие. Лоперамид в системах in vitro хорошо связывается с ОР тканей желудочно-кишечного тракта и мозга; этот эффект устраняется налоксоном [17]. Механизмом действия лоперамида представляется замедление моторики кишечника вследствие ингибирования пресинаптического освобождения ацетилхолина и угнетения II фазы мигрирующего моторного комплекса. Помимо этого, это опиоидное вещество повышает тонус анального сфинктера, уменьшает секрецию слизи в кишечнике [17]. Основными показаниями к применению лоперамида являются острая диарея (инфекционная, диарея путешественников, ятрогенная), хроническая диарея (при функциональных кишечных расстройствах, болезни Крона, язвенном колите), постоперационная (при илеостоме, после ваготомии). Средняя терапевтическая доза составляет 4—6 мг/сут. Антидиарейная эффективность и безопасность лоперамида неоднократно доказывалась в клинических испытаниях. Отсутствие у препарата выраженных центральных побочных эффектов, хорошая переносимость, достаточная длительность действия обеспечивают лоперамиду предпочтение при лечении диареи по отношению к другим агонистам ОР [18].

Другим известным агонистом ОР является дифеноксилат. Он также обладает отчетливым антидиарейным действием и в этом плане мало уступает лоперамиду, однако обладает достаточно большим количеством побочных реакций. В современных условиях наличие более безопасных антидиарейных средств отодвинуло в схемах терапии дифеноксилат на второй план.

В настоящее время внимание исследователей привлекает полный агонист ОР ― препарат тримебутин. Соединение имеет следующую структуру: 2-(диметиламино)-2-фенил-бутилэфир 3,4,5-триметоксибензойной кислоты. Тримебутин был впервые синтезирован во Франции в 1969 г. Его особенностью является то, что он обладает неспецифическим сродством одновременно к трем периферическим рецепторам (µ, κ, δ). Механизм его действия состоит в непосредственном влиянии на гладкомышечные клетки желудка при помощи рецепторов на миоцитах и в ганглиях метасимпатической нервной системы ЖКТ, регуляции нарушений моторной активности без влияния на ЦНС [6]. Отсутствие у тримебутина определенной селективности к какому-либо типу рецепторов определяет его возможность как угнетать, так и усиливать перистальтику кишечника. Препарат предотвращает повышение двигательной активности в ответ на прием пищи, что соответствует антидиарейному эффекту, однако при запорах оказывает стимулирующее действие на перистальтику. Тримебутин стимулирует эвакуаторную функцию желудка, он стимулирует секрецию ряда гормонов ЖКТ с прокинетическим действием, что также является одним из механизмов его действия на моторику пищеварительного канала. Обсуждаются обезболивающие эффекты тримебутина на висцеральные органы. Предполагается, что в основе его обезболивающего эффекта лежит влияние на антиноцицептивную систему организма, что может приводить к повышению порога болевой чувствительности, снижению восприимчивости рецепторов слизистой желудка к медиаторам воспаления [6].

Тримебутин используется преимущественно в лечении функциональной диспепсии, синдрома раздраженной кишки, диареи, кишечной непроходимости после операций [19]. В статье Э.П. Яковенко и соавт. [20] сообщается о купировании при помощи тримебутина симптомов функциональных и диспепсических расстройств у больных с функциональными нарушениями деятельности билиарной системы, побочные эффекты у пациентов в ходе исследования не возникали.

В ряду препаратов-агонистов ОР имеется еще ряд интересных и перспективных средств для использования в гастроэнтерологической практике. Агонистом κ-рецепторов является лекарственное средство федотозин. Показано, что ОП, стимулирующие κ-рецепторы, обладают противовоспалительным действием преимущественно за счет высвобождения цитокинов [21]. Этот опиоидный препарат способен оказывать обезболивающее действие во многом благодаря связи с нервными окончаниями волокон, входящих в состав блуждающего нерва и висцеральных нервных центров. Федотозин можно использовать в лечении синдрома раздраженного кишечника.

Продолжается поиск новых субстанций, взаимодействующих с О.Р. На основе эндогенного энкефалина разработано антидиарейное средство, получившее название нифалатид. Этот петапептид взаимодействует преимущественно с δ-рецепторами. Он демонстрирует клиническую эффективность в экспериментах на животных с хронической диареей. Синтезированы два препарата ― алвимопан и метилналтрексон, ― которые показали высокую эффективность при атонических запорах после операций на кишечнике [22]. Заметим, что в России эти средства не зарегистрированы. Высокоселективный κ-агонист U50488Н подавлял кишечную моторику у крыс, при этом селективный антагонист не оказывал влияния на моторику [23].

Ведутся клинические испытания препарата рацекадотрил (ацеторфан). Он представляет собой ингибитор энкефалиназы ― фермента, разрушающего энкефалиназы. При его использовании повышается уровень эндогенных энкефалинов. Это может положительно сказываться на водно-электролитных взаимоотношениях в тонкой кишке. Рацекадотрил способен оказывать только антисекреторное действие, не влияя на моторику кишечника, что определяет отсутствие запоров по окончании терапии [18]. Проведенные клинические испытания подтвердили эффективность и безопасность нового средства [24].

Применение лекарств, взаимодействующих с ОР, насчитывает уже не одно десятилетие, накоплен огромный научный материал, объясняющий эффекты опиоидных соединений и механизм их действия, получены убедительные клинические данные. Все это стимулирует на поиск новых агонистов ОР, потенциально безопасных и активных в лечении заболеваний пищеварительной системы, что приведет к расширению арсенала гастроэнтерологических средств.

Источник