Лекарственные поражения нервной системы

Актуальность. Вегетативные расстройства (их происхождение, клинические проявления и лечение) являются одной из актуальных проблем современной медицины. Функцией вегетативной нервной системы является удержание функциональных параметров деятельности различных систем в границах гомеостаза, т. е. поддержание постоянства внутренней среды; вегетативное обеспечение психической и физической деятельности, адаптация к меняющимся внешним средовым условиям. Практически не существует таких заболеваний, в развитии и течении которых, не играла бы важную роль вегетативная система. Знание основных вегетативных синдромов помогает диагностике и повышению качества лечения болезней, с расстройствами вегетативной нервной системы. Таким образом, немаловажное место в медицине принадлежит современным методам лечения вегетативной нервной системы, т.к. пусковым фактором возникновения болезней являются те или иные нарушения в этой системе (1, 2).

Цель: раскрыть основные принципы современных методов лечения вегетативной нервной системы.

Вегетативная нервная система, которая также называется автономной (systema nervosum autonomicum), контролирует следующие функции организма, такие как питание, дыхание, циркуляция жидкостей, выделение, размножение. Она иннервирует преимущественно внутренние органы и состоит из двух основных отделов: симпатического и парасимпатического. Совместная работа обоих отделов регулируется и контролируется корой головного мозга, которая является высшим отделом центральной нервной системы. Центры вегетативной нервной системы располагаются в головном и спинном мозге (3).

Таким образом, нарушение в какой либо структуре вегетативной нервной системы приводит к нарушению функций, что приводит к возникновению болезни в той или иной системе. Зная, где располагается патологический очаг, мы можем назначить адекватное лечение, используя современные методы, для достижения наибольшего эффекта.

Нарушения в вегетативной нервной системе – это очень частая проблема, с которой приходится сталкиваться современному человеку. Это сочетание эмоционально-психических расстройств с нарушениями со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной, мочеполовой систем. Лечение ВНС – процесс сложный, требующий индивидуального подхода и постоянной коррекции. Современные способы лечения включают в себя модификацию образа жизни, изменение подхода к профессиональной деятельности, коррекцию психо-эмоциональных расстройств, применение медикаментозных средств, в соответствии с развившимися синдромами. Для реализации всего лечебного комплекса может потребоваться невропатолог, терапевт, психолог (психиатр) (4, 6, 7).

Основные принципы современных методов лечения ВНС рассмотрим на примере ВСД. Прежде всего, перед началом лечения необходимо исключить другие заболевания различных органов и систем, которые могут давать симптомы, идентичные таковым при ВСД. Только после достоверно установленного диагноза можно приступать к лечению.Современный взгляд на устранение синдрома ВСД состоит в одновременном применении комплекса медикаментозных и немедикаментозных воздействий, причем последним принадлежит ведущая роль. К методам лечения ВСД относят:

– коррекцию психо-эмоциональной сферы;

– ведение здорового образа жизни;

– модификацию трудовой деятельности;

Коррекция психо-эмоциональной сферы

«Все болезни – от нервов,» — это высказывание как нельзя более точно подходит к ВСД. В большинстве случаев «виноват» какой-то психологический фактор, его ликвидация способствует выздоровлению. При выяснении анамнеза заболевания почти всегда пациенты самостоятельно указывают, с чего «все началось».По возможности необходимо создать позитивную обстановку вокруг больного. Этому способствуют рациональный отдых, поездки на природу (в лес за грибами, на рыбалку, просто прогулки по парку и т.д.). Наличие хобби будет только содействовать нормализации психо-эмоционального состояния. Желательны занятия спортом (2, 7).

Здоровый образ жизни

В первую очередь нужно оптимизировать режим дня. Качественный и полноценный сон (отход ко сну в одно и то же время, длительность сна 7-8 часов и т. д.), прием пищи в одно и то же время, пребывание на свежем воздухе – это все маленькие, но значимые факторы для успешного процесса лечения. Отказ от вредных привычек. Умеренная физическая нагрузка оказывает положительное «тренирующее» воздействие на сердечно-сосудистую систему, способствует нормализации сосудистого тонуса, улучшает кровоток в органах и тканях (4, 6, 7).

Физиотерапевтические методы (6)

Среди немедикаментозных воздействий эта группа мер одна из наиболее эффективных. Физиотерапевтические процедуры успешно применяются не только при лечении больных с ВСД в условиях поликлиники или стационара, но и при проведении санаторно-курортного лечения. Наиболее часто используют электрофорез с разными фармакологическими средствами (кальцием, кофеином, мезатоном, эуфиллином, папаверином, магнием, бромом, новокаином), электросон, водные процедуры (душ Шарко или циркулярный, подводный душ-массаж, контрастные ванны), хлоридно-натриевые ванны, общие радоновые, сероводородные, йодобромные ванны, транскраниальную электроаналгезию, синусоидальные модулированные токи, гальванизацию, магнитотерапию, аэроионотерапию, инфракрасную лазеротерапию, УВЧ, тепловые процедуры (аппликации парафина и озокерита), грязелечение. Показаны иглорефлексотерапия и массаж. Курсовое применение физиотерапевтических методов позволяет устранить многие симптомы ВСД, иногда даже без дополнительного приема лекарственных средств внутрь.

Лекарственная терапия (7)

Фармакологический спектр применяемых препаратов огромен в связи с многообразием симптомов заболевания. Одновременное назначение большого количества препаратов может нанести вред больному, поэтому для каждого больного создается программа приема лекарств в определенной последовательности, которая корригируется в процессе лечения. Препараты, применяемые для лечения, можно разделить на следующие группы:

– успокоительные – предпочтительнее растительные средства (валериана, пустырник) и их комбинации (дормиплант, ново-пассит, нотта, фитосед, персен, седафитон, нервофлукс и др.). Возможны комбинации растительных препаратов с барбитуратами (особенно при сопутствующих нарушениях сна): барбовал, валокордин, корвалол, корвалтаб и др.;

– транквилизаторы – применяют при более выраженных расстройствах эмоциональной сферы, сопровождающихся чувством тревоги и напряжения. Среди них популярными являются гидазепам, грандаксин (тофизопам), буспирон, мебикар (адаптол), афобазол. При еще более выраженных проявлениях показаны диазепам (сибазон), феназепам;

– нейролептики – используются для снижения чувства нервозности, агрессивности, раздражительности и вспыльчивости, тревоги и страха, нормализации сосудистого тонуса и артериального давления. Применяют ридазин (сонапакс, тиорил), эглонил (сульпирид), рисперидон (нейриспин, рисполепт). И транквилизаторы, и нейролептики должны назначаться только врачом и применяться строго по показаниям в течение определенного промежутка времени;

– снотворные – нормализующее влияние на сон оказывают и растительные успокоительные средства, и транквилизаторы, и некоторые нейролептики. Среди непосредственно снотворных препаратов можно отметить золпидем (ивадал), зопиклон (соннат, сомнол), залеплон (анданте), дормикум, радедорм, донормил, мелатонин. Эту группу лекарственных средств назначают на небольшой промежуток времени (обычно 7-14 дней) при крайней необходимости;

– антидепрессанты – применяют у больных со сниженной мотивацией, астенией и депрессией. Они улучшают настроение, уменьшают тоску, косвенным образом нормализуют сон. Это такие препараты как сиднофен, коаксил, флуоксетин (прозак), сертралин (золофт, стимулотон), пароксетин (паксил), амитриптилин, людиомил, симбалта;

ноотропы – препараты, «питающие» мозг. Помогают справиться с общей слабостью, нарушением внимания и памяти, головными болями и головокружением, шумом в ушах. К этой группе относят пирацетам (ноотропил), ноофен (фенибут), глицин (глицисед), пантогам, пантокальцин. С этой же целью возможно применение нейрометаболитов: актовегина (солкосерила), церебролизина;

– препараты, улучающие кровообращение, – кавинтон (винпоцетин), оксибрал, стугерон, пентоксифиллин (трентал);

– препараты, снижающие артериальное давление (гипотензивные), – бисопролол (конкор), атенолол, метопролол, анаприлин. Из растительных средств с этой целью применяют препараты валерианы, зверобоя, боярышника, настойку пиона, душицу, мелиссу, калину и др.;

– препараты, повышающие артериальное давление, – кофеин, мезатон, большинство растительных адаптогенов (настойка лимонника, родиолы розовой, женьшеня);

– препараты, влияющие на метаболизм в сердце, применяются для уменьшения болей и неприятных ощущений в области сердца: милдронат, рибоксин, настойка боярышника. При нарушениях ритма (увеличении частоты сердечных сокращений) показаны аспаркам, панангин, конкор, барбовал, корвалдин;

– при повышении внутричерепного давления – диакарб, лазикс (фуросемид), препараты петрушки, можжевельника, крапивы, мочегонные травы;

– вегетотропные препараты – белласпон, беллатаминал. Они обладают комбинированным действием, влияют и на психо-эмоциональное состояние, и на болевой синдром, и на потливость, снимают симптомы как со стороны симпатической, так и со стороны парасимпатической нервной системы. Также в качестве вегетотропного препарата может быть использован платифиллин;

– антиоксиданты – мексидол, кратал, витрум-антиоксидант, янтарная кислота;

– витамины — показаны как поливитаминные комплексы с общеукрепляющей целью, так и изолированный прием витаминов Е, А, С, группы В (нейровитан, мильгамма, неуробекс, нейрорубин);

– адаптогены – это группа лекарственных средств, повышающих стрессоустойчивость организма. Они обладают антиастеническим действием, способны повышать артериальное давление и тонус сосудов, повышают неспецифический иммунитет: женьшень, родиола розовая, лимонник, элеутерококк, заманиха, аралия, левзея сафлоровидная. Общетонизирующим действием обладают препараты, содержащие спирулину, фенхель, тимьян, ламинарию.

Таким образом, для лечения разных симптомов нарушения ВНС используют разнообразный арсенал средств. Многие препараты одновременно влияют на несколько симптомов (например, настойка боярышника обладает седативным эффектом, уменьшает боли в сердце и снижает артериальное давление). Следует помнить, что только лечащий врач может подобрать правильную комбинацию из лекарственных препаратов. Процесс выздоровления во многом, если не почти на 100%, зависит от самого больного, его позитивного настроя и желания преодолеть недуг. Оставленная без внимания болезнь может трансформироваться в более тяжелое и трудноизлечимое заболевание .Поэтому больным обязательно нужно обращаться к врачу, чтобы вернуть себе полноценную жизнь и уберечь организм от новых заболеваний.(3,6,7)

Вывод. Нарушения ВНС не только являются важной частью патогенеза многих заболеваний, а сами могут играть роль « пуcкового механизма » в развитии сложных болезней. В этой связи возникает необходимость использование дополнительный методов лечения на более ранних этапах нарушений ВНС с целью профилактики возможных осложнений, приводящих к снижению качества жизни населения

Источник

Поражение периферической нервной системы, ассоциированное с приемом лекарственных средств

Представлены современные сведения о патогенезе лекарственных полиневропатий, обсуждены основные этиологические факторы, вопросы терапии. Приведены данные о распространенности, клинико-нейрофизиологических особенностях полиневропатий, индуцированных химиот

The modern data on pathogenesis of drug polyneuropathies were presented, main etiological factors and therapeutic issues were discussed. The data on prevalence, clinical and neurophysiological features induced by chemotherapy were given.

Полиневропатии (ПНП) являются одним из наиболее распространенных заболеваний периферической нервной системы, в различных популяциях ими страдают 5–8% населения [1]. Диагностика ПНП как синдрома (топическая диагностика) обычно не вызывает у клиницистов значительных сложностей, однако затруднения нередко возникают при определении этиологии и нозологической принадлежности ПНП. Так, по данным D. Lubec, рутинное обследование пациентов с характерными для ПНП клиническими проявлениями позволяет установить этиологию заболевания только в 69% случаев [2].

Причины развития ПНП крайне разнообразны и включает в себя: интоксикации (воздействие промышленных токсинов и солей тяжелых металлов, употребление наркотических препаратов и злоупотребление алкоголем), инфекционные заболевания (вирусные, например ВИЧ, и бактериальные, например бруцеллез), системные заболевания соединительной ткани, дефицит витаминов, особенно группы В (В₆, В₁₂ и др.), злокачественные новообразования (лейкозы, лимфогранулематоз и др.), эндокринные заболевания (заболевания щитовидной железы, сахарный диабет и др.), а также ятрогенное воздействие лекарственных препаратов (антибактериальных, в том числе противотуберкулезных и антиретровирусных препаратов, антиаритмических и гиполипидемических средств и др.), сывороток и вакцин [3].

В настоящее время достаточно изучены метаболические, дизиммунные, наследственные и паранеопластические ПНП, в то время как вопросы патогенеза, критерии своевременной диагностики и способы коррекции ПНП, вызванных действием лекарственных препаратов, нуждаются в дальнейшей разработке.

В русскоязычной научно-медицинской литературе при описании поражения периферической нервной системы, обусловленного действием лекарственных препаратов, используют ряд различных терминов: «медикаментозная», «лекарственная», «токсическая» или «ятрогенная» ПНП. В зарубежной литературе принято использовать единое обозначение — «drug-induced peripheral neuropathy (DIPN)» (лекарственно индуцированные нейропатии). DIPN представляют собой поражение периферической нервной системы в результате действия какого-либо химического вещества, применяемого для профилактики, лечения или диагностики заболевания [4].

Лекарственные ПНП, обусловленные периферической нейротоксичностью применяемых медикаментов, приводят к значительному снижению качества жизни пациентов, что зачастую обуславливает необходимость отмены терапии. DIPN составляет около 4% всех ПНП [5]. Среди лекарственных ПНП наиболее распространенными являются ПНП, индуцированные химиотерапией (chemotherapy-induced peripheral neuropathy; CIPN), которые встречаются у 60% пациентов, получающих лечение такими препаратами [6].

Симптомы ПНП возникают через несколько недель или месяцев от начала лечения и обусловлены накоплением нейротоксинов в пиковых концентрациях [5]. ПНП обычно полностью обратима после прекращения лечения, однако в литературе описаны частично обратимые и потенциально необратимые DIPN, характеризующиеся наличием стойкого сенсорного дефицита, при редком вовлечении моторных волокон [7].

В основе патогенеза DIPN лежат три основных механизма: аксональная дегенерация, сегментарная демиелинизация и повреждение нейронов. Химические вещества также могут воздействовать на различные структуры нейронов и окружающих их клеток (глиальных клеток и макрофагов), что приводит к структурным и функциональным изменениям. Например, бортезомиб, паклитаксел, платина и винкристин могут быть токсичными в отношении митохондрий, причем бортезомиб также воздействует на эндоплазматический ретикулум, микротрубочки и миелиновую оболочку ганглиев дорсальных корешков [8].

В настоящее время наиболее изучен патогенез возникновения CIPN. В основе повреждения периферических нервов описаны следующие механизмы: ковалентная модификация, повреждение органелл, внутриклеточное воспаление, нарушение аксонального транспорта и каналопатии [9].

Ковалентная модификация вызывает патологию путем модификации ДНК, особенно препаратами, содержащими платину. Исследование с применением цисплатина, платиносодержащего препарата, показало, что он связывается с нейрональной ДНК ганглиев спинномозговых корешков в 10 раз сильнее, чем нейроноподобные делящиеся клетки. Платина накапливается в периферических нейронах, ковалентно связывается с ДНК и нарушает процессы репликации, что в конечном итоге приводит к апоптозу и развитию сенсорной невропатии [10].

Повреждение органелл связано в основном с повреждением митохондриальной и эндоплазматической сети. Химиотерапевтические препараты группы таксанов приводят к деполяризации микротрубочек и нарушают проницаемость митохондриального и эндоплазматического ретикулума [11].

Внутриклеточное воспаление связано с повреждением органелл и апоптозом нейронов, что приводит к общему воспалительному процессу в нерве.

Нарушение аксонального транспорта возникает при деполяризации микротрубочек, повреждении органелл, вызванных такими препаратами, как паклитаксел, цисплатин и бортезомиб [12]. Бортезомиб продлевает ингибирование протеасом, а также увеличивает полимеризацию α-тубулина, что приводит к гибели быстро делящихся клеток [12].

Каналопатии возникают в результате нарушения полимеризации микротрубочек и последующей дисрегуляции кальциевых каналов. Натриевые каналы также могут повреждаться при действии некоторых препаратов. Например, оксалиплатин увеличивает ток натрия и продлевает рефрактерный период, при этом не влияя на калиевые каналы [13].

Довольно часто DIPN возникают при назначении амиодарона, статинов, химиотерапевтических препаратов, некоторых антибиотиков и иммуносупрессивных препаратов [4].

Амиодарон является антиаритмическим препаратом III класса, используется в основном для лечения предсердной и желудочковой аритмий. Основные побочные эффекты препарата включают гепатоксичность, поражение органа зрения, щитовидной железы и органов дыхания. Первоначально сообщалось, что препарат обладает сильной нейротоксичностью, приводит к обратимой ПНП, возникающей при поддерживающей дозе 600 мг/день [14, 15]. Однако это не подтвердилось при последующих исследованиях. Так, в исследовании среди 707 пациентов, проходивших лечение в клинике Майо с 1996 по 2008 гг. и получавших амиодарон, только у двух пациентов развилась периферическая невропатия [16]. Недавнее исследование, изучающее использование амиодарона у 45 173 пациентов, выявило, что частота возникновения DIPN составляет 2,38 на 1000 человек в год [17]. Доказано, что факторами риска развития ПНП являются увеличение поддерживающих доз амиодарона с 200 мг до 600 мг/сутки и значительная продолжительность медикаментозной терапии.

Статины (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы) — препараты с доказанной обратимой периферической нейротоксичностью. Ряд когортных исследований подтверждает связь между приемом статинов и развитием ПНП. Доказана связь между приемом симвастатина, правастатина и флувастатина и развитием ПНП [18]. В 2002 г. D. Gaist и соавт. в исследовании обнаружили, что из 1084 пациентов с диагнозом ПНП заболеваемость была выше у пациентов, получавших статины более двух лет [19]. Однако проведенный в 2017 г. метаанализ 3 104 случаев не выявил связи между применением статинов и повышенным риском развития ПНП [20].

В настоящее время патогенез статин-индуцированных ПНП до конца не изучен. Имеются данные о том, что ингибирование синтеза холестерина и изменения мембранной функции нарушают синтез убихинона, что впоследствии нарушает процессы энергетического обмена в нейронах [19].

CIPN является одним из специфических системных осложнений химиотерапии (ХТ), в том числе и новыми цитостатиками различных классов: паклитаксела, доцетаксела, винорельбина, оксалиплатина и др. (табл. 1).

По результатам метаанализа M. Seretny и соавт. установлено, что ПНП развивается у 61% пациентов через 1 месяц после окончания ХТ, у 60% и 30% больных — через 3 и 6 месяцев после ХТ соответственно [21]. Острая нейротоксичность наиболее часто развивается при лечении оксалиплатином и таксанами. Клинически это проявляется развитием холодовой ПНП [22].

Помимо острой нейротоксичности, ПНП обусловлены кумулятивными эффектами цитостатиков [23, 24]. В типичных случаях развивается дозозависимая сенсорная ПНП. Так, по данным ряда исследований ПНП возникает у 25–40% пациентов после достижения кумулятивной дозы цисплатина 300–600 мг/м 2 , паклитаксела — 350 мг/м 2 [25, 26].

Алкалоиды барвинка (винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин и винфлунин) используются для лечения гематологических и лимфатических злокачественных новообразований, а также солидных опухолей. Среди препаратов этого класса винкристин обладает наибольшей нейротоксичностью, хотя описаны случаи DIPN у пациентов, получавших винорелбин и винбластин [27]. ПНП обычно начинается с поражения дистальных отделов нижних конечностей и прогрессирует проксимально. Сенсорные волокна поражаются раньше и более грубо, нежели двигательные. Начальными проявлениями индуцированной винкристином ПНП является ослабление глубоких рефлексов с последующими нарушениями чувствительности [28, 29]. Более высокая однократная доза и кумулятивная доза препарата являются прогностическими факторами риска развития СIPN.

Препараты платины приводят к развитию хронических сенсорных ПНП, обусловленных накоплением платины в ганглиях дорсального корешка, и встречаются у 30–40% пациентов, получавших оксалиплатин и цисплатин [30, 31]. Оксалиплатин вызывает острую сенсорную ПНП, клинически проявляющуюся развитием холодовой ПНП. Риск развития СIPN также связан с высокой кумулятивной дозой, клинически может наблюдаться тенденция к нарастанию симптомов ПНП через 3–6 месяцев после прекращения лечения.

Талидомид и бортезомиб — препараты, применяемые при лечении множественной миеломы. Более высокие кумулятивные дозы и более длительные сроки лечения являются факторами риска развития DIPN. Заболеваемость ПНП составляет 23–70% при лечении талидомидом, 37–64% среди пациентов, получающих бортезомиб [32, 33]. Оба препарата вызывают преимущественно сенсорную ПНП, но при лечении талидомидом характерно наличие выраженных парестезией, легких моторных нарушений. Бортезомиб проявляется дистальной ПНП, характерно вовлечение С-волокон, проявляющееся нейропатической болью в нижних конечностях [34].

В основе патогенеза СIPN при применении бортезомиба лежит митохондриальное высвобождение кальция, приводящее к активации апоптотического каскада и дестабилизации микротрубочек. Исследование Y. Yin и соавт. показало, что бортезомиб-индуцированная ПНП обусловлена активацией фактора транскрипции 3 (ATF3) в нейронах дорсального корешкового ганглия [35].

Эпотилоны, такие как иксабепилон, используются в лечении прогрессирующего рака молочной железы, а также рефрактерного рака простаты. Факторы риска развития DIPN включают дозу за цикл лечения, длительность инфузии и кумулятивную дозу [28]. ПНП преимущественно сенсорная и развивается до 64% случаев при монотерапии метастатического рака молочной железы [36].

Триоксид мышьяка (АТО) используется при лечении острого промиелоцитарного лейкоза (APL). Частота CIPN составляет 10,3% после терапии АТО [37]. Патогенез ПНП не изучен, описаны случаи острой аксонопатии с сегментарной демиелинизацией и дефицитом тиамина [38].

Таксаны (паклитаксел и доцетаксел) назначают при терапии прогрессирующего рака яичников и молочной железы. Увеличение частоты и дозы, а также кумулятивная доза увеличивает риск CIPN, вызванных таксанами, но у большинства пациентов наблюдается улучшение симптомов ПНП или полное исчезновение через 6 месяцев после окончания лечения. DIPN встречаются в 30% случаев, когда паклитаксел вводят в качестве монотерапии при лечении рака молочной железы. При использовании в более низкой дозе и в сочетании с карбоплатином для лечения рака яичников, заболеваемость снижается до 6%. При сочетании паклитаксела с препаратами платины частота ПНП достигает 70% [16].

Применение ряда антибактериальных препаратов, таких как изониазид, этамбутол, рифампин, пиразинамид, линезолид, при лечении туберкулеза ассоциировано с развитием DIPN.

Изониазид препятствует синтезу витамина B₆, что и является механизмом возникновения ПНП. Согласно публикации J. J. van der Watt и соавт., риск развития DIPN зависит от дозы, так ПНП развилась у 2–12% пациентов, получавших низкие или стандартные дозы изониазида (3–5 мг/кг/день), а среди пациентов, получавших высокие дозы (16–25 мг/кг/день), она была выявлена у 44% пациентов [39].

Побочным действием применения этамбутола со стороны периферической нервной системы является неврит зрительного нерва. Этамбутол хелатирует цинк, влияет на митохондриальные металлсодержащие ферменты в нейронах сетчатки. Симптомы обычно развиваются через несколько месяцев после начала лечения и выражаются двусторонней потерей зрения, которая в основном обратима [40]. P. A. Koul и соавт. установили, что токсичность зависит от дозы, так, оптический неврит у пациентов, принимавших > 35 мг/кг/сут, 25 мг/кг/сут и 15 мг/кг/сут, развивался в 18%, 6% и

И. В. Ситкали
А. С. Чиричкин
О. В. Колоколов 1 , доктор медицинских наук

ФГБОУ ВО СГМУ им. В. И. Разумовского, Саратов

Поражение периферической нервной системы, ассоциированное с приемом лекарственных средств/ И. В. Ситкали, А. С. Чиричкин, О. В. Колоколов
Для цитирования: Лечащий врач № 5/2019; Номера страниц в выпуске: 19-25
Теги: периферическая нервная система, интоксикация, ятрогенное воздействие

Источник