Лекарственные формы требующие асептических условий изготовления

1. Лекарственные формы, изготовляемые в асептических условиях

Развитие фармацевтической науки и практики выдвинуло на первый план вопрос микробной чистоты лекарственных средств. Это связано с тем, что микробная загрязненность несет опасность инфицирования больных и опасность изменения самих лекарственных средств, вплоть до появления их токсических средств. Имеется целый ряд лекарственных форм, которые требуют асептических условий приготовления. Это:

инъекционные лекарственные формы, т.к. способ их введения связан с нарушением защитных барьеров организма;

глазные лекарственные формы, т.к. слизистая оболочка глаза имеет повышенную чувствительность к микроорганизмам;

лекарственные формы для лечения ожогов и открытых ран — из-за чувствительности раневой поверхности к микроорганизмам;

лекарственные формы для новорожденных — из-за низкой сопротивляемости детского организма к инфицированию;

лекарственные формы с, антибиотиками, что связано с возможной потерей их активности в присутствии микроорганизмов.

Кроме того, в асептических условиях осуществляют перегонку воды, готовят концентрированные растворы для бюреточной системы и внутриаптечную заготовку.

2. Современные требования к производству инъекционных лекарственных средств в свете требований gmp

Высокие требования к качеству перечисленных лекарственных форм повлекли за собой высокие требования к организации их производства. Комплекс таких требований был создан в ряде стран и получил название «Good manufacturing practices» (GMP)-» Правила правильного производства».

До 2005г в РФ действовал ОСТ (стандарт отрасли) 42-510-98, который назывался «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств» Фактически это прообраз (GMP). Этот документ имеет следующие разделы: терминология, управление качеством, персонал, здания и помещения, оборудование, процесс производства, документация, валидация (документированное подтверждение соответствия оборудования, условий производства, технологического процесса, качества полупродукта и готового продукта действующим регламентам и НД), работа по контракту, рекламации и отзыв с рынка, самоинспекция. GMP содержит общие требования к организации производства лекарственных средств, в том числе стерильных. Стерильные лекарственные средства должны производиться в асептических условиях.

Асептика — это определенные условия работы, максимально предохраняющие лекарственные средства от попадания в них микроорганизмов и механических частиц на всех этапах технологического процесса.

Создание асептических условий в промышленном производстве и в аптеке имеет общие принципы. При этом исходят из того, что основными источниками загрязнения лекарственных препаратов являются:

лекарственные и вспомогательные вещества, растворители.

3. Организация асептических условий изготовления стерильных лекарственных форм в условиях промышленного производства и аптеки Создание асептических условий в промышленном производстве

Изготовление стерильных лекарственных форм должно производиться в «чистых» помещениях. Это производственные помещения с чистотой воздуха, нормируемой по содержанию механических частиц и микроорганизмов.

При производстве стерильных лекарственных средств используются помещения разных классов чистоты. Всего 4 класса чистоты. На каждой стадия технологического процесса класс чистоты строго регламентируется. Например, в помещениях класса чистоты А осуществляют: — розлив растворов в ампулы, флаконы;

фасовку стерильных порошков во флаконы;

загрузку ампул, флаконов на лиофилизацию;

сборку стерилизующих фильтров и др.

В помещениях класса чистоты В:

стерилизующую фильтрацию растворов,

загрузку стерилизуемых в первичной упаковке растворов на стерилизацию, лиофильную сушку;

приготовление, фасовку и укупорку нестерилизуемых в первичной упаковке лекарственных средств,

сушку и упаковку технологической одежды и др.

В помещениях класса чистоты С:

приготовление и предварительную фильтрацию растворов;

выгрузку лекарственных средств после стерилизации;

хранение лекарственных средств и вспомогательных материалов и др.

В помещениях класса чистоты D:

просмотр, маркировку, упаковку готовой продукции;

хранение готовой продукции

Нестерильные лекарственные средства производятся в помещениях классов чистоты С и D.

При этом нормируется только содержание микроорганизмов в воздухе, количество механических частиц не нормируется. В помещениях класса чистоты D, где производятся стерильные лекарственные средства, допускается не более 200 микроорганизмов в 1 м 3 воздуха, а в помещениях класса чистоты D, где производятся нестерильные лекарственные средства- не более 500. Требования к производственным помещениям

Все производственные помещения должны иметь гладкие внутренние поверхности (стены, пол, потолки) с минимальным количеством выступающих частей и ниш, должны быть непроницаемы для жидкостей и легко доступными для мытья и обработки дезинфицирующими средствами. К помещениям для изготовления стерильных лекарственных средств предъявляются дополнительные требования. Эти помещения должны быть:

без деревянных поверхностей;

стыки между стенами, потолками и потолками должны быть закругленной формы;

подвесные потолки и фильтры тонкой очистки должны быть герметизированы;

между помещениями различных классов чистоты должны быть переговорные устройства;

вход персонала в «чистые» помещения должен осуществляться через воздушные шлюзы.

Требования к оборудованию

— его поверхности должны быть гладкими, изготовленными из нетоксичного, стойкого к коррозии металла;

доступными для мойки и обработки дезинфицирующими средствами или стерилизации;

оборудование должно иметь регистрирующие устройства для контроля параметров процесса;

должно быть снабжено устройствами сигнализации, извещающими о неисправности.

Подготовка производственных помещений к работе заключается в выполнении комплекса мероприятий:

Под подготовкой технологического оборудования подразумевается мойка и стерилизация отдельных частей или обработка внутренних и наружных поверхностей моющими и дезинфицирующими средствами.

Каждое предприятие должно иметь подробную программу проведения санитарных мероприятий, устанавливающую:

перечень помещений и оборудования, подлежащих уборке и обработке, методы и периодичность их проведения;

перечень инвентаря, материалов, моющих и дезинфицирующих средств;

перечень сотрудников, выполняющих уборку и обработку помещений и оборудования.

Дезинфицирующие средства необходимо чередовать, чтобы предотвратить появление устойчивых к ним форм микроорганизмов.

Воздух производственных помещений

Для достижения требуемой чистоты воздуха в производственных помещениях используют воздушные фильтры и УФ-облучатели. Последние представляют собой газоразрядные лампы низкого давления, излучающие УФ лучи с длиной волны 254 нм, соответствующей области наибольшего бактерицидного действия лучистой энергии.

Для очистки воздуха в производственных помещениях используют системы приточной и вытяжной вентиляции. Однако такие системы имеют ограниченную эффективность. Это связано с тем, что воздух с высокой скоростью подаётся в помещение через отверстия в стенах или потолке и удаляется через выпускные отверстия у пола. При этом в помещении возникает высокотурбулентный поток с перемешиванием слоев воздуха. Подающийся в помещение фильтрованный воздух смешивается с загрязненным воздухом, разбавляя его. При этом очистка воздуха от загрязнений не достигается, создается лишь избыточное давление, исключающее поступление загрязненного воздуха.

Наиболее эффективная очистка достигается при использовании устройств с ламинарным (слоистым) потоком воздуха. Ламинарный метод создания чистых пространств был разработан в 1961 году. В устройствах с ламинарным потокам вся масса воздуха, заключенная внутри пространства.

движется с одинаковой скоростью (около 0,5 м/с) параллельными слоями. Воздух, прошедший через префильтры и бактериальные фильтры, является, по существу, стерильным и вытесняет из ограниченного пространства через открытую сторону все взвешенные частицы. В рабочей зоне создается небольшое избыточное давление, исключающее попадание загрязненного воздуха из помещения. В ламинарных установках поток воздуха может иметь горизонтальное или вертикальное направление.

Воздушный поток, который всасывается внутрь такого шкафа, создает вакуумную завесу. Она уменьшает до минимума поступление аэрозоля из ламинарного шкафа в помещение. 75% от общего количества воздуха циркулирует внутри шкафа, а 25% выводится через микрофильтры в помещение или канал вытяжной вентиляции.

Ламинарные шкафы изготавливают из материалов, устойчивых к обработке антисептиками, например, из эмалированного стального листа, а рабочий стол — из нержавеющей стали. Передняя стенка рабочей камеры изготавливается из прозрачного, но не пропускающего ультрафиолет материала, например, поликарбоната или закаленного стекла.

Следует помнить, что любое ламинарное устройство не является средством стерилизации, оно лишь создает и поддерживает пространство, свободное от взвешенных частиц и микроорганизмов.

Рассмотренные схемы представляют собой схемы ламинарных шкафов, т.е. небольших пространств под ламинарным потоком.

В настоящее время реальностью являются целые„чистые»помещения, т.е. комнаты, которые впервые нашли применение на предприятиях электронной промышленности и на предприятиях по производству полупроводниковых приборов, а сейчас используются и в фармацевтической промышленности.

Следующий источник загрязнения лекарственных средств — персонал. ОСТ 42-510-98 определяет требования к личной гигиене персонала, производственной одежде, а также обязанности персонала «чистых» помещений, например:

ограничить перемещения в помещениях классов чистоты В и С;

не наклоняться над открытым продуктом и не прислоняться к нему;

не поднимать и не использовать предметы, упавшие на пол;

избегать разговоров на посторонние темы и т.д.

Материалы первичной упаковки

Для инъекционных лекарственных средств — это ампулы, флаконы, бутылки, резиновые пробки. Фармацевтические предприятия должны иметь инструкции по подготовке этих материалов к работе, определяющие способы мойки и дезинфекции, а также методы контроля качества мойки и дезинфекции.

Материалы первичной упаковки должны проверяться на отсутствие механических включений и, в отдельных случаях, на стерильность и апирогенность.

Для производства стерильных лекарственных средств чаще всего используется вода для инъекций. Оборудование для получения воды для инъекций должно монтироваться и эксплуатироваться по определенным правилам. Условия получения, хранения и распределения воды должны препятствовать росту микроорганизмов, что достигается с помощью постоянной циркуляции воды при температуре не ниже 80 °С.

Создание асептических условий в аптеке

В аптеке изготовление лекарственных форм в условиях асептики осуществляется в соответствии с санитарными требованиями, изложенными в приказе МЗ РФ № 309 от 21.10.1997 г. и методических указаниях по изготовлению стерильных растворов в аптеках, утвержденных МЗ РФ 24.08.1994 г.

Для изготовления лекарственных форм в асептических условиях в аптеке оборудуется асептический блок, который включает помещения для изготовления, фасовки и стерилизации, а также получения воды для инъекций и отделен от других помещений аптеки шлюзом. Пол, стены и потолки всех помещений асептического блока должны быть отделаны материалом, позволяющим проводить влажную уборку с применением дезинфицирующих средств. Не допускается наличие выступов, карнизов во избежание скопления пыли.

Для предотвращения попадания воздуха извне окна и двери не должны иметь щелей, и в помещении должно поддерживаться небольшое избыточное давление приточного фильтрованного воздуха.

Быстрая и эффективная очистка воздуха достигается с помощью воздухоочистителей передвижных рециркуляционных (ВОПР). Очистка воздуха при их использовании достигается за счет фильтрации через фильтры из ультратонких волокон С целью обеззараживания воздуха во всех помещениях асептического блока устанавливают бактерицидные облучатели. Они могут быть экранированные и неэкранированные. Последние включаются в отсутствии людей за 1-2 часа до начала работы. В присутствии персонала включаются только экранированные облучатели. В процессе работы всех ультрафиолетовых облучателей образуются азот и окислы азота, которые должны удаляться с помощью вентиляции.

Приказ № 309 рекомендует использовать в асептическом блоке аптек камеры или столы с ламинарным потоком воздуха.

Уборку помещений асептического блока проводят не реже 1 раза в смену в конце работы с использованием дезинфицирующих средств (хлорамина Б, гипохлорита натрия, пероксида водорода). 1 раз в неделю проводят генеральную уборку.

Создание асептических условий в аптеке предполагает также использование стерильного вспомогательного материала, средств укупорки и упаковки, стерилизацию вспомогательных и лекарственных средств, если они

могут быть простерилизованы, использование для приготовления лекарственных форм воды для инъекций.

Особые требования предъявляются к персоналу’ асептического блока, который должен строго соблюдать правила личной гигиены, работать в специальной одежде, тщательно обрабатывать руки.

Таким образом, асептика в аптеке — это:

работа в асептическом блоке;

санитарная обработка помещений и оборудования;

использование стерильного вспомогательного материала, средств укупорки и упаковки;

применение воды для инъекций;

использование специально обученного персонала.

Источник

19 Стерильные и асептически приготавливаемые лекарственные формы

Стерильные и асептически приготавливаемые лекарственные формы.

Создание асептических условий, пирогенные вещества, схема приготовления.

Стерильные лекарственные формы – лекарственные формы полностью освобожденные от микроорганизмов.

Асептически приготавливаемые лекарственные формы – лекарственные формы, которые готовятся в условиях максимально ограничивающих попадание в них микроорганизмов.

Асептика – от греч. Aceptes – неподвергаемый разложению.

По приказу №309 от 21.10.97 асептика – это комплекс мероприятий, сводящий к минимуму попадание микроорганизмов в лекарственные формы на всех этапах технологического процесса.

В асептических условиях готовят:

— растворы для инъекций и инфузий

Рекомендуемые файлы

— глазные лекарственные формы

— лекарственные формы для новорожденных и детей до 1 года

— лекарственные формы с антибиотиками

— лекарственные формы, предназначенные для нанесения на раны и ожоговые поверхности

Для создания асептических условий необходимо:

1. Специальное помещение.

2. Стерилизование воздуха.

3. Вспомогательные материалы должны быть стерильными.

4. Растворители и лекарственные вещества должны отвечать специальным требованиям.

5. Работники должны строго соблюдать требования приказа №309.

Асептический блок должен размещаться в изолированном отсеке с отдельным входом и отделятся от других помещений шлюзами.

Шлюз – замкнутое пространство между помещениями различной чистоты, отделенное дверьми.

Оптимальный набор помещений:

1. Ассистентская – асептическая со шлюзом.

2. Асептическая фасовочная со шлюзом.

4. Стерилизационная паром под давлением.

5. Стерилизационная для воздушной стерилизации.

7. Помещение для контроля и оформления к отпуску.

Перед входом в асептический блок должны быть резиновые коврики с дезинфицирующим средством. В шлюзе – скамья для переобувания, шкаф для халатов, биксы для стерильной одежды.

Раковина с краном локтевого привода. Воздушная сушилка, зеркало.

В ассистентской не допускается подводка воды, канализации.

Для исключения поступления воздуха должна быть приточно-вытяжная вентиляция. Создаются ламинарные потоки чистого воздуха во все помещения. Воздух фильтруется через фильтры из ультратонких волокон. Для дезинфекции воздуха в помещениях устанавливают бактерицидные лампы, включают на 1,5-2 часа. После выключения можно заходить через 15 минут.

Уборка помещения проводится не реже 1 раза в смену. 1 раз неделю – генеральная. Начинают с ассистентской. Моют стены и двери от потолка к полу, оборудование, полы.

Работник перед началом работы переобувается, моет руки, одевает комплект стерильной одежды, обрабатывает руки хлоргексидином 0,5%, хлорамином 0,5%. Комплект стерильной одежды хранится в закрытых биксах не более 3 суток (халат шапочка, маска, которая меняется каждые 4 часа, перчатки, спец обувь).

Лекарственные формы для инъекций.

По ГФ XI к ним относятся:

1. стерильные водные и неводные растворы

2. суспензии эмульсии

3. сухие твердые вещества, которые растворяют в стерильной воде перед введением.

Инъекционные растворы объемом более 100 мл относятся к инфузионным.

— возможность введения в бессознательном состоянии

— отсутствие действия ферментов печени и желудочно-кишечного тракта

— возможность локализации действия веществ

— опасность внесения инфекции

— болезненность при введении

— необходимость высококвалифицированного медицинского персонала (спинномозговые инъекции, внутривенные).

Внутрикожные, подкожные, внутримышечные, внутрисосудистые, внутричерепные, спинномозговые и др. (см. учебник стр. 363 – 365).

— отсутствие механических примесей

К некоторым предъявляются: изотоничность, изоионичность, изогидричность.

Выполнение требования стерильности обеспечивается строгими асептическими условиями и стерилизацией.

Приготовление начинается со стерилизации вспомогательных материалов и заканчивается лекарственными формами.

Апирогенность – отсутствие пирогенных веществ.

Пирогенные вещества – попадая в организм развивается лихорадка, падает артериальное давление – продукты жизнедеятельности и распада микроорганизмов, погибшие микробные клетки. По химическому составу относятся к ВМС, липополисахаридной природы. Они термостабильны, не погибают при обычных методах стерилизации.

Пирогенные вещества не разрушаются при стерилизации паром под давлением 12 мин при 120 0 С. При стерилизации паром – 5 часов при 120 0 С, при 180 0 С сухим жаром – 2 часа. Проходят через обычные фильтры.

— нагревание раствора с добавлением

— адсорбция на угле

— адсорбция на каолине

— адсорбция на асбесте или целлюлозе

— использование ионообменных смол

По ГФ XI необходимо подвергать проверке растворы вводимые внутривенно в объемах более 10 мл биологическим методом на кроликах. Испытуемый раствор вводят в ушную вену трем кроликам определенной массы из расчета 10 мл на 1 кг. Раствор лекарственного вещества или вода считаются апирогенными, если после введения ни у одного кролика при трех измерениях не наблюдалось повышение температуры более чем на 0,6 0 С и в сумме повышение температуры не превышало 1,4 0 С. Если температура повысилась более, чем указано, испытание проводят на 5 кроликах, тогда в сумме увеличение температуры не должно превышать 3,7 0 С.

Проверка проводится 1 раз в квартал в СЭС.

Лимулюс тест – метод определения апирогенности, основан на образовании геля при взаимодействии пирогенов с лизатом амебоцитов краба.

Отсутствие механических примесей. Достигается тщательным фильтрованием раствора.

Стабильность. При гидролизе или окислении могут образовываться токсические продукты или меняться фармакологическое действие. Это требование выполняется добавлением стабилизирующих веществ: кислоты, щелочи, антиоксиданты.

Требования к лекарственным веществам.

Все лекарственные вещества должны отвечать требованиям ГФ, ТУ, ВФС. Некоторые вещество подвергаются дополнительной очистке и выпускаются с надписью «Годен для инъекций»:

— Глюкоза «Годен для инъекций» не должна содержать пирогенных веществ.

— Кальция хлорид не должен содержать органических примесей и железа.

— Гексаметилентетрамин не должен содержать аминов, солей аммония, параформа.

— Кофеин-бензоат натрия не должен содержать органических примесей.

— Магния сульфат не должен содержать марганец.

— Эуфиллин – повышенное содержание этилендиамина 18-20% вместо 14-18%

— Натрия ацетат – «чистый для анализа»

— Натрия гидрокарбонат – «химически чистый» или «чистый для анализа».

— Натрия хлорид – «химически чистый», депирогенизированный. (нагревают при 180 0 2 часа в открытой посуде слоем не более 6-7 см. Делают ежедневно.)

— Анальгин – отсутствие ионов хлора.

— Калия хлорид – «химически чистый».

— Тиамина бромид – прозрачность, бесцветность.

— Тиамина хлорид – не менее 99% в пересчете на сухое вещество.

— Желатин – отсутствие пирогенных веществ.

— Натрия цитрат – пересчет на водный препарат.

Препараты должны хранится в отдельном шкафу в простерилизованных штангласах с притертыми пробками. Перед заполнением штанглас необходимо мыть и стерилизовать.

Технологическая схема приготовления.

1. Подготовка посуды и вспомогательных материалов.

2. Подготовка лекарственных веществ и растворителя

4. Физико-химический контроль

6. Контроль чистоты

7. Укупорка оформление

9. Контроль чистоты

10. Оформление и отпуск.

2. Получение воды для инъекций и лекарственные вещества (требования) см. выше. Основной растворитель – вода для инъекций, которая отвечает всем требованиям к воде очищенной + отсутствие пирогенных веществ.

3. Растворы готовят масоо-объемным способом в мерных колбах или цилиндрах. Другая посуда не используется, т.к. ниже точность отмеривания. Лекарственные вещества помещают в мерную колбу или цилиндр с небольшим объемом воды, растворяют и доводят объем до метки. Если готовят большие объемы, то для расчетов используют КУО или плотность вещества.

4. Все растворы подвергаются качественному и количественному анализу. При неудовлетворительном анализе раствор укрепляется или разбавляется.

5. Используется фильтровальная бумага высших сортов, готовят двойные складчатые фильтры + тампон длинноволокнистой ваты. Применяют стеклянные фильтры №3 (пор 10) и №4 (пор 16). Если объем раствора больше 100 мл фильтр должен быт промыт водой для инъекций, если меньше фильтр промывают раствором, а потом возвращают. Нейтральное стекло.

6. Контроль чистоты проводят на белом и черном фоне.

7. Резиновые пробки, обкатка металлическими колпачками.

8. От приготовления раствора до стерилизации не более 3 часов.

10. Этикетка: синяя полоса, название раствора, концентрация, полный состав раствора, применение, № серии, № анализа, «стерильно» / «приготовлено асептически».

Источник