Лекарственные формы для сублингвального приема следует принимать

Сублингвальное введение препаратов является альтернативным методом системной доставки лекарственных средств, имеющее ряд преимуществ перед пероральным приемом и даже впрыскиванием.

В связи с быстротой действия, достаточной эффективностью, простотой и экономичностью изготовления сублингвальных препаратов, они завоевали особую популярность. В течение последнего десятилетия многие фармацевтические компании пересматривают стратегии производства носителей и средств доставки своих препаратов, чтобы повысить их эффективность, поэтому сублингвальные препараты интенсивно изучаются. Однако, несмотря на огромные усилия, предпринятые в разработке трансмукозальных систем доставки, лишь немногие препараты появились на рынке. Одной из причин этого может быть отсутствие стандартизированной методологии оценки и оптимизации таких систем доставки invitro и invivo до выполнения гораздо более дорогой и трудоемкой клинической оценки.

Таким образом, цель этого обзора – изучить особенности трансмукозальной системы доставки и определить общие закономерности создания сублингвальных препаратов.

Результаты исследования и их обсуждение

Согласно определению Европейской фармакопеи, сублингвальные таблетки и таблетки защечные представляют собой твёрдые дозированные лекарственные препараты, предназначенные для введения под язык или в защечную полость, соответственно, с целью получения системного эффекта [1]. Они изготавливаются путём прессования смеси порошков или гранул в таблетки подходящей для их использования формы.

Преимущества сублингвальных препаратов:

относительно быстрое начало действия по сравнению с пероральным путем введения;
вследствие обхода печени, препараты не подвергаются деструкции, а также воздействию пищеварительных ферментов и рН желудочно-кишечного тракта;
лучшее восприятие пациентами по сравнению с инъекциями из-за отсутствия боли; удобство приема;
возможность снижения лечебной дозировки из-за высокой биологической доступности таких препаратов и снижения побочных эффектов;
возможность использования в чрезвычайных ситуациях, например, при болевых, спастических синдромах, приступах стенокардии и астмы;
отсутствие необходимости в запивании водой или разжевывании.

Недостатки сублингвальных препаратов:

относительно малая площадь поверхности подъязычной слизистой и, вследствие этого, небольшое количество всосавшегося препарата, чаще для этого подходят препараты с небольшой дозировкой активной субстанции;
значительные потери препарата из-за неконтролируемого проглатывания слюны;
сублингвальный прием препаратов препятствует приему пищи, питью, разговору и, как правило, считается не подходящим для длительного применения;
этот путь приема не подходит для пролонгированных лекарств;
сублингвальный прием не может быть использован, когда пациент отказывается от сотрудничества или находится в бессознательном состоянии;
пациент не должен курить во время приема сублингвального лекарства, т.к. курение вызывает сужение кровеносных сосудов, что в свою очередь снижает всасывание.

Детали обобщенной структуры и физиологии слизистой, механизмы проникновения лекарственных средств и пути их переноса, а также системы доставки различных препаратов были обстоятельно рассмотрены в работах авторов [5 — 19].

С точки зрения проницаемости, сублингвальная область полости рта более проницаема, чем щечная, которая в свою очередь превосходит небную область. Различия в проницаемости связаны с относительной толщиной, кровоснабжением и степенью кератинизации этих мембран. Биологическая доступность лекарств при сублингвальном введении зависит также от физико-химических свойств субстанций, поэтому не все лекарства могут быть пригодны для транспорта через слизистую оболочку полости рта из-за особенностей ее строения и физико-химической природы лекарственного средства.

Эффективность сублингвальных препаратов связана со строением сублингвальной зоны, которая высоко васкуляризирована (см. рисунок). Препараты непосредственно попадают в большой круг кровообращения в обход желудочно-кишечного тракта, и минуя метаболизм первого прохода в печени.

Строение слизистой оболочки полости рта

Абсорбция препаратов осуществляется посредством пассивной диффузии через липидные мембраны и в единицу времени превышает пероральный прием в 3–10 раз, уступая только подкожным инъекциям. Динамика подъязычного всасывания подчиняется первому закону Фика. Если для упрощения слизистую оболочку полости рта принять за гидрофобную мембрану, то процесс диффузии лекарственного средства может быть описан следующими уравнениями:

где P – коэффициент проницаемости слизистой оболочки;

A – количество всосавшегося лекарственного средства;

D – коэффициент распространения лекарственного средства в слизистой оболочке полости рта;

Кр– коэффициент распределения лекарственного средства между слюной и слизистой оболочкой полости рта;

h – толщина слизистой оболочки;

C – концентрация лекарственного средства в слюне;

S – площадь поверхности места всасывания на слизистой оболочке полости рта;

t – время контакта со слизистой оболочкой полости рта.

Для большинства составов сублингвальных таблеток малый объем слюны, как правило, достаточен, чтобы привести к их распаду в полости рта. Следовательно, всасывание лекарственного вещества зависит главным образом от его природы, площади контакта таблетки и концентрации вещества в слюне. Эти моменты необходимо учитывать при создании лекарственных средств для сублингвального применения.

Большое значение имеет также коэффициент распределения лекарственного средства между слюной и слизистой оболочкой полости рта. Гидрофобность вещества (его липофильность) оценивается на основании расчета логарифма коэффициента распределения вещества в двухфазной системе н-октанол–вода logP. Отрицательное значение logP означает, что соединение имеет более высокую близость к водной фазе (более гидрофильно); когда logP = 0, то соединение одинаково распределено между липидной и водной фазами; положительное значение logP означает более высокую концентрацию соединения в липидной фазе (более липофильно). Этот параметр характеризует транспорт вещества через мембраны, его взаимодействие с биополимерами.

Гидрофобные препараты с высоким коэффициентом распределения предпочтительно распределяются в гидрофобных местах, например, в билипидном слое клеток, в то время как гидрофильные препараты (низкий коэффициент распределения) предпочтительно могут быть найдены в гидрофильных местах, например, в сыворотке крови [3].

Коэффициент распределения может быть определен экспериментально. Самыми распространенными методами являются метод ShakeFlask и метод ВЭЖХ. Однако использование компьютерных алгоритмов делает результаты исследования более унифицированными, т.к. сравнивать коэффициенты распределения, полученные в различных экспериментальных условиях, на наш взгляд, не вполне корректно [19].

Коэффициент распределения (logP) исследуемых соединений может быть определен с помощью программы ACD/LogP v.12.0 (Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Canada, http://www.acdlabs.com/resources/freeware/), а также с использованием модуля «QSARProperties» академической версии программы HyperChem (http://www.hyper.com/) [16].

Практические исследования систем доставки препаратов позволили установить, что преимуществами всасывания в ротовой полости перед другими обладают препараты, содержащие гидрофильные макромолекулы с многочисленными водородными связями [12]. Адгезии к слизистой способствуют также присутствующие в молекуле препарата гидроксильные, карбоксильные или аминогруппы. Они называются «мокрые» клеи, поскольку способствуют биоадгезии к поверхности слизистых и активируют пассивный транспорт молекул препаратов. Первый шаг трансмукозального транспорта – гидратация молекулы препарата и контакт со слизистой. Шаг второй – этап «консолидация», где происходят различные физико-химические взаимодействия с белками слизистой, способствующими транспорту. Огромная роль здесь принадлежит лектинам. Лектины являются естественными белками, которые играют основополагающую роль в регуляции клеточной адгезии препаратов различной структуры [18].

Наряду с быстротой действия, продолжительность терапевтического эффекта некоторых сублингвальных препаратов относительно невысока. Нитроглицерин, например, является мощным коронарным вазодилататором, используемым более 100 лет для быстрого облегчения симптомов стенокардии. При приеме внутрь он интенсивно метаболизируется (>90 %). При сублингвальном приеме пик его концентрация в плазме крови достигается в течение 1–2 мин, однако из-за его короткого периода полураспада (3–5 мин.), его концентрация в крови становится ниже терапевтической в пределах 10–15 мин [8].

Сублингвальные препараты были разработаны для многочисленных показаний, для которых важно быстрое начало действия, начиная от мигрени, заканчивая психическими заболеваниями, такими как депрессия и шизофрения. Кроме нитроглицерина с большим успехом используются аналгезирующие средства. Примеры этих препаратов включают мощные анальгезирующие средства, такие как сублингвальные формы фентанила цитрата и бупренорфина, ингибиторов AПФ (например, каптоприл, верапамил). Нитроглицерин является одним из наиболее распространенных препаратов, применяющихся путем транспорта через слизистую оболочку полости рта. Исследование других сердечно-сосудистых препаратов, таких как каптоприл, верапамил и пропафенон, также доказало перспективность их использования в сублингвальной форме [14].

Значительный интерес представляет сублингвальное применение анальгезирующих средств. Так, для достижения быстрого анальгезирующего эффекта была разработана оральная форма фентанила, которая удовлетворяет пациентов в первую очередь своей атравматичностью и простотой использования. Нужно отметить, что для анальгезирующих средств, использующихся для симптоматической терапии умеренных болей, быстрое начало действия дает существенное преимущество [18].

Оральные трансмукозальные формы тестостерона и эстрогена также показали свою эффективность. В клинических исследованиях использование подъязычной формы тестостерона приводило к увеличению сухой мышечной массы и мышечной силы, улучшения положительных параметров настроения и увеличения половой реактивности у женщин. Кратковременное назначение эстрогена в период менопаузы женщинам с сердечно-сосудистыми расстройствами улучшало коронарное и периферическое кровообращение [6].

Несмотря на то, что многие препараты были положительно оценены для использования в полости рта, лишь немногие из них коммерчески доступны. Клиническая потребность в оральной доставке лекарственного средства должна быть достаточно высокой, чтобы она могла возместить высокую стоимость процесса разработки лекарственной формы.

Производство и испытания

При производстве таблеток подъязычных и таблеток защечных обеспечивается соответствующая механическая прочность, они не должны крошиться или разламываться при изготовлении и применении. Это может быть подтверждено путем проведения испытаний «Прочность таблеток без оболочки на истирание» и «Прочность таблеток на излом», «Растворение». Если иное обосновано и разрешено уполномоченным компетентным органом, проводят испытание для подтверждения соответствующего высвобождения действующего вещества или веществ [1,2]. Номенклатура сублингвальных таблеток, зарегистрированных в России, представлена следующими торговыми названиями: Апилак, Биотредин®, Валидол, Галавит®, Гипорамин®, Глицин, Исмиген®, Луналдин®, Минирин®, Никоретте®, Нитроглицерин, Оралейр®, Сафрис®, Элтацин® и многие другие [4].

В таблице представлены требования НД к распадаемости и массе некоторых видов сублингвальных таблеток.

Параметры качества для некоторых видов сублингвальных таблеток

Источник

Правила приема лекарственных препаратов — залог успешного лечения

ПРАВИЛА ПРИЕМА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ —
ЗАЛОГ УСПЕШНОГО ЛЕЧЕНИЯ.

Эффективность лекарственной терапии во многом зависит от того, как связан прием лекарственных препаратов с приемом пищи, ее составом. В большинстве инструкций есть указания: до- или после еды принимать данный препарат. Если нет иных указаний — лекарственный препарат принимают натощак. Приемом натощак считают применение лекарственного препарата не менее чем за 60 мин до еды или через 2 часа после приема пищи. То, чем мы запиваем лекарства – очень важный момент, поскольку, та или иная жидкость (молоко, сок различных фруктов, минеральная вода и пр.) реагирует с лекарственным препаратом, порой с образованием нерастворимых комплексов, разрушая (видоизменяя) действующее лекарственное вещество. Лекарственный препарат оказывается неэффективным. Условия приема лекарственного препарата (до или после еды, разжевывая или нет, чем запивать, чем разводить, надо ли обрабатывать полость рта после приема лекарства и т.п.) должны быть указаны в инструкции к препарату в разделе «Способ применения и дозы».

Приказом Минздрава РФ от 26.03.2001 N 88 утвержден Отраслевой стандарт «Государственный информационный стандарт лекарственного средства. Основные положения» 91500.05.0002-2001, в разделе 02.04.02 «Инструкции по применению лекарственного препарата» которого указано, что инструкции по применению лекарственного препарата подразделяются на следующие категории:

— инструкция по применению лекарственного препарата для специалистов;

— инструкция по применению лекарственного препарата для потребителей (листок — вкладыш).

Инструкция по применению лекарственного препарата для потребителей (листок — вкладыш) — официальный документ, предназначенный для пациента и содержащий информацию, необходимую для правильного самостоятельного применения лекарственного препарата.

В методических рекомендациях от 7 декабря 2009 г. «Подготовка текста инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата» изложены основные требования к построению и изложению текстов инструкции. Приводятся дополнительные условия, которых нужно придерживаться при применении препарата: время применения, соотношение с приемом пищи («до еды» 30 — 60 мин. до начала приема пищи, «во время приема пищи» — период непосредственного приема пищи в течение 30 мин. до его начала или после его окончания, «после еды» — период в течение 30 — 120 мин. после приема пищи, «натощак» — не менее чем за 60 мин. до начала приема пищи и не ранее чем через 120 мин. после его окончания), необходимость соблюдения специальной диеты, титрации дозы, действия пациента в случае пропуска приема очередной дозы.

При отсутствии каких-либо указаний в инструкции-вкладыше, лекарство следует принимать за 30 минут до еды. Это относится к основной массе лекарственных препаратов.

Любое химическое вещество – это инородное соединение, которое, если речь идет о лекарстве, должно усвоиться в организме человека с наибольшей для его здоровья пользой. Между тем, следование правилам приема может в очень большой, если не решающей, степени повлиять на действие лекарства.

Если назначено несколько лечебных препаратов, принимать их необходимо отдельно. Даже самые безвредные для организма лекарства при одновременном приеме нескольких препаратов, дадут большую нагрузку на желудок и печень. Кроме того, никто и никогда не скажет, как поведут себя, под воздействием индивидуальной среды желудка каждого человека, несколько медицинских препаратов, принятых одновременно. Не вызовут ли они образование в желудке токсических средств. Поэтому прием лекарственных средств нужно развести по времени, чтобы промежуток между приемом составлял не менее 15-30 минут.

Лучше всего, если нет специальных указаний, запивать простой кипяченой водой. Вода хороший растворитель и не оказывает влияния на действующее вещество.

Не следует запивать лекарства молоком, т.к. снижается эффективность лекарств, сходных по строению с белками – сердечных гликозидов, кофеина, противоязвенных препаратов. Не следует запивать молоком ферменты. Антибиотики не рекомендуется совмещать с молочными продуктами. Иногда в аннотации к препарату можно встретить прямое упоминание о недопустимости употребления молока.

Установлено, что препараты железа нельзя принимать совместно с молоком и продуктами с большим содержанием щавелевой кислоты и дубильных веществ (крепкий чай, кофе, шпинат, черника).

Препараты кальция не стоит запивать молоком, газированной водой, сочетать с продуктами, богатыми жиром.

Не следует запивать лекарства и чаем. В чае содержится танин, который образует нерастворимые соединения с азотосодержащими средствами.

Отдельно следует сказать об одновременном приеме лекарств и алкоголя. Этого не должно быть категорически. Практика показывает, что именно при подобном сочетании возникают самые тяжелые осложнения. Например, при длительном приеме нестероидных препаратов и алкогольных напитков происходит повреждение слизистой оболочки желудка и может образоваться язва. Антибиотики, при одновременном приеме с алкоголем не только теряют наполовину свои лечебные свойства, но и могут образовывать вредные для организма химические соединения.

Это важно – натощак, до еды, после? Как правило принимают:

— Натощак: настойки, настои, отвары и им подобные препараты из растительного сырья.

— До еды: диуретики;; сульфаниламидные препараты рекомендуют запивать щелочным питьем, например, минеральной водой, во время лечения следует исключить пищевые продукты, содержащие серу (яйца, бобы, томаты, печень); кальция глюконат (исключить продукты, содержащие щавелевую, уксусную и жирные кислоты).

— За полчаса до еды: средства, понижающие кислотность желудочного сока (антацидные и желчегонные средства); противоязвенные препараты, антиаритмические препараты;

— Во время еды: препараты желудочного сока или пищеварительные ферменты, так как они помогают желудку переваривать пищу; водорастворимые витамины (С и группы В).

— После еды: болеутоляющие (нестероидные) противовоспалительные препараты; жирорастворимые витамины (А, D, Е, К), комплексные поливитаминные препараты; средства, которые являются компонентами желчи, сердечные гликозиды (при этом рекомендуется таблетки измельчить, запивать крахмальной слизью, исключить белковую пищу); хлористый кальций
— Независимо от еды: бронхолитики; средства, улучшающие мозговое кровообращение.

— Не имеют своего времени лекарства, назначенные «под язык».

Принимайте лекарства через равномерные промежутки времени. Гормональные и «сердечные» препараты, большинство антибиотиков следует принимать строго по часам.

Если в инструкции указано «три раза в день», это вовсе не значит: завтрак — обед — ужин. Лекарство нужно принимать каждые восемь часов, чтобы в крови ровно поддерживалась его концентрация. Даже ночью необходимо обязательно принимать лекарства.

Лечение необходимо доводить до конца. Особенно это касается лечения антибиотиками. Ни в коем случае нельзя прекращать прием антибиотиков, даже если симптомы болезни уменьшились или исчезли. Ведь при лечении этими препаратами, сначала погибают наиболее слабые микроорганизмы, потом — более стойкие и в самом конце — все остальные. Если не провести полный курс лечения, то самые стойкие микроорганизмы выживут, приспособятся к этим лекарствам и при последующих заболеваниях они уже будут не чувствительными к данному антибиотику, или чувствительны, но к более высокой, не безвредной для организма, дозе.

Не допускается прием лекарств с истекшим сроком годности. Самое малое, что будет от этого — неэффективность лечения, а самое большое – непоправимый вред здоровью. Ведь при истечении сроков годности, реакция препаратов, при попадании в организм человека, может отличаться в худшую сторону от той, что предусмотрена инструкцией. Это же в ровной мере касается и препаратов, которые хранились неправильно (не соблюдалась температура, влажность, световые предостережения).

КГКУЗ «Центр контроля качества и сертификации
лекарственных средств»
г. Хабаровск, ул. Советская, д. 34

Источник