Лекарственные фармацевтические вспомогательные вещества субстанции

В настоящее время любое лекарственное вещество не поступает в организм в чистом виде. Оно имеет соответствующую своему назначению лекарственную форму, представляющую собой своеобразную композицию из действующего вещества и одного, но чаще нескольких вспомогательных материалов. Вспомогательные вещества не только помогают придать препарату нужную лекарственную форму, комплекс необходимых физико-химических свойств для правильного распределения по организму, но также могут потенцировать действие основного действующего вещества лекарственного препарата или сглаживать его побочные эффекты. Именно поэтому к выбору вспомогательных веществ нужно подходить особо тщательно. Иначе говоря, вспомогательное вещество должно применяться не вообще, но конкретно с индивидуальным препаратом. Необоснованное применение вспомогательных веществ может привести к снижению, извращению или полной потере лечебного действия лекарственного вещества. Это происходит главным образом вследствие взаимодействия лекарственных и вспомогательных веществ, при изготовлении лекарств в самой лекарственной форме или, чаще, после ее назначения больному. В основе подобных взаимодействий лежат преимущественно явления комплексообразования и адсорбции, способные резко изменить скорость и полноту всасывания действующих веществ [5].

В ходе многолетних исследований были определены требования, предъявляемые к вспомогательным веществам:

1) должны быть химически индифферентными, т.е. быть химически или физико-химически совместимыми с лекарственными веществами, упаковочными и укупорочными средствами, а также с материалами технологического оборудования в процессе приготовления лекарственных препаратов и при их хранении;

2) соответствовать медицинскому назначению лекарственного препарата, т.е. обеспечивать проявление надлежащего фармакологического действия лекарственного средства с учетом его фармакокинетики;

3) быть биологически безвредными и биосовместимыми с тканями организма, не оказывать аллергизирующего и токсического действий;

4) придавать лекарственной форме требуемые свойства: структурно-механические, физико-химические и, следовательно, обеспечивать биодоступность;вспомогательные вещества не должны оказывать отрицательного влияния на органолептические свойства лекарственных препаратов: вкус, запах, цвет и др.;

5) соответствовать степени микробиологической чистоты изготовляемого препарата по требованиям предельно допустимой микробной контаминации;

6) иметь возможность подвергаться стерилизации, поскольку вспомогательные вещества иногда являются основным источником микробного загрязнения лекарственных препаратов;

7) быть доступными и относительно дешевыми.

Качество и соответствие вышеуказанным требованиям вспомогательных материалов регулируется нормативной документацией: Государственной Фармакопеей, фармакопейными статьями или временными фармакопейными статьями на данное вещество. Использование веществ по ГОСТ или ТУ допускается, если имеется указание на применение данной квалификации вещества в фармакопейной статье на готовое лекарственное средство. Общее количество вспомогательных веществ не должно превышать 20% массы входящих в пропись лекарственных веществ. Отдельные исключения от этой нормы указаны в частных фармакопейных статьях [7].

Все вспомогательные вещества классифицируют: по происхождению, химической структуре и в зависимости от влияния на физико-химические характеристики и фармакокинетику лекарственных форм.

Классификация вспомогательных веществ:

1. По происхождению:

1.1.1. Органические (углеводы — крахмал, камеди, альгинаты; белки — желатин, коллаген; жиры — растительные масла, свиной жир).

1.1.2. Неорганические (бентониты, тальк, аэросил).

1.2. Синтетические и полусинтетические (модифицированный крахмал, полиакрилаты, ПВП, ПЭГ).

2. По химической структуре:

3. В зависимости от влияния на физико-химические характеристики и фармакокинетику лекарственных форм: стабилизирующие, солюбилизирующие, формообразующие, пролонгирующие, корригирующие, эмульгирующие.

Природные вспомогательные вещества имеют преимущество по сравнению с синтетическими благодаря их нетоксичности. Поэтому из всех вспомогательных веществ большая их часть имеет природное происхождение. Однако они имеют и существенный недостаток-подверженность микробной контаминации, поэтому лекарственные формы, особенно растворы, весьма склонны к потери качества. Кроме того, в составе микрофлоры могут обнаруживаться не только условно-патогенные, но и патогенные микроорганизмы. В этом случае использование приемлемых методов стерилизации, добавление антимикробных веществ (консервантов) в значительной мере может снизить до предельно допустимых норм микробную контаминацию природных вспомогательных веществ. В настоящее время природные вспомогательные вещества используются в качестве формообразователей (наполнителей), связующих, пролонгаторов, корригентов вкуса и т.д.

Наполнителями являются вещества, которые вводятся в лекарственную форму в качестве среды (носителя) для лекарственных веществ, входящих в малых количествах. Для каждой лекарственной формы существуют определенные наполнители. Для производства порошков чаще используют лактозу, сахар или крахмал. В состав суппозиториев вводят масло какао, парафин, воск. Инъекционные растворы тоже содержат свои формообразователи — вода очищенная, спирт, полиэтиленгликоль. В технологии производства капсул присутствуют такие наполнители, как желатин и эфиры целлюлозы.

Стабилизирующие вещества — вещества, обладающие свойствами предохранять лекарственные препараты от утраты ими качества в результате физического, химического или микробиологического воздействия. Существует деление стабилизаторов в зависимости от их действия:

1.Вещества, стабилизирующие физико-химические свойства лекарственных препаратов (к примеру, плотность или вязкость лекарственной формы) — желатоза, МЦ, натрия-КМЦ, ПВП, аэросил, твин-80.

2. Вещества, стабилизирующие микробиологические свойства лекарственных препаратов (антисептики и консерванты) — кислота сорбиновая и кислота бензойная используется в пероральных и наружных лекарственных формах, натрия метабисульфит и бензиловый спирт применяется как вспомогательное вещество в растворах для инъекций.

3. Вещества, стабилизирующие химические свойства лекарственных препаратов. К ним относят стабилизаторы рН (лимонная кислота, натрия гидрокарбонат, боратная, фосфатная буферные системы), антиокислители (натрия сульфит, унитиол, кислота аскорбиновая, токоферол), антикатализаторы-комплесообразователи (трилон-Б, ЭДТА).

Солюбилизаторы — вещества, увеличивающие растворимость трудно растворимых или не растворимых действующих веществ в лекарственной форме. В связи с этим солибизирующие вещества чаще применяются для изготовления растворов для наружного, внутреннего и инъекционного введения. Свойства данной группы вспомогательных веществ позволяет готовить лекарственные препараты с практически нерастворимыми высокоэффективными лекарственными веществами такими, как раствор ихтиола, растворы гормонов и т.д. В качестве солюбилизаторов чаще используют твин-80, рицинокс-80, ПП-40.

Пролонгирующие вещества — вспомогательные вещества, увеличивающие время нахождения лекарственных средств в организме. Они обеспечивают увеличение продолжительности действия лекарственного препарата, уменьшая скорость высвобождения действующего вещества из лекарственной формы, депонируя препарат в органах и тканях или препятствуя инактивации ферментами действующего вещества и скорости выведения его из организма. К пролонгаторам можно отнести МЦ и КМЦ (1%), полиакриламид (0,5-1%),поливинилпирролидон, коллаген и ВМС.

К корригирующим веществам относятся вспомогательные вещества, способные исправлять вкус, цвет, запах различных лекарственных веществ, что имеет большое значение в детской практике. В качестве корригирующих веществ в настоящее время предложены к применению природные и синтетические вещества — обычно в виде растворов, сиропов, экстрактов, эссенций. Из сиропов особенно распространены сахарный, вишневый, малиновый, солодковый, из подслащивающих веществ — сахароза, фруктоза, сорбит, сахарин. Наиболее перспективным является сорбит — заменитель сахарозы. Образуя вязкие растворы, он также стабилизирует многие лекарственные вещества. Также используют различные ВМС, макромолекулы которых как бы обволакивают молекулы лекарственных веществ и вкусовые рецепторы языка. К ним относятся агар, альгинаты, МЦ, пектины. Корригирующим действием обладают и эфирные масла: мятное, анисовое, апельсиновое. К корригентам цвета (красителям) относятся такие вещества, как индигокармин, кислотный красный 2С, тропеолин 00, тартразин, эозин и др. [3].

Эмульгаторы — вещества, придающие устойчивость эмульсиям. Распределяясь на поверхности раздела фаз, эта группа вспомогательных веществ препятствует коалесценции. В зависимости от типа эмульсий (прямые и обратные) существуют и соответствующие им эмульгаторы. Для прямых эмульсий типа «масло в воде» применяют натрия лаурилсульфат, желатин, декстрин, коллоиды большого молекулярного веса и др. А для обратных эмульсий типа «вода в масле»- фосфолипиды, смолы, воск, аэросил, глины, бентониты и др. [2].

К примеру, в таблеточном производстве применяются вспомогательные вещества, обладающие особыми свойствами. Они обеспечивают точность дозирования, механическую прочность, распадаемость, стабильность таблеток. Вследствие этого для технологии таблеточного производства была разработана соответствующая особая классификация вспомогательных материалов, разделяющая их на группы в зависимости от назначения.

Классификация вспомогательных веществ, применяемых в производстве таблеток:

1. Наполнители (разбавители).

2. Связывающие вещества.

3. Разрыхляющие вещества:

3.3. Улучшающие смачиваемость и водопроницаемость.

Источник

Лекарственные фармацевтические вспомогательные вещества субстанции

В зависимости от своего назначения все вспомогательные вещества можно разделить на несколько самостоятельных групп. Однако такое деление условно, ибо некоторые из этих веществ одновременно выполняют несколько функций, и соответственно, относятся к разным группам.

Вспомогательные вещества в таблетках по своему назначению делятся на наполнители (разбавители), связующие (склеивающие), разрыхляющие (дезинтегранты), антифрикционные (скользящие и смазывающие). Кроме того, применяются вещества, входящие в состав покрытия таблеток, в частности вещества из группы красителей.

В настоящее время химической промышленностью выпускается достаточно широкий ассортимент вспомогательных веществ для фармацевтического производства.

1. Наполнители (разбавители)

Наполнители применяются для обеспечения необходимой массы таблеток при малых дозировках лекарственных веществ. В случае прямого прессования смеси они могут проявлять также связующие и улучшающие скольжение свойства (микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ). При этом МКЦ благодаря химической чистоте и низкому влагосодержанию обеспечивает получение таблеток, характеризующихся высокой химической стойкостью и стабильностью окраски [1].

Микрокристаллическая целлюлоза за рубежом выпускается под торговой маркой Avicel ® PH. В производстве таблеток используется несколько сортов микрокристаллической целлюлозы марки Avicel [3]:

МКЦ сорта AvicelРН — 101 (с размером частиц 50 mm) наиболее широко применяется при производстве таблеток прямым прессованием или с использованием влажного гранулирования;
МКЦ сорта AvicelPH-102 (с размером частиц 90 mm) обладает такой же степенью прессуемости, как и МКЦ сорта Avicel PH -101, но при этом благодаря меньшей дисперсности она улучшает текучие свойства порошков, что способствует более полному заполнению матрицы гранулятом в процессе таблетирования;
МКЦ сорта AvicelPH-103 характеризуется меньшим содержанием влаги по сравнению с другими сортами МКЦ и идеально подходит для таблетирования влагочувствительных веществ;
МКЦ сорта AvicelPH-105 имеет наименьшую степень дисперсности и применяется при таблетировании грубодисперсных, гранулированных или кристаллических веществ прямым прессованием. Её также применяют в смеси с AvicelPH-101 или AvicelPH-102 для обеспечения необходимой текучести и/или прессуемости.

2. Связующие (склеивающие) вещества

Частицы большинства лекарственных веществ имеют небольшую силу сцепления между собой, в связи с чем при их таблетировании требуется высокое давление. Последнее часто способствует износу таблеточной машины и обуславливает получение некачественных таблеток.

Для достижения необходимой силы сцепления при небольших давлениях к лекарственным субстанциям прибавляют связующие вещества, которые при заполнении межчастичных пространств увеличивают площадь контактируемых поверхностей.

Так, поливинилпирролидон (ПВП) широко используется в таблеточном производстве и приводится в USP (The United State Pharmacopoeia) и BP (British Pharmacopoeia), соответственно, как «Повидон»/»Поливидон» (растворим в воде) и «Кросповидон»/ «Сополивидон» (не растворим в воде). ПВП выпускается под разными торговыми марками а именно: Плаздоны (водорастворимые), Полиплаздоны (водонерастворимые, фирма — производитель — ISP, США) и Коллидоны (как водорастворимые, так и водонерастворимые, фирма — производитель — BASF, Германия). Преимуществами использования повидонов/поливидонов является легкая их растворимость в воде и спирте, а также их способность улучшать растворение и биодоступность лекарственных веществ (антибиотиков, анальгетиков, химиотерапевтических средств) за счет образования водорастворимых комплексов [2].

Повидоны / Поливидоны / Плаздоны могут использоваться как в сухом виде, так и в виде растворов. Существует несколько типов Плаздонов в зависимости от константы «К» — величины, характеризующей вязкость раствора:

Величина «К»

Рекомендуемое содержание в таблетке, %

Фирмой BASF (Германия) выпускаются Коллидоны пяти типов с различной мо-лекулярной массой и разным гранулометрическим составом:

Коллидон 12 PF («PF» — «pyrogenfreе» — «апирогенный»);
Коллидон 17 PF;
Коллидон 25;
Коллидон 30;
Коллидон 90 F («F» — от англ. «fein» — «мелкий»).

Первые два типа коллидона не используются в таблеточном производстве. В то же время Коллидон 25 с молекулярной массой 28000-34000 — идеальное связующее при использовании его в количестве 2-5 % от массы таблетки. При этом он обладает также разрыхляющими, скользящими свойствами и способствует улучшению биодоступности лекарственных веществ [3].

3. Разрыхляющие вещества (дезинтегранты)

Разрыхляющие вещества добавляют к таблеткам для улучшения их распадаемости в среде желудочно-кишечного тракта и высвобождения лекарственных веществ с оказанием необходимого терапевтического эффекта.

Полиплаздон XL (средний размер частиц 100 m) и полиплаздон XL-10 (средний размер частиц 30 m) — поперечносшитые полимеры, применяемые в количестве 0,5-5 % при получении таблеток прямым прессованием и с использованием влажного или сухого гранулирования. Полиплаздоны находят применение в основном при изготовлении таблеток с водонерастворимыми лекарственными веществами (рифампицин, рокситромицин). Полиплаздон XL используется в основном при производстве крупных таблеток с содержанием лекарственного вещества в количестве 500 мг и более, в том числе таблеток, содержащих витамины, анальгетики. Полиплаздон Xl 10 удобен при изготовлении маленьких таблеток, а также капсул [3].

Коллидон CL (от англ. «cross linкed» — «сшитый полимер»), в количестве 2-5 % от массы таблетки обладает хорошими разрыхляющими свойствами, но следует учесть, что он не растворим ни в одном из разрешенных к медицинскому применению растворителей, что определяет введение в таблетируемую массу в сухом виде [3,4].

Полиплаздон XL имеет некоторые преимущества перед Коллидоном CL. Так, например, витаминосодержащие таблетки, полученные прямым прессованием с содержанием коллидона CL в количестве 5% от массы таблетки, имеют по сравнению с таблетками, содержащими в аналогичном количестве полиплаздон XL, более низкую прочность по истечении двух месяцев ускоренного старения при температуре 37 0 С, а по истечении шести месяцев они ломаются и крошатся.

4. Вещества, входящие в состав покрытий

Из всех существующих в настоящее время видов покрытий наиболее востребованными являются пленочные покрытия, имеющие перед остальными целый ряд преимуществ. Всё большую популярность приобретают дисперсные пленочные покрытия.

В состав дисперсных покрытий обычно входят полимер, краситель и/или пигмент, скользящее вещество. В таблеточном производстве широко используется покрытие Opadry II [3,5]. В его состав входят в качестве пленкообразователя -гидроксипропилметилцеллюлоза, в качестве пластификатора — полиэтиленгликоль, придающий помимо пластифицирующего действия блеск таблетке, и триацетин, помимо пластифицирующего действия уменьшающий образование пены в процессе приготовления суспензии, пигменты — двуоксись титана, а также полисахариды: — лактоза, мальтодекстрин, полидекстроза. Преимуществами использования Opadry II перед традиционно используемыми пленкообразователями является — быстрота изготовления суспензии и легкость её нанесения, а также отсутствие в составе покрытия консервантов и отходов в виде нерастворимых осадков. Немаловажным является и сокращение времени нанесения покрытия за счет возможного увеличения концентрации суспензии, что облегчает нанесение оболочки на хрупкие и непрочные таблетки, а также на таблетки, содержащие влаго- и светочувствительные лекарственные вещества. Следует отметить также превосходное прилипание пленки к таблеткам, что находит применение в затруднительных случаях, в частности, при покрытии таблеток с гидрофобными лекарственными веществами (ибупрофен и др.). И наконец, следует отметить увеличение сроков годности таблеток с покрытием на основе Opadry II вследствие большей стабильности лекарственной формы.

Резюмируя вышеизложенное можно заключить, что расширение перечня вспомогательных веществ, применяемых при производстве таблеток, за счёт введения в их ассортимент современных наименований расширяет технологические возможности создания качественной таблетированной продукции, отвечающей всем существующим требованиям.

Большаков В.Н. //Вспомогательные вещества в технологии лекарственных форм. — 1991. — Ленинград. — 48 с.
Бюлер Ф. //Поливинилпирролидон для фармацевтической промышленности. 2001. — С. 20-40.
Егошина Ю.А., Поцелуева Л.А., Галиуллина Т.Н. //Современные вспомогательные вещества в таблеточном производстве. Учебно-методическое пособие по фармацевтической технологии для иностранных студентов. — 2003. — Казань. — 15 с.
Кульфиус Т. //Связующие агенты при влажной грануляции. — 2001. — С 10-15.
Lehmann K. //The use of aqueosus synthetic polimer dispersions for coating pharmaceutical dosage form. 1973. — P.126-136.

Источник