Лекарственное поражение печени у детей
Cтатьи. Работа с контентом
Поиск
Лекарственные поражения печени у детей
В статье представлены сведения о механизмах развития гепатотоксических реакций, индуцированных воздействием лекарственных препаратов, основных типах биохимических изменений в печени, принципах диагностики и лечения лекарственных гепатопатий. Приведена шкала RИСАМ для оценки вероятности связи между приемом лекарственного средства и поражением печени. Дана клиническая характеристика лекарственных поражений печени у детей, индуцированных парацетамолом, НПВП, некоторыми антимикробными средствами (макролиды, изониазид).
Drugs damage of the liver in children
The article presents information on the mechanisms of hepatotoxic reactions induced by the influence of drugs, the main types of biochemical changes in the liver, the principles of diagnosis and treatment of drug hepatopathy. The scale RUCAM to assess the likelihood connection between taking the drug and liver disease and clinical characteristics liver damage by drugs in children induced by paracetamol, NSAIDs, some antimicrobial agents (macrolides, isoniazid) are given.
Наиболее частым и опасным побочным эффектом лекарственной терапии является гепатотоксичность. Печень как главный орган, в котором метаболизируются лекарства, особенно подвержена повреждающему действию медикаментов и токсинов. Лекарственные поражения печени (ЛПП) — наиболее частая причина прекращения разработки новых лекарственных средств (ЛС) (1, 14, 23). В развитых странах прием лекарств является лидирующей причиной развития печеночной недостаточности и наиболее частым показанием к трансплантации печени (1, 18, 19).
В настоящее время наиважнейшим условием применения ЛС у детей является отсутствие значимых (серьезных) побочных реакций, доказанных проведенными крупномасштабными клиническими испытаниями. Широкомасштабные исследования эффективности и безопасности ЛС проводятся и после их регистрации. Контролирующие организации могут вводить ограничения на их использование, вносить дополнительные предостережения в инструкции и даже отзывать с фармацевтического рынка. Так, в 70-е годы прошлого столетия появились убедительные данные о том, что применение ацетилсалициловой кислоты (аспирин) при вирусных инфекциях у детей может сопровождаться синдромом Рея (Reye) с развитием токсической энцефалопатии и жировой дегенерации внутренних органов, преимущественно печени и головного мозга. Ограничения, внесенные в США на применение ацетилсалициловой кислоты у детей, привели к значительному снижению синдрома Рея с 555 случаев в 1980 году, до 96 — в 1987 году и 2 — в 1997 году. Приказом Фармкомитета РФ от 25.03.99 назначение ацетилсалициловой кислоты при острых вирусных инфекциях (ОРВИ, грипп, ветряная оспа) разрешено с 15-летнего возраста. Вместе с тем под строгим контролем врача ацетилсалициловая кислота может применяться у детей при ревматических заболеваниях.
В марте2005 г. принято решение о запрете применения в качестве жаропонижающего средства у детей нимесулида (Найз, Нимулид) из-за его гепатотоксичности (4:1000 детей всех возрастов). Известны летальные исходы у детей вызываемого им токсического гепатита. Препарат запрещен к применению у детей в подавляющем большинстве стран мира (12).
Компанией «GlaxoSmithKline Consumer Healthcare», строго контролирующей безопасность парацетамола (ацетаминофен), в течение 2003 года было зарегистрировано 106 случаев побочных эффектов парацетамола у взрослых (примерно 1 случай на 1 млн употреблявших препарат, из них серьезных — 34 (20%)). У детей было зарегистрировано 107 случаев побочных эффектов на парацетамол (примерно 1 случай на 127,1 тыс. получивших препарат детей), из них серьезных 8 (7%). Описан случай фульминантной печеночной недостаточности при превышении родителями дозы парацетамола (150 мг/кг) в течение нескольких дней (21). Рекомендуемая суточная доза 50 мг/кг у детей является безопасной, но при ее увеличении может наблюдаться гепатотоксическое действие препарата.
Центр экспертизы безопасности ЛС Минздравсоцразвития России направил информационное письмо от 22.04.2011 г. с указанием на возможность серьезного поражения печени при использовании азитромицина — антибиотика из группы макролидов, широко применяемого в педиатрической практике. В послерегистрационном периоде появились сообщения о гепатотоксичности ряда макролидов и фторхинолонов, в некоторых случаях с летальным исходом (1, 23). На основании этого Контрольно-разрешительный орган США (FDA) и Европейское медицинское агентство приняли решение о внесении соответствующих предупреждений в инструкцию по их медицинскому применению.
Истинная частота развития ЛПП неизвестна. Согласно мировой статистике в структуре острых и хронических заболеваний печени лекарственно — индуцированные поражения печени составляют от 0,7 до 20% (6, 24). В детском возрасте ЛПП встречаются реже, чем у взрослых. В последние годы наблюдается четкая тенденция к росту ЛПП, что связано с увеличением количества производимых лекарств, одномоментным использованием нескольких препаратов, а также с приемом не прошедших клинические испытания «натуральных» растительных и других веществ, включая разнообразные биологически активные пищевые добавки, многие из которых оказывают токсическое влияние на печень. Так, в Японии за 30-летний период констатирован 11-кратный рост лекарственной гепатотоксичности (2).
Фармакокинетика лекарств включает 4 этапа: связывание препарата с белками плазмы, транспорт с током крови к печени, поглощение его гепатоцитами (печеночный клиренс) и экскреция метаболитов с мочой или желчью. Только печень выводит из организма все липофильные субстанции, включая лекарственные препараты, путем биотрансформации их в водорастворимые. Повреждение печени — от субклинических форм до фатальной печеночной недостаточности описано почти для 1000 лекарственных средств (6, 15, 17). В группу гепатотоксичных препаратов, в том числе и в детском возрасте, входят антимикробные и противогрибковые средства, нестероидные противовоспалительные и противосудорожные препараты, анестетики, психотропные ЛС.
Метаболизм лекарственных веществ в печени условно делят на три фазы. Первая фаза — при поступлении препарата в гепатоцит при участии монооксигеназ, цитохром С-редуктазы и системы ферментов цитохрома Р450 происходит его гидроксилирование или окисление с образованием токсических метаболитов, которые могут инактивировать ферменты печени, повреждать митохондрии, снижать электрический трансмембранный потенциал и приводить к гибели клетки по типу некроза или апоптоза. Примерами ЛС, метаболизирующихся с образованием опасных для клеток печени субстанций, могут служить парацетамол, изониазид, меркаптопурин, метотрексат, тетрациклин и др. Вторая фаза заключается в биотрансформации метаболитов, направленной на снижение их токсичности, а именно конъюгации их со многими эндогенными молекулами. В этих реакциях принимают участие различные ферменты, такие как глюкуронилтрансферазы, сульфатазы, глутатион S-трансферазы, ацетиламинотрансферазы, образуются водорастворимые соединения. Третья фаза — экскреция образованных субстанций из печеночной клетки.
Молекулярные механизмы лекарственных поражений печени (Буеверов А.О., 2001)
| Перекисное окисление липидов |
| Денатурация белков |
| Истощение запасов АТФ |
| Нарушение функции митохондрий |
| Образование свободных радикалов |
| Образование гаптенов |
| Связывание с ядерными и цитоплазматическими молекулами |
| Блокада транспортной РНК |
| Связывание с мембранными рецепторами |
| Нарушение гомеостаза кальция |
| Разрушение клеточного цитоскелета |
Факторы, влияющие на развитие ЛПП, могут быть генетически обусловленные и связанные с воздействием внешней среды. Безусловно, имеет значение доза и продолжительность приема, концентрация препарата в сыворотке крови (например, парацетамол и метотрексат). Генетическая вариабельность ферментов системы цитохрома Р450 и приобретенный в результате действия факторов внешней среды полиморфизм состава и активности конъюгационных систем гепатоцита лежат в основе индивидуальной восприимчивости, объясняя тот факт, что один и тот же препарат у различных пациентов способен вызвать различные ЛПП. Например, холестатические реакции на амоксициллин с клавулановой кислотой связаны с определенными классами системы HLA.
К факторам, повышающим риск ЛПП, относят возраст (дети моложе 3 лет), полипрагмазию (употребление одновременно трех и более препаратов), трофологический статус (ожирение или снижение массы тела), наличие острого или хронического заболевания печени, наличие других заболеваний, особенно выделяют РА, диабет, ХПН, ВИЧ-инфекцию.
С патогенетической точки зрения выделяют две группы ЛПП:
1) токсические, обусловленные прямым повреждающим действием лекарственных метаболитов, дозозависимые, предсказуемые, возникают в течение нескольких дней от начала терапии (неблагоприятные побочные реакции типа А);
2) идиосинкразические, подразделяемые на метаболические и иммуноаллергические, которые развиваются непредсказуемо в различные сроки (от недели до года и более) от начала приема препарата в обычных терапевтических дозах (неблагоприятные побочные реакции типа В).
Реакции типа В не зависят от дозы препарата, обусловлены индивидуальной лекарственной непереносимостью — идиосинкразией, которая возникает из-за особенностей строения ферментов, генетически детерминированных (метаболический тип) или по механизму гиперчувствительности (иммунологический тип). Реакции типа В трудно воспроизвести в эксперименте, они регистрируются при массовом, широком использовании препарата. Лекарственные поражения печени, обусловленные иммуноопосредованным механизмом, клинически проявляются гипертермией, сыпью, эозинофилией, формированием антиядерных антител. В подавляющем большинстве случаев лекарственные гепатопатии развиваются по механизму идиосинкразии.
При ЛПП в патологический процесс могут вовлекаться кроме гепатоцитов, другие клетки печени (холангиоциты, звездчатые клетки Ито, эндотелиальные клетки), чем объясняется формирование большого разнообразия клинико-морфологических вариантов заболевания: некроз, жировая дистрофия, нарушение функции печеночных клеток при отсутствии ее структурных нарушений, холестаз, прогрессирующий фиброз печени с исходом в цирроз. В зависимости от клинической картины выделяют три основных типа повреждения печени: гепатоцеллюлярный, холестатический и смешанный. Хотя спектр патологических изменений печени весьма обширен, подавляющее их большинство представлено гепатитом.
Гепатоцеллюлярный тип повреждения печени определяется при повышении активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 2 раза (причем АЛТ/щелочная фосфатаза (ЩФ) > 5), холестатический — при повышении активности ЩФ более чем в 2 раза (АЛТ/ЩФ >2), смешанный — при повышении АЛТ и ЩФ (2 2,5 мг/дл), ассоцируется с неблагоприятным прогнозом — так называемое правило Хая (Hys rule), примерно 10-12% таких больных погибают или подвергаются трансплантации печени. При субмассивном и массивном некрозе смертность может достигать 86%.
Холестатический и смешанный типы повреждения печени присущи пациентам с сопутствующими заболеваниями. Частота летальных исходов не превышает 5-7%.
Возможно развитие ЛПП в виде бессимптомных форм, проявляющихся приростом основных биохимических показателей цитолиза гепатоцитов, внутрипеченочного холестаза, а также нарушения дотоксицирующей и синтетической функции печени (АЛТ, ЩФ, билирубин, протромбиновый индекс).
Принципы диагностики лекарственных поражений печени
Первый шаг к установлению диагноза «лекарственное поражение печени — тщательный сбор информации о принимаемых препаратах, включая дозировку и длительность приема, при исключении других причин, в первую очередь вирусных гепатитов (гепатит А, В, С, ЦМВ, Эпштейна — Бар и др.), метаболических и холестатических заболеваний печени и билиарной системы.
Для подтверждения этиологической роли лекарственного препарата в поражении печени рекомендуется учитывать следующие параметры (16):
1. Временной интервал между приемом препарата и развитием гепатотоксической реакции.
2. Скорость нормализации нарушенных функций после отмены препарата: повышенный уровень печеночных ферментов снижается на 50% в течение 8 дней.
3. Исключение других причин поражений печени.
4. Развитие аналогичных поражений печени (по крайней мере, повышение уровня ферментов в 2 раза) при повторном введении препарата.
Клинические проявления лекарственно-индуцированных заболеваний печени, как правило, неспецифичные и могут колебаться от отсутствия или наличия слабовыраженных симптомов, таких как тошнота, потеря аппетита, абдоминальный дискомфорт с незначительными нарушениями лабораторных тестов, до выраженного цитолитического и холестатического синдромов с желтухой, развитием острой печеночной недостаточности. У ряда больных могут развиваться системные иммуноопосредованные гиперчувствительные реакции, когда наряду с вовлечением в процесс печени появляется лихорадка, сыпь, лимфаденопатия, эозинофилия.
Большая роль в диагностике типа лекарственного поражения печени принадлежит оценке биохимических проб печени с выделением синдромов цитолиза, холестаза, иммунного воспаления и печеночно-клеточной недостаточности.
Маркерами цитолиза гепатоцитов (активность процесса) является повышение уровня аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) и общего билирубина. При этом выделяется низкая активность с повышением уровня АЛТ, АСТ до двух норм и нормальным сывороточным билирубином, высокая активность — с содержанием АЛТ, АСТ свыше 5 норм с повышенным уровнем сывороточного билирубина.
Биохимическими маркерами синдрома холестаза являются повышение в сыворотке крови ГГТП, ЩФ и в ряде случаев общего билирубина с преобладанием конъюгированного.
Для синдрома иммунного воспаления характерно наряду с повышением уровня АЛТ и АСТ увеличение содержания гамма-глобулинов в полтора и более раз, а также ЦИКов и иммуноглобулинов.
При наличии синдрома печеночно-клеточной недостаточности отмечается снижение протромбинового индекса и нередко — уровня альбуминов.
Выявить ЛПП позволяют биохимические критерии, представленные в таблице 2 (1, 14).
Показатели параклинического исследования (биохимического), свидетельствующие о ЛПП (Aithal G.P., Watkins P.B. et al, 2011)
Для оценки вероятности связи заболевания печени с приемом лекарственного препарата рекомендуется использовать критерии Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) (1, 20): чувствительность 86%, специфичность 89% положительная прогностическая ценность 93% (табл. 3).
Критерий Roussel-Uclaf (RUCAM) определения связи лекарственного препарата/биологически активной добавки с повреждением печени (Danan G., Benichon C., 1993)
Источник
