Лекарственная устойчивость при вич

Резистентность ВИЧ к АРВ-препаратам

Резистентность – это устойчивость вируса к применяемой терапии, т.е. вирус продолжает быстро размножаться, несмотря на прием препарата. Резистентность к АРВ-препаратам формируется в том случае, когда в структуре вируса происходят изменения — мутации. Появление мутаций у вируса может означать, что препараты либо не будут действовать так же эффективно, как раньше, либо не будут действовать вообще. Антиретровирусная терапия (АРВ-терапия) не контролирует вирус, у которого есть к ней резистентность. Вирус способен «ускользать» от терапии.

КАК РАЗВИВАЕТСЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ?

ВИЧ обычно становится резистентным, когда он не полностью контролируется препаратами, которые принимает пациент. Тем не менее, все больше людей инфицируются таким видом ВИЧ, который изначально имеет резистентность к одному или больше АРВ-препаратам. Чем больше размножается ВИЧ, тем больше появляется мутаций. Мутации образуются случайным образом. Вирус не «понимает», какие мутации будут резистентны к терапии. Всего одна мутация способна сделать ВИЧ резистентным к определенным препаратам. Так происходит при приеме 3TC (Эпивир) и не-нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ). Но ВИЧ должен произвести ряд мутаций, чтобы развить резистентность к другим препаратам, включая большинство ингибиторов протеазы.

ТИПЫ РЕЗИСТЕНТНОСТИ

Существует три типа резистентности:

• Клиническая резистентность: ВИЧ быстро размножается в организме человека, несмотря на прием АРВ-препаратов.
• Фенотипическая резистентность: ВИЧ размножается в пробирке, когда добавляются АРВ-препараты.
• Генотипическая резистентность: Генетический код ВИЧ имеет мутации, которые связаны с резистентностью препаратам.

Клиническая резистентность появляется при повышенной вирусной нагрузке, пониженном количестве СД4 или при наличии оппортунистических инфекций. С помощью лабораторных испытаний можно измерить фенотипическую и генотипическую резистентность.

КРОСС-РЕЗИСТЕНТНОСТЬ

Иногда мутировавшая разновидность ВИЧ имеет резистентность к более чем одному препарату. В таком случае препараты называют «кросс-резистентными». Например, большинство разновидностей ВИЧ, которые имеют резистентность к невирапину (Вирамун), также резистентны к эфавиренцу (Сустива). Таким образом, невирапин и эфавиренц являются кросс-резистентными.

Кросс-резистентность очень важна при смене препаратов. Необходимо выбрать новый препарат, который не будет кросс-резистентным к тому препарату, который принимался раньше.

ПРОБЛЕМЫ, СВЯЗАННЫЕ С ТЕСТИРОВАНИЕМ НА РЕЗИСТЕНТНОСТЬ

Тестирование на резистентность доступно не везде. Это дорогостоящее исследование.

Анализы не очень хорошо выявляют меньшую часть мутаций (менее 20% популяции вируса). Кроме того, результаты будут лучше при высокой вирусной нагрузке. Обычно его невозможно осуществить, если вирусная нагрузка пациента менее 500-1000 копий на мл.

Несмотря на эти проблемы, многие исследователи уверены, что анализ на резистентность должен быть составной частью лечения ВИЧ. Все больше врачей используют тесты на резистентность при назначении пациенту первой схемы АРВ, чтобы определить, не был ли пациент инфицирован вирусом с резистентностью к определенным препаратам.

ТЕСТИРОВАНИЕ НА РЕЗИСТЕНТНОСТЬ В ЧУВАШИИ

БУ «Республиканский центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» МЗСР ЧР принимает активное участие в программе, организованной Приволжским окружным центром по профилактике и борьбе со СПИД, по проведению исследований для определения резистентности ВИЧ к АРВ-препаратам. Всего в 2008-2012 гг. в ПОЦ СПИД было направлено 62 образца биоматериала. С 2013 года наш центр принимает участие в проекте по изучению тропизма ВИЧ-1 (тропизм — это термин, который означает, какой рецептор использует ВИЧ для проникновения в клетку CD4) среди пациентов, не получавших АРТ, и среди имеющих опыт применения терапии.

Избежать формирования резистентности — одно из самых важных условий приема комбинированной терапии.

Лучший способ предотвратить формирование резистентности – достичь неопределяемого уровня вирусной нагрузки ниже 50 копий/мл и поддерживать ее на этом уровне; предохраняться всегда при половых контактах, чтобы не произошло повторное заражение устойчивым штаммом ВИЧ.

Источник

Определение лекарственной устойчивости ВИЧ

Внедрение АРВ препаратов в практику лечения ВИЧ-инфекции позволило значительно увеличить продолжительность и улучшить качество жизни пациентов. Однако возникновение устойчивых штаммов ВИЧ – одна из основных причин неэффективности АРВ терапии.

Быстрое развитие устойчивости обусловлено высокой скоростью репликации ВИЧ, а также очень большой частотой ошибок репликации, совершаемых обратной транскриптазой ВИЧ. Это приводит к частому появлению мутаций и постоянному образованию новых штаммов вируса даже в отсутствии лечения. Под давлением АРВ препаратов происходит селекция устойчивых вариантов вируса, которые начинают активно реплицироваться, занимая доминирующее положение. Первый индикатор активации ВИЧ на фоне развития лекарственной устойчивости – увеличение вирусной нагрузки. При сохранении прежней схемы терапии ВИЧ-инфекция быстро прогрессирует. Для оптимальной модификации схемы лечения необходимо знать профиль устойчивости ВИЧ у пациента.

Исследования, направленные на определение резистентности ВИЧ к лекарственным препаратам, разделяют по принципу действия на две большие группы: основанные на фенотипировании (определении свойств) или генотипировании (анализ генома) вируса. С помощью фенотипических тестов оценивают способность вируса расти в присутствии различных противовирусных препаратов in vitro. Для этого определяют показатель IC50, показывающий концентрацию препарата, необходимую для подавления вирусной репликации на 50%. В результате теста оценивают кратность увеличения IC50 по сравнению с данным показателем для дикого вируса. В настоящее время сертифицированы и доступны для использования методы на основе рекомбинантных вирусов. Ввиду большей трудоемкости и высокой себестоимости фенотипические методы в рутинной практике в РФ не используют. Основным методом определения лекарственной устойчивости ВИЧ в РФ является выявление специфических мутаций устойчивости в генах ВИЧ, которые являются мишенями для современных АРВ препаратов (гены обратной транскриптазы, протеазы, интегразы, поверхностных белков gp41 и gp120) методом определения нуклеотидной последовательности (секвенирования) генома ВИЧ.

Результатом исследования лекарственной устойчивости ВИЧ с помощью генотипического подхода является список выявленных мутаций в геноме вируса, приводящих к фенотипическим изменениям, которые выражаются в способности вируса к репликации в присутствии АРВ препаратов. На основании этого подбирается комбинация препаратов для наиболее эффективной терапии.

Для проведения интерпретации результатов секвенирования используют списки известных мутаций резистентности или формализованные алгоритмы виртуального фенотипирования. Данные алгоритмы могут быть включены в программное обеспечение наборов реагентов для определения лекарственной устойчивости ВИЧ. Однако ввиду постоянного пополнения баз данных мутаций устойчивости ВИЧ и усовершенствования алгоритмов интерпретации рекомендуется использовать международные открытые базы данных, размещенные в сети Интернет. ВОЗ рекомендует использовать для интерпретации результатов базу данных и алгоритмы Стэнфордского университета ( Интернет-сайт ). Зеркало алгоритма интерпретации результатов Стэнфордского университета на русском языке реализовано во «Всероссийской базе данных устойчивости ВИЧ к антиретровирусным препаратам». Результаты интерпретации представлены в таком виде, что для каждого препарата указана степень устойчивости ВИЧ по шкале чувствительности к препарату (низкой, средней или высокой степени).

Исследование лекарственной устойчивости ВИЧ к АРВ препаратам имеет ряд ограничений, которые необходимо учитывать, оценивая результаты исследования и проводя его интерпретацию:

• Наборы реагентов для определения резистентности ВИЧ выявляют только доминантные штаммы вируса. Минорные штаммы, составляющие менее 20% от общей популяции вируса в крови, и штаммы, которые сохраняются в «скрытых резервуарах », могут иметь мутации устойчивости, но они не обнаруживаются. Именно поэтому пациентам до начала лечения не рекомендуется названное исследование, т.к. у таких пациентов доминирующей популяцией вируса будет дикий вариант (данные рекомендации касаются только РФ, где уровень первичной резистентности не превышает 5%).
• Характер выявленной лекарственной устойчивости касается только тех препаратов, которые пациент принимал на момент исследования, либо прием которых был прекращен за 1–4 недели до тестирования. Поэтому при выборе схемы лечения важно учитывать не только выявленные в настоящий момент мутации, но и то, какие АРВ препараты пациент принимал в прошлом, каковы были результаты предыдущих тестов определения резистентности, поскольку лекарственно устойчивые варианты ВИЧ могут сохраняться в резервуарах длительное время.
• После отмены APВ терапии вновь появляется и размножается вирус дикого типа (так как жизнеспособность и репликативная активность вируса дикого типа выше). Обычно восстановление популяции вируса дикого типа происходит в течение 4 недель, хотя этот период зависит от используемых препаратов. Поэтому в случае неэффективности АРВ терапии взятие крови для определения лекарственной устойчивости ВИЧ необходимо произвести до отмены препарата либо в течение 4 недель после отмены. Если неэффективная схема терапии меняется, то взятие крови для исследования надо провести до начала новой схемы терапии.

Показания к обследованию для определения лекарственной устойчивости ВИЧ

• ВИЧ-инфицированные лица при неэффективности АРВ терапии, если нет других явных причин неэффективности лечения (нарушение приема препаратов, нарушение всасывания препарата, сопутствующие или недавно перенесенные инфекционные заболевания, недавняя вакцинация);
• ВИЧ-инфицированные лица в период острой инфекции перед началом АРВ терапии, если заражение ВИЧ произошло от партнера с неэффективной АРВ терапией;
• сразу после постановки диагноза ВИЧ-инфекции при первичном обследовании в регионах с уровнем первичной резистентности ВИЧ более 5%.

Источник

Такая страшная резистентность

Лев Смирнов СПИД.ЦЕНТР

Наш редактор Лев Смирнов очень много чего боится. Например, что однажды он не сможет придумать, о чем написать. Но пока запас тем неисчерпаем, и сегодня из всех доступных он выбрал страхи, с которыми сталкиваются люди, живущие с ВИЧ и, в частности, страх перед лекарственной резистентностью.

А чего боятся ВИЧ-положительные? Умереть от СПИДа, реакции общества на их статус, побочек от терапии и резистентности.

Давайте поговорим о страхах. Чего мы боимся? Маленькие дети боятся “бабайку”, подкроватных монстров и того, что не вырастут, если не будут доедать всю кашу. Взрослые боятся падения рубля, потери работы и того, что не успеют купить алкоголь до 23:00. Женщины боятся внеплановых беременностей, не влезть в любимое платье и того, что все подруги повыходят замуж раньше них. Мужчины боятся… Ой, да много чего мы боимся. Например, мы боимся надписи “импотенция” на пачке с сигаретами. Самолично сегодня в магазине попросил поменять на “гангрену”. Ну так, на всякий случай. А чего боятся ВИЧ-положительные? Умереть от СПИДа, реакции общества на их статус, побочек от терапии и резистентности.

Вообще, наши страхи, большей частью иррациональны, довольно глупы и очень часто беспочвенны .И проистекают как правило из незнания. Ведь боимся мы только того, что не понимаем или понимаем не до конца. Но вместо того, чтобы со страхами бороться путем обретения новых знаний, мы придумываем тысячу и один дурацкий способ обойти страх. Часто совершенно неэффективный. Как думаете, пачка сигарет с гангреной убережет меня от импотенции? Нет, просто позволит ненадолго забыть об этом риске. А вот узнать, насколько часто курение в действительности способно импотенцию вызывать — помогло бы. И скорее всего, дало бы дополнительную мотивацию бросить курить. Надо будет погуглить вечером.

О страхах по поводу побочных эффектов от терапии можно было бы написать трехтомник “Мифы и Предания о АРВТ из интернетика”

Но я отвлекся. Мы о страхах ВИЧ-положительных. Со страхом умереть от СПИДа обычно помогают справиться терапия или хотя бы минимум информации о ней. Страх непринятия обществом он тоже, хоть и довольно базовый, но эффективно купируется взаимодействием с этим самым обществом. Хотя бы с позитивно настроенной его частью. Как минимум, на группах поддержки. О страхах по поводу побочных эффектов от терапии можно было бы написать трехтомник “Мифы и Предания о АРВТ из интернетика” и я обязательно займусь этим на пенсии. А может быть просто напишу о них похожую статью, в следующий раз.

Но сегодня мне хотелось бы поговорить о резистентности. Мы много слышим и читаем о ней, это слово постоянно на слуху и так или иначе, но все, принимающие или не принимающие терапию, ее боятся. Сам я тоже грешен. Ну и чтобы по правильному разобраться с этим страхом, решил вместе с вами выяснить, что же это такое “лекарственная резистентность”, с чем ее едят и стоит ли ее вообще бояться.

Вообще, слово резистентность пришло в наш язык от английского resistance — сопротивление. Применительно к ВИЧ этот термин обозначает способность некоторых мутировавших штаммов ВИЧ сопротивляться действию одного или нескольких антиретровирусных препаратов. В предыдущих статьях, я уже писал, что с ВИЧ так сложно бороться именно из-за высочайшей скорости, с которой его гены мутируют, развиваются, адаптируются. Скорость мутирования у HIV-1 в миллион раз выше, чем у млекопитающих, и составляет 10-4 – 10- 3 мутаций на одну пару оснований на один цикл репликации. Это означает, что в вирусном геноме, длина которого, как у всех ретровирусов примерно 10 000 пар оснований, за одну репликацию происходит от одной до десяти мутаций.

В миллион раз скорость мутирования генома ВИЧ-1 превышает аналогичную для млекопитающих

Благодаря этой способности ВИЧ в организме человека, размножаясь и мутируя, со временем становится резистентным к некоторым препаратам терапии. То есть данный препарат перестает препятствовать его размножению. Забавный факт, но у ВИЧ-1 встречается даже такое явление, как “вирусная токсикомания” – это случай, когда мутировавший штамм адаптируется к лекарству таким образом, что получает возможность размножаться только в его присутствии.

«Вирусная токсикомания» – мутация, при который штамм ВИЧ приобретает возможность размножаться ТОЛЬКО в присутствии конкретного лекарства

При развитии резистентности к одному типу ВИЧ-ингибиторов одновременно может сформироваться резистентность и к другому типу антиретровирусных препаратов, даже если эти средства еще не применялись. Это явление называется перекрестной резистентностью, встречается довольно часто и происходит в силу похожей структуры многих АРВ-препаратов.

Именно из-за риска развития подобной резистентности, терапия ВИЧ никогда не бывает монотерапией. Она всегда комбинированная, состоит из нескольких препаратов разных групп(воздействующих на разные этапы репликации вируса – прим.ред.). Этот подход оставляет вирусу меньше шансов успеть выработать резистентность за тот срок, пока действие препаратов не подавит его размножение.

Нам говорят: “Таблетки надо пить строго в одно время, никогда не пропускать, иначе резистентность и ВСЕ!”

Но мы, как правило, о резистентности слышим первый раз в кабинете врача, получая свою первую терапию. Нам говорят: “Таблетки надо пить строго в одно время, никогда не пропускать, иначе резистентность и ВСЕ!”. Действительно, многие врачи говорят именно так, отсюда и наши страхи. Потому что это за “ВСЕ!”, мы не знаем. И я понимаю, почему часто говорят именно так. Задача врача здесь, в первую очередь, помочь сформировать приверженность к лечению, а запугивание – довольно эффективный в этом плане метод.

Но мы же хотим жить в мире свободном от страхов. Так что давайте разберемся. Вот вы получили от врача свои таблетки и рекомендацию с вот этим “ВСЕ!”, а потом как-то разочек пропустили прием. И у вас началась паника. Вот эту панику можно сразу успокоить. ВИЧ коварен, но не всесилен и от одного пропуска скорее всего ничего с вами не будет. Другое дело, если вы регулярно нарушаете режим или совсем бросите начатую схему. В этом случае, вирус, знакомый с лекарством, но не встречающий больше сопротивления, связанного с его постоянным наличием в организме, с большой долей вероятности выработает резистентность.

Чем это опасно? Ну во-первых тем, что вернуться к той схеме, которую вы бросили, вы точно не сможете, больше того, из-за резистентности к одному препарату, из доступных вам схем могут пропасть сразу и несколько других, резистентность к которым часто следом за той, что приобрели вы. Но главную опасность здесь вы представляете даже не для себя. Все то время, что вы не принимаете терапию, имея в крови размножающийся резистентный штамм, вы способны передавать его другим людям, которые в таком случае получат от вас так называемую первичную резистентность.

Первичная резистентность – это когда в крови у наивных, то есть никогда не получавших АРВТ пациентов обнаруживаются штаммы, не чувствительные к тем или иным препаратам.

Первичная резистентность – это когда в крови у наивных, то есть никогда не получавших АРВТ пациентов обнаруживаются штаммы, не чувствительные к тем или иным препаратам. Лично меня в свое время, возможность ее наличия так пугала, что я даже пошел и за безумные деньги сделал платный тест на ее наличие, чтобы проверить все до того, как я начну терапию принимать. Мне повезло, во мне не оказалось резистентных штаммов, поэтому теоретически мне подошла бы любая терапия. Но так везет не всем.

Собственно, вот первичной резистентности только и стоит, пожалуй, бояться. Потому что, если вы уже получаете терапию и она работает, то просто соблюдайте режим и забудьте вообще это слово “резистентность”. В вашем случае – это уже забота врачей, также как ваша – пить таблетки вовремя.

А вот если я только выявился? Что делать? Бежать сдавать дорогущий анализ, или не бежать? А вдруг мне дадут терапию, она не будет работать и я умру? Тут мы делаем глубокий вдох, успокаиваемся и читаем дальше. Поскольку проблема первичной резистентности волнует не нас одних, в 2017 год ВОЗ выпустили официальную рекомендацию, согласно которой следует:

• При распространенности этой резистентности среди популяции меньше 5% – не париться. Ну то есть ничего не делать.
• При распространенности от 5% до 10% – делать тот самый дорогущий тест. Только в спид-центре и бесплатно. Перед назначением терапии.
• А в случае, когда эта цифра больше 10% – убирать из первой линии препараты с низким порогом резистентности

Про последнее, явно, требуются пояснения. Первая линия – это перечень препаратов, которые, согласно рекомендациям следует назначать пациентам, не получавшим до этого АРВТ. Это раз.

Два заключается в том, что не ко всем препаратам резистентность формируется одинаково быстро. Есть две группы, ингибиторы протеазы и, относительно недавно появившиеся, ингибиторы интегразы, которые обладают наиболее высокой устойчивостью к формированию резистентности к ним. Включение таких препаратов в первую линию позволяет в большинстве случаев избежать проблем с первичной резистентностью, даже если она имеет место быть. В этом плане, Российские рекомендации по лечению ВИЧ-положительных пациентов не подвели нас и в этом году, впервые, в список препаратов первой линии был включен один из самых современных ингибиторов интегразы – долутегравир. С ним, резистентности можно не бояться.

А вообще, подводя итог всему вышесказанному, хочу напомнить, что главным вашим соратником в борьбе со страхами будет ваш врач-инфекционист. Помните, что он не “существо в белом халате”, а человек, с которым всегда можно по-человечески поговорить. Ключевое тут, конечно, «по-человечески». Потому что пациентов очень много, врачи устают, ибо, как мы выяснили, они – люди, а не машины. И в связи с этим часто стараются давать пациенту только минимум необходимой информации. Но если вы не войдете в кабинет, выбив дверь ногой и не начнете требовать, чтобы вам срочно раскрыли все тайны отечественной эпидемиологии, а спокойно попросите объяснить вам то, чего вы боитесь или не понимаете, я почти уверен, что ваш доктор не откажет вам. Потому что ему не меньше, чем вам надо, чтобы вы были здоровы. А душевное спокойствие – это немаловажная часть здоровья.

Ну а если вдруг контакта с врачом все-таки нет, или вас просто раздирает любопытство по этому поводу, то приходите к нам в фонд 4 июля к 19:30 на лекцию нашего медицинского директора и заведующей поликлиническим отделением Московского областного спид-центра Елены Орловой-Морозовой. На ней она расскажет про первичную резистентность и ее распространенность в России, ВИЧ-ассоциированные нейрокогнитивные расстройства, которых тоже боятся многие ВИЧ-положительные. А в оставшееся время, с удовольствием ответит на любые вопросы о ваших персональных страхах, если после лекции таковые останутся.

Источник