- Предотвратить тяжелое течение болезни. Как работает лекарство от COVID-19
- Что выяснили японские ученые
- Сомнения и доказательства
- «Эффективен на ранних стадиях»
- Эффективно, а доступно ли?
- Мишени и препараты для терапии новой коронавирусной инфекции
- Препараты для лечения новой коронавирусной инфекции
- Блокировка прикрепления вируса
- Блокирование эндоцитоза
- Блокирование вирусной протеиназы
- Блокирование вирусной полимеразы
Предотвратить тяжелое течение болезни. Как работает лекарство от COVID-19
В обновленных рекомендациях Минздрава по диагностике и лечению COVID-19 первым упоминается противовирусное средство фавипиравир — в России его выпускают под названиями «Арепливир», «Коронавир» и «Авифавир». Судя по клиническим испытаниям у нас и за рубежом, оно эффективно борется с размножением вируса в организме, сокращает срок лечения и пригодно для амбулаторных больных. Однако врачи на местах скептически относятся к новому лекарству и не спешат его назначать. РИА Новости вместе с экспертами разбирается, как действует препарат и почему медицина дает ему зеленый свет.
Что выяснили японские ученые
С началом пандемии COVID-19 ученые сразу стали искать средство против возбудителя заболевания. Создавать с нуля специфическое лекарство — долго, на это уйдут годы, поэтому анализировали уже имеющиеся.
Одним из кандидатов стал фавипиравир, разработанный японской компанией Toyama Chemical в 2002 году как лекарство от гриппа. Он нарушает процессы размножения РНК-содержащих вирусов, к которым относится и SARS-CoV-2, запускает процессы их самоуничтожения в организме. В тестовом режиме препарат дали пациентам с COVID-19.
В предварительном отчете наблюдательной программы в Японии, проведенной в мае на более чем двух тысячах человек, сказано: принимавшим фавипиравир становилось лучше уже на седьмой день лечения. Положительную динамику наблюдали у 73,8% легких больных, у 66,6% среднетяжелых и у 40,1%, среди которых были люди с сердечно-сосудистыми проблемами, сахарным диабетом и хронической болезнью легких.
Всего в мире зарегистрировано 39 клинических исследований фавипиравира. В Китае, Индии, Таиланде его одобрили для лечения. Рекомендован он и в России. Однако у врачей-практиков насчет препарата неоднозначное мнение.
Сомнения и доказательства
«К нему относятся по-разному — кто-то строго следует рекомендациям Министерства здравоохранения, кто-то вообще не назначает, поскольку не слишком уверен в эффективности», — отмечает Павел Никитин из Национального медицинского исследовательского центра нейрохирургии имени Н. Н. Бурденко.
По его словам, фавипиравир действительно продемонстрировал в доклинических исследованиях противовирусную активность в отношении других РНК-содержащих вирусов. Но чтобы однозначно его рекомендовать, нужны более глубокие и обстоятельные изыскания по стандартам доказательной медицины. «Научных данных, на мой взгляд, пока маловато», — говорит ученый.
Скептически настроен и Дмитрий Росуховский, сосудистый хирург, главный врач клиники «Ластикмед» в Санкт-Петербурге: «Уже год прошел с начала испытаний потенциально надежных средств от коронавируса. И все недостаточно эффективны».
Настороженность к фавипиравиру, считает он, объясняется негативным опытом применения других препаратов, воздействующих на причину заболевания.
Врачи, которые тестировали лекарства на основе фавипиравира в клинике, иного мнения.
«С «Арепливиром» мы имеем дело, как только он появился. Опыт использования получили от сотрудников кафедры инфекционных болезней — они первыми приняли пациентов с COVID-19. С сентября отслеживаем данные областной больницы. У нас есть представление о работе препарата и с практической точки зрения, и с научной, поскольку коллеги из университета участвовали в клинических испытаниях», — рассказывает кандидат медицинских наук Людмила Твердова, врач-эндокринолог высшей категории, доцент Рязанского государственного медицинского университета имени академика Павлова.
В ходе рандомизированного исследования пациентам давали противовирусные лекарства или препараты стандартной терапии, рекомендованные Минздравом. Оказалось, что получавшие «Арепливир» в составе комплексного лечения меньше времени проводили в стационаре и быстрее вставали на ноги.
«В идеале клинические испытания планируют годами, набирают сотни пациентов, рассматривают мишени для действия молекул. Но у нас уникальная ситуация. Нет ни одного препарата, разработанного специально от COVID-19. Лекарства от малярии, несмотря на побочные эффекты, использовали в нашей стране на практике. Фавипиравир же никогда не применялся в России. Да, он зарегистрирован в Японии, и множество научных статей описывают его успешное действие в отношении разных РНК-вирусов — скажем, гриппа или даже Эболы. Но российским врачам он пока не очень знаком, этим во многом и объясняется скепсис. Единственный путь — клинические исследования», — говорит Кира Заславская, национальный медицинский менеджер ООО «Промомед», производящего «Арепливир».
Лекарства от COVID-19 испытывают по ускоренной процедуре. Это снижает бюрократические трудности, отмечает Заславская, но не умаляет ценности результатов, которые в любом случае должны обладать статистической значимостью. В исследовании «Арепливира» участвовало 206 человек, «Коронавира» — 168. Для третьего испытания анонсировано 540 участников, итоги еще не опубликованы. «Все данные, и российские, и международные, идут в копилку. Скоро мы получим высший уровень доказательности результатов клинических исследований фавипиравира», — подчеркивает эксперт.
«Эффективен на ранних стадиях»
«Мы заметили, что препарат «Арепливир» более эффективен в первые пять дней болезни, на ранних стадиях. По нашему мнению, лучше использовать его амбулаторно, а не только в стационаре, куда пациенты поступают со средней и тяжелой формой. Кроме того, он снижает действенность заражения», — делится наблюдениями Людмила Твердова.
О том, что лекарства на основе фавипиравира можно применять не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях, говорится и во временных рекомендациях Минздрава.
«Чтобы снизить риски тяжелого течения и, соответственно, нагрузку на систему здравоохранения, нужно использовать эффективные препараты. Фавипиравир действует на механизм размножения вируса напрямую, и сейчас он такой единственный. В исследовании «Арепливира», которое проводилось на среднетяжелых пациентах, после курса приема у 98% больных наблюдалась элиминация вируса. Это продемонстрировано в исследовании наших коллег», — говорит Заславская.
Противовирусная терапия нужна для того, чтобы легкая форма не перешла в среднетяжелую, а среднетяжелая — в тяжелую. Конечно, рано или поздно элиминация вируса происходит сама собой. Но если к этому моменту есть масштабные поражения и гиперактивация иммунной системы, то риск серьезных осложнений очень высок, поясняет представитель «Промомеда».
Вскоре компания запускает наблюдательные исследования применения «Арепливира» в рутинной клинической практике. Врачи получат новые данные о безопасности и эффективности препарата.
Эффективно, а доступно ли?
Итак, производители и исследователи фавипиравира настроены оптимистично, однако до недавнего времени его выдавали только в стационарах, купить в розницу было практически невозможно даже в Москве. В регионах до сих пор проблемы с заказом через интернет-сервисы — лекарства просто «нет в наличии».
Сейчас ситуация начала меняться. Препараты появились в аптеках, но только в тех, что подключены к системе цифровой маркировки, введенной 1 июля этого года в России. Теперь производитель наносит уникальный QR-код на каждую упаковку, чтобы ее можно было отследить на каждом этапе от конвейера до потребителя. Дистрибьюторы и аптечные сети должны считывать метку и занести в федеральную базу данных — ИС МДЛП.
На практике все это вылилось в хаос: система регулярно давала сбои, документы длительно не обрабатывались, обращения в техподдержку оставались без решения. По факту дефицита лекарств нет, часто они уже лежат на складе поставщика, а продать их нельзя. «Проблема коснулась и лекарственных препаратов, применяемых для лечения ковидной инфекции, в некоторых компаниях оборот данных препаратов приостановлен», — пояснили РИА Новости в пресс-службе Ассоциации российских фармацевтических производителей (АРФП).
Чиновники получили множество жалоб и обращений на работу новой системы маркировки и со стороны производителей, и от аптечных сетей. Только АРФП направила три письма М. В. Мишустину, В. И. Матвиенко, В. В. Володину, где предложила «установить особый порядок работы с ИС МДЛП на время эпидемии COVID-19 с целью беспрепятственного движения продукции в цепи поставок». В итоге 27 октября Минпромторг пошел навстречу и упростил порядок работы с системой.
Сейчас препарат стоит порядка 5500 рублей за упаковку. Нередко этого достаточно на курс лечения, ведь главная задача — остановить распространение вируса. Самолечение недопустимо — лекарство отпускают только по назначению врача.
«Амбулаторные пациенты могут приобрести препарат по рецептурному бланку номер 107 (не строгой отчетности) от участкового терапевта, либо пульмонолога, либо врача общей практики. Трудности с получением рецепта не должно быть», — пояснила Людмила Твердова.
Впрочем, препараты фавипиравира будут выдавать бесплатно тем, кто лечится на дому. В Москве это уже делают, на очереди — регионы. На днях правительство приняло решение о выделении на эти цели пяти миллиардов рублей. Средства переведены субъектам Федерации, начались закупки. «До конца года бесплатными лекарствами за счет средств федерального бюджета будут обеспечены не менее 640 500 пациентов без учета города Москвы», — говорится в официальном сообщении Минздрава России.
Как сообщили РИА Новости в ООО «Промомед», завод в два раза увеличил мощности, что достаточно для удовлетворения потребностей регионов, сейчас активно идет отгрузка товара.
Источник
Мишени и препараты для терапии новой коронавирусной инфекции
Чем вообще лечат коронавирус? — такой вопрос часто слышат сотрудники аптек от встревоженных покупателей. Рассказываем о текущем положении.
Новости о лекарственных препаратах, которые могут потенциально бороться с новой коронавирусной инфекцией, появляются постоянно. Каждый из разрабатываемых препаратов действует на какой-то определенный этап жизненного цикла вируса, либо на какое-то звено (или звенья) противовирусного иммунного ответа. В этой статье мы рассмотрим препараты, нацеленные на разные этапы развития вируса внутри и вне клетки. Давайте сначала разберем, как происходит развитие инфекции на клеточном уровне.
Напомним, что вирус — внеклеточная форма жизни, как это формулируют одни ученые, либо же — промежуточная форма между живым и неживым, как говорят другие. Представляя собой нуклеиновую кислоту (в случае SARS-2 — это РНК), связанную с белками, и окруженную липидной мембраной, вирус может размножаться только внутри живой клетки .
Первая стадия жизненного цикла вируса — это прикрепление к клетке. На поверхности коронавируса есть белки S (spike, шип), которые способны распознавать и связываться с определенными белками на поверхности эпителиальных клеток — АПФ-2 (ангиотензин-преобразующий фермент-2) (Рис. 1, а). Часто используемое сравнение — ключ и замок — как нельзя лучше отражает суть связывания вирусного белка S c АПФ-2. Кроме белка АПФ-2 в процессе прикрепления вируса к клетке участвует еще белок TMPRSS2. После прикрепления вирус попадает в клетку.
Собственно, проникновение вируса может осуществляться двумя путями. В первом случае сливается вирусная и клеточная мембраны (Рис. 1, б), после чего генетический материал вируса оказывается внутри клетки [1]. Во втором случае — вирусная частица целиком окружается мембраной клетки (Рис. 1, в) в результате вирус оказывается заключенным в пузырек — эндосому (сам процесс называется — эндоцитоз) (Рис. 1, г) [2]. Содержимое эндосомы закисляется, мембрана вируса сливается с мембраной пузырька, и в результате вражеская РНК все-таки оказывается в цитоплазме (Рис. 1, д). После этого по матрице вирусной РНК начинается синтез длинного единого вирусного полипептида. Затем вирусный фермент протеиназа «нарезает» его на несколько частей (Рис. 1, ж). В результате такой «нарезки» образуются необходимые для размножения части вируса, в том числе вирусные полимеразы, которые синтезируют новые РНК (рис. 1, з). Эти полимеразы отличаются от клеточных, поскольку умеют осуществлять процесс, который в норме в клетках отсутствует — это синтез РНК по матрице РНК. Параллельно в цитоплазме на наших родных рибосомах идёт синтез структурных вирусных белков. После этого происходит сборка новеньких вирусных частиц: РНК соединяется с белками и окружается липидной мембраной, затем новые вирионы выходят из клетки путём экзоцитоза и заражают соседние клетки.
Теперь давайте рассмотрим, на какие этапы жизненного цикла вируса направлены лекарственные препараты, находящиеся на различных этапах клинических исследований для лечения COVID-19.
Препараты для лечения новой коронавирусной инфекции
Блокировка прикрепления вируса
Для блокирования самого первого этапа (прикрепления вируса к клетке) можно использовать несколько подходов. Первый — плазма крови переболевших «ковидом» людей, содержащая нейтрализующие антитела [3]. Этот подход, называемый пассивной иммунизацией, зарекомендовал себя в борьбе с лихорадкой Эбола в Демократической Республике Конго, снизив смертность на 30 %, а также в терапии ближневосточного вируса MERS. В РФ уже берут плазму крови у людей, поправившихся от коронавирусной инфекции. Плазму переливают тяжелым пациентам c COVID-19 с большой осторожностью, поскольку официальные протоколы только разрабатываются. О трех положительных результатах терапии сообщила заместитель мэра столицы — Анастасия Ракова.
FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) опубликовало официальные документы, регламентирующие проведение данной процедуры [4] . В сотрудничестве с FDA Красный крест объявил о сборе крови переболевших для пассивной иммунизации [5]. Помимо донорской крови антитела можно нарабатывать в виде лекарственного препарата, чем активно занимаются сейчас несколько крупных компаний по всему миру [6].
Помимо использования антител существует и другой подход: наработать рекомбинантный АПФ-2 (rhACE2), который заблокирует шипы на поверхности вируса и не даст ему связаться с клеточным АПФ-2. О начале клинических исследований такого препарата заявляли в Китае в феврале, однако результаты пока так и не опубликованы [7].
И, наконец, заблокировать проникновение вируса можно ингибиторами второго белка, который помимо АПФ-2 участвует в прикреплении SARS-CoV-2 к клеткам — TMPRSS2. Для испытания его ингибитора, мезилата камостата, сейчас набирают 180 пациентов в Орхусском университете в Дании [8].
Блокирование эндоцитоза
Среди препаратов, которые способны заблокировать процесс эндоцитоза, есть ингибитор янус-киназы, барицитиниб (ОЛУМИАНТ™), использующийся для лечения ревматоидного артрита, клиническое исследование которого проходят в Италии [9]. Однако применение барицитиниба для лечения COVID-19 вызывает споры, поскольку блокирование янус-киназы может ослаблять интерферон-опосредованный иммунный ответ и, соответственно, приводить к обратному эффекту [10].
Следующий класс препаратов, направленный, по-видимому, на блокирование эндоцитоза, вызвал уже немало споров в научном сообществе. Это антималярийные препараты (хлорохин, гидроксихлорохин, мефлохин). Китайские ученые опубликовали результаты клинических исследований, показывающие эффективность и безопасность хлорохин фосфата [11]. Однако некоторые специалисты настроены весьма скептически к данным препаратам. Так, например, в публикации итальянских авторов указывается, что хорошая эффективность хлорохина против SARS-CoV-2 была показана только in vitro, а вот при его испытаниях на людях против вируса Чикунгунья никакого эффекта на острой стадии заболевания препарат не давал, а хронические осложнения были от него только тяжелее по сравнению с контрольной группой [12]. В Бразилии прервали испытания хлорохина в лечении тяжелых пациентов с новой коронавирусной инфекцией, поскольку выявлено значительное аритмогенное действие препарата при длительном приеме. Как и в случае с барицитинибом есть опасения, что антималярийные препараты будут тормозить развитие противовирусного иммунного ответа. В любом случае, на настоящий момент запущено 23 клинических испытания этих препаратов по всему миру [13], и время покажет, оправдаются ли возлагаемые на них надежды.
Блокирование вирусной протеиназы
Препараты, способные повлиять на вирусную протеиназу, также у всех на слуху, это лопинавир/ритонавир (Калетра™). Проведенные в Китае клинические Калетры со 199 пациентами не показали его эффективности [14]. Однако при применении Калетры с рибавирином, наблюдался достоверный положительный эффект [15]. В Корее сейчас проводят испытания и сравнивают действие лопинавира/ритонавира с гидроксихлорохином [16]. Таким образом, рано говорить о том, есть ли будущее у Калетры для борьбы с новым коронавирусом, но неудавшиеся клинические исследования, конечно, не добавляют оптимизма.
Блокирование вирусной полимеразы
Для ингибирования вирусной полимеразы используются аналоги нуклеотидов — препараты, имитирующие «строительные блоки» нуклеиновых кислот, которые связываясь с полимеразой, приводят к обрыву строящейся цепи РНК. Первый из таких препаратов — рибавирин. О нем, к сожалению, нет пока достоверной информации кроме его доказанной эффективности in vitro [17]. Но надо сказать, что среди нуклеотидных аналогов ставку многие делают не на рибавирин, а на другие агенты — ремдесивир и фавипиравир. Ремдесивир показал свою эффективность против SARS-1 и MERS, есть случаи, когда он помогал и с новым SARS-2, но пока о результатах говорить опять же преждевременно. Сейчас он «участвует» в 11 разных клинических исследованиях [18]. Фавипиравир — это японский препарат от гриппа, информации о нем также немного, только рассуждения о его механизмах действия, поэтому опять же необходимо дожидаться результатов исследований [19].
В заключении стоит отметить, что ВОЗ запустила международный проект «Solidarity». Он подразумевает проведение скоординированных клинических исследований препаратов по всему миру [20].
Вот перечень препаратов, которые участвуют в этих испытаниях: ремдесивир, лопинавир/ритонавир с и без интерферона бета-1а, хлорохин/гидроксихлорохин. Исходя из этого списка становится понятно, какие препараты ВОЗ считает самыми перспективными для лечения новой коронавирусной инфекции.
Все материалы о COVID-19, полезные фармацевтическим работникам, мы собираем в специальном разделе сайта.
Обсудить последние новости со всеми коллегами России вы можете в чатах:
Заинтересовала статья? Узнать еще больше Вы можете в разделе Коронавирус
Источник