Лекарственная резистентность действующий фактор
На протяжении последних лет во всем мире отмечается значительный рост устойчивости возбудителей внутрибольничных инфекций к антимикробным препаратам (АМП). Возникновение антимикробной резистентности является естественным биологическим ответом на использование АМП, которые создают селективное давление. [1].
Европейская сеть по эпиднадзору за устойчивостью к антимикробным препаратам («EARS-Net») ежегодно регистрирует до 400000 случаев развития полирезистентных инфекций. [2]
Резистентность — устойчивость микроорганизмов, их невосприимчивость к каким-либо факторам внешнего воздействия.
У бактерий резистентность бывает природной, когда у микроорганизма отсутствует или недоступна мишень для действия антибактериального средства, и приобретенной, которая развивается вследствие мутаций либо при передаче генов, кодирующих антибиотикорезистеность. Примером природной резистентности к антибиотикам может служить непроницаемость клеточной стенки для макролидов, вследствие чего эти микроорганизмы не чувствительны к данным антибиотикам. Другой пример: микоплазмы лишены рецепторов, связывающих пенициллин, поэтому обладают природной устойчивостью к β-лактамам. [3].
Кроме того, в последние годы растет число мультирезистентных штаммов микроорганизмов, которые проявляют резистентность одновременно к нескольким антибиотикам разных классов. [4]
Так, например, при изучении микробного пейзажа толстого кишечника при кандидозном носительстве были выявлены сложные взаимоотношения бактерий семейства Enterobacteriaceae с грибками рода Candida, тесные симбиотические связи между Candida sp. и грамположительными кокками.
- aureus адгезируется к гифам C. albicans, формируя смешанные биопленки, которые обладают повышенной антибиотикоустойчивостью по сравнению с пленкамиобразованными монокультурами. Энтерококки адгезируются на клетках Candida sp., что обеспечивает энтерококкам большие способности к выживанию. [5]
В работе Годовалова, Быковой, Ожгибесова при изучении Candida spp. в грибково-бактериальных ассоциациях при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей было выявлено, что сопутствовавшей Candida spp. бактериобиотой чаще всего были грамположительные кокки (85,7% проб) с преобладанием среди них стрептококков (83,3% проб). Ассоциации Candida spp. и грамотрицательных бактерий выявили в 14,3% случаев (только представителей рода Klebsiella). Candida spp. в ассоциациях со стафилококком были чувствительны к 3 антимикотикам в 100% случаев, в ассоциации со стрептококками к 3 антимикотикам — в 50% случаев, к 2 антимикотикам — в 25% и к одному препарату — в 25%. Все Candida spp., выделенные в ассоциации с клебсиеллами, были чувствительны к 3 препаратам. В результате проведенных исследований показано, что устойчивость грибов в микробных ассоциациях к антимикотическим препаратам не одинакова. [6]
Важным признаком нозокомиальных инфекций является природная устойчивость ко многим антибиотикам. Это связано как с тем, что среди почвенных микроорганизмов известно большое количество штаммов — продуцентов антибиотиков, так и с тем, что эти микроорганизмы в большинстве своем имеют плазмиды, способные передавать ген устойчивости к антибактериальным препаратам и детергентам, в связи с чем часто выделяются с рук медицинского персонала. Контаминируя медицинские приборы, эти микроорганизмы образуют микропленки, устойчивые к дезинфектантам. [3]
Наибольшую клиническую значимость сегодня представляют следующие типы лекарственной резистентности:
- у грамм-отрицательных бактерий — β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС) и карбапенемазы (KP)
- у стафилококков – метициллин-резистентность (MRS), которая является индикатором устойчивости ко всем β-лактамным антибиотикам. Также начинают распространяться ванкомицин резистентные штаммы стафилококков (VRS);
- у энтерококков также наблюдается резистентность к гликопептидному антибиотику ванкомицину (VRE);
- патогенные грибы также проявляют резистентность к противогрибковым препаратам. Штамм дрожжевого гриба Candida krusei, резистентный к флуконазолу и итраконазолу – наиболее распространенным в практике противогрибковым препаратам. [4]
В исследовании Б.Т. Токаевой, Х.Х. Кималяковой, Д.Х. Угушевой, Т.С. Шиховой за 2009-2013 год из 105 выделенных штаммов S. aureus высокий процент устойчивости отмечен по отношению к эритромицину и карбенициллину и составляет 66,6%, чувствительны 6,6% и 12,3% соответственно. Окса-циллинрезистентность выявлена у 51% штаммов, чув-ствительны 27%. К ванкомицину устойчивость в 46,6%, чувствительны 14%. По отношению к гентамицину и цефазолину процент устойчивых штаммов составил 45% к каждому, но чувствительных в сравнении с другими антибиотиками выше и составляет 32% и 38% соответственно. [7]
По количеству применяемых в клинике препаратов β-лактамные антибиотики наиболее многочисленная группа. Семейство β-лактамных антибиотиков включает четыре основные группы антимикробных препаратов: пенициллины, цефалоспорины, монобактамы и карбапенемы. Эффективность β-лактамных антибиотиков может снижаться вследствие возникновения к ним устойчивости, наиболее частым механизмом развития которой является продукция бактериями β-лактамаз.
Разработка новых β-лактамных антибиотиков и их внедрение в практику для лечения инфекционных заболеваний, вызванных штаммами, резистентными к известным антибиотикам приводит к тому, промежуток между использованием нового препарата и появлением к нему устойчивости все более сокращается. [8]
Наиболее эффективные мероприятия по сдерживанию распространения антибиотикорезистентности должны быть направлены на микробные популяции в целом. В настоящее время в результате селективного прессинга антибиотиков, применяемых в медицинской практике, распространение антибиотикорезистентности приняло глобальный характер.
Резистентность коррелирует с клинической неэффективностью, которая создается самим человеком, и только человек может решить эту проблему:
- разработка локальных и региональных стандартов профилактики и терапии госпитальных и внебольничных инфекций;
- обоснование мероприятий по ограничению распространения антибиотикорезистентности в госпитальных условиях;
- выявление начальных признаков формирования новых механизмов устойчивости;
- выявление закономерностей глобального распространения отдельных детерминант резистентности и разработка мероприятий по его ограничению;
- осуществление долговременного прогноза распространения отдельных механизмов устойчивости и обоснование направлений разработки новых антибактериальных препаратов;
- создание образовательных программ для врачей и фармацевтов, назначающих АМП. [1]
Интенсивно растущая антибиотикорезистентность микроорганизмов, способствующая увеличению числа гнойно-воспалительных заболеваний и осложнений различной локализации и требующая значительных финансовых затрат антибактериальная терапия диктуют необходимость поиска новых эффективных способов и средств воздействия[2], направленных на выявление и ограничение начальных признаков формирований новых механизмов резистентности и проведение мероприятий по ограничению распространения антибиотикорезистентности в госпитальных условиях. [3]
Источник
Резистентность
В широком смысле слова резистентность — это устойчивость к воздействию. В медицине под этим термином понимают в основном два явления:
- устойчивость человека к воздействию лекарственного препарата (попросту отсутствие ожидаемого эффекта);
- устойчивость микроорганизма к воздействию антимикробного препарата.
Утойчивость человека к воздействию лекарственного препарата:
Это явление встречается довольно часто. Существует масса причин, приводящих к этому феномену. Один из наиболее частых случаев: ряд лекарств вызывает усиление выработки в печени особых ферментов, под воздействием которых интенсифицируется превращение химически активных веществ в неактивные. В качестве таких веществ могут выступать и другие лекарства. Тогда их эффект окажется в значительной мере ослаблен или полностью пропадет. Таким образом вырабатывается резистентность к этим лекарствам.
Многие вещества воздействуют на организм путем влияния на определенные рецепторы — молекулы, расположенные на поверхности клеток и запускающие механизм ответной реакции на воздействие находящихся извне химических веществ, в том числе и лекарств. В ряде случаев молекулы лекарственного вещества связывают все рецепторы всех клеток. Тогда новым молекулам не остается точки приложения своего действия, а старые, хоть и сидят на рецепторах, но уже не вызывают реакции.
Лекарственное вещество, таким образом, перестает вызывать ожидаемый эффект (такое явление характерно для альфа-адреномиметиков местного действия, используемых при насморке в качестве средств, прочищающих нос).
Синоним этого явления: привыкание, тахифилаксия
Устойчивость микроорганизма к воздействию антимикробного препарата:
Это явление составляет едва ли не самую главную проблему современной фармакологии в части антимикробной терапии.
Для всех микроорганизмов в высшей степени свойственны мутации их генов. В результате этих изменений в составе генетического материала происходят и изменения в работе ферментов микробов, в их строении. Поскольку мутации передаются из поколения в поколения, те из них, которые оказываются полезными для микробов, наследуются. В том числе передается способность избегать пагубного влияния антибиотиков.
Дело в том, что каждый антибиотик действует на строго определенное звено в жизнедеятельности микроорганизма. Так, например, пенициллиновые и цефалоспориновые препараты мешают процессу синтеза клеточной стенки бактерий, без которой они не могут существовать и становятся чрезвычайно уязвимы. Однако многие микроорганизмы способны вырабатывать особое вещество — фермент, разрушающий молекулы этих антибиотиков. В результате последние оказываются не эффективными.
Факторами, способствующими появлению устойчивых штаммов бактерий, являются следующие: использование антибиотиков «не по адресу», недостаточная доза препарата или слишком короткий курс, длительное использование антибиотика в обшей медицинской практике (так, например, давно и активно применяемые препараты типа Биссептола, Септрина и др. не способны вылечить пневмонию, отит и др. ОРЗ, так как возбудители этих заболеваний утратили чувствительность к воздействию действующего вещества этих лекарственных средств).
Источник
2.3.2. Резистентность к лекарственным препаратам
Под резистентностью или рефрактерностью к лекарству понимают изначальную невосприимчи-вость к нему, этим она отличается от привыкания, когда невосприимчивость к препарату развива-ется в течение определенного периода времени. Резистентность часто встречается при использо-вании антибиотиков. Точных данных о частоте резистентности к кардиологическим препаратам нет, однако практически в любом исследовании выявляются подгруппы больных, плохо реагиру-ющие или вообще не реагирующие на прием кон-кретного препарата. Так, например, при сравне-нии антиангинального действия нифедипина (40-80 мг в сутки), дилтиазема (180-360 мг в сутки) и метопролола (100-200 мг в сутки) была отмечена неэффективность этих препаратов соответствен-но у 8%, 21% и 37% больных. Сообщается о том, что есть подгруппы больных, плохо реагирующие на прием статинов. Имеются данные о нечувстви-тельности больных к ингибиторам АПФ вследствие альтернативных путей превращения ангиотензи-на I в ангиотензин II и ускользания эффекта этих препаратов из-за активации таких путей по прин-ципу обратной связи.
Очевидно, что наличие резистентности мож-но констатировать лишь в том случае, если была сделана попытка увеличить дозу препарата до максимально возможной.
2.3.3. Парадоксальное действие лекарственных препаратов
В относительно редких случаях лекарствен-ный препарат может оказывать действие, прямо противоположное желаемому. Хорошо известно,
Рекомендации по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями
например, проаритмическое действие антиарит-мических препаратов, выражающееся в учащении аритмий или даже появлении опасных для жизни нарушений ритма при назначении терапии. Такое действие антиаритмических препаратов может вызвать самые тяжелые последствия, включая смерть.
Еще одним вариантом такого действия являет-ся проишемическое действие лекарственных пре-паратов. Определение проишемического действия было дано в 1991 г. Waters, который определил его применительно к нифедипину как «способ-ность препарата временами ухудшать ишемию не-предсказуемым и опасным образом». Считалось, что такое действие нифедипина типично только для его лекарственных форм короткого действия, однако в редких случаях проишемическое дей-ствие описано и для дигидропиридиновых антаго-нистов кальция второго поколения – амлодипина и фелодипина.
2.3.4. Синдром отмены
Синдром отмены (СО) лекарственных препа-ратов – явление, которое нередко наблюдается в клинической практике. Возникает СО в ответ на резкое прекращение приема препарата и про-является возникновением более выраженных и даже качественно новых признаков заболевания по сравнению с исходным состоянием до назна-чения лечения. Из антиангинальных препаратов СО дают бета-адреноблокаторы, однако для раз-ных бета-блокаторов он выражен в разной степе-ни. Считается, что длительно действующие ББ в меньшей степени вызывают синдром отмены, чем неселективные и короткодействующие, однако специальных исследований, посвященных этой проблеме, не проводилось.
О существовании СО нитратов известно с тех пор, как нитросоединения стали использо-ваться для производства взрывчатых веществ. Клиническая значимость этого синдрома для боль-ных ИБС, принимающих терапевтические дозы нитратов, многими авторами до сих пор ставится под сомнение. В практике лечения больных ИБС СО может встретиться при прекращении приема лекарственных препаратов вследствие их малой эффективности или развития побочных явлений, при назначении различных схем прерывистой те-рапии (например, прерывистой терапии нитрата-ми), которые используются для предупреждения развития толерантности. Из всех антагонистов кальция СО описан лишь для нифедипина.
Клиническая значимость синдрома отмены, по-видимому, находится в прямой зависимости от тяжести состояния больного. Если у больных со стабильным течением заболевания синдром отме-ны препарата может проявиться лишь снижением переносимости физической нагрузки, то у боль-ных с нестабильным течением заболевания, на-рушенной гемодинамикой, последствия синдрома отмены нифедипина могут быть более существен-ны. Есть все основания полагать, что отрица-тельные результаты применения нифедипина у больных нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда в значительной степени объясняются возникновением синдрома отмены
при применении его короткодействующих ле-карственных форм (именно такие лекарственные формы использовались в исследованиях «HINT», «SPRINT-1», «SPRINT-2»).
Источник
