Лекарственная аллергия клинические рекомендации 2020

Диагностика лекарственной аллергии: современный взгляд на проблему

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Читайте в новом номере

В клинической практике врачей различных специальностей есть пациенты с отягощенным фармакологическим анамнезом. При лечении таких пациентов к ним необходим индивидуальный подход с учетом спектра лекарственной гиперчувствительности (ЛГ). Для выявления причинно-значимых лекарственных средств, подбора альтернативных препаратов таких пациентов направляют к аллергологу-иммунологу для обследования. Врачи других специальностей думают, что в арсенале аллерголога-иммунолога есть тесты in vitro, с помощью которых можно абсолютно точно выявить лекарственное средство — аллерген. Но это ошибочное мнение. К сожалению, ни одного абсолютно достоверного метода на сегодняшний день не существует. Это связано с различными сложными механизмами развития ЛГ, многообразием лекарственных препаратов, возможностью развития реакции на метаболиты, индивидуальными особенностями организма. Для тестирования пациентов с ЛГ применяют комплекс диагностических методов, которые будут разобраны в этой статье. Авторы подчеркивают, что тестирование in vivo сопровождается определенными рисками развития нежелательной реакции в процессе обследования, а тесты in vitro безопасны, но при этом, к сожалению, малоинформативны, что осложняет обследование пациентов с лекарственной аллергией.

Ключевые слова: лекарственная аллергия, лекарственная гиперчувствительность, диагностика, тесты in vivo, тесты in vitro, кожное тестирование, провокационный дозируемый тест.

Для цитирования: Мясникова Т.Н., Романова Т.С., Хлудова Л.Г., Латышева Т.В. Диагностика лекарственной аллергии: современный взгляд на проблему. РМЖ. 2018;8(I):28-32.

Diagnosis of drug allergy: a current view of the problem
T.N. Myasnikova, T.S. Romanova, L.G. Khludova, T.V. Latysheva

“National Research Center — Institute of Immunology” Federal Medical-Biological Agency of Russia, Moscow

Doctors of various specializations examine the patients with a burdened pharmacological history. The treatment of such patients requires an individual approach, taking into account the drug hypersensitivity. Such patients should be examined by allergist-immunologist to identify the offending drugs and select the alternative medications. Doctors of other specialties suggest that there are tests in vitro, which can be used by the allergist for accurate identification of the offending drug. But this is an erroneous opinion. Unfortunately, today there is no completely reliable method for diagnosis of drug allergy. This is due to heterogenous mechanisms of drug hypersensitivity, a wide range of medicines, a reaction on metabolites, individual features. The article describes a set of diagnostic methods, used for testing the drug hypersensitivity. The authors emphasize that in vivo testing is associated with certain risks of adverse reactions, and in vitro tests are safe, but unfortunately, they are not informative, which complicates the examination of patients with drug allergy.

Key words: drug allergy, drug hypersensitivity, diagnosis, in vitro tests, in vivo tests, skin testing, graded challenge test.
For citation: Myasnikova T.N., Romanova T.S., Khludova L.G., Latysheva T.V. Diagnosis of drug allergy: a current view of the problem // RMJ. 2018. № 8(I). P. 28–32.

Статья посвящена особенностям диагностики лекарственной аллергии. Для тестирования пациентов с лекарственной гиперчувствительностью применяют комплекс диагностических методов in vivo и in vitro, рассмотренных в этой статье.

Тесты in vitro

Безусловным преимуществом тестов in vitro является их безопасность. Однако информативность этих методов достаточно низка. Выбор теста зависит и от фазы реакции, и от предполагаемого механизма реакции.
Методы, применяемые в острую фазу генерализованной немедленной реакции (анафилаксия):
Определение уровня гистамина. Сроки тестирования — через 15–60 мин после начала реакции. Однако повышенный уровень гистамина может выявляться как при аллергической, так и при неаллергической гиперчувствительности. Нормальный уровень не исключает развитие анафилаксии.
Определение уровня β-триптазы. Сроки тестирования — в период от 15 мин до 3 ч, оптимально —
через 1–2 ч, но не позднее 6 ч. Уровень триптазы может также повышаться при инфаркте миокарда, травме, эмболии околоплодными водами, синдроме внезапной смерти младенцев и других состояниях. Нормальный уровень триптазы также не исключает анафилаксию [2, 3].
К сожалению, эти методы не позволяют выявить причинно-значимое ЛС.
Методы, применяемые после перенесенной реакции.
Выбор метода зависит от предполагаемого механизма перенесенной реакции ЛГ. Данные о чувствительности и специфичности этих методов противоречивы.
Определение специфических иммуноглобулинов Е — IgE (ImmunoCAP-FEIA, RAST). Данный метод применяется для диагностики при ЛА, протекающей по немедленному типу (ЛАНТ) (крапивница, анафилаксия и т. п.). Оптимальные сроки применения данного метода — через 4–8 нед. после перенесенной реакции. Наиболее часто применяется для диагностики ЛА на препараты пенициллинового ряда, цефалоспорины, миорелаксанты, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) [4]. Для многих ЛС данный тест не разработан. После тяжелых перенесенных аллергических реакций целесообразно начинать с определения специфических IgE к предполагаемым причинно-значимым ЛС или ЛС, обладающим перекрестными аллергенными детерминантами. Отсутствие специфических IgE к ЛС не исключает возможности развития ЛА.
Тесты активации базофилов:
CAST (Cellular allergen stimulation test) применяется для диагностики IgE-опосредованных аллергических реакций (например, β-лактамные антибиотики, НПВС, мышечные релаксанты и пр.);
Flow-CAST (FAST) (flow-cytometric allergen stimulation test) (сульфаниламиды, миорелаксанты, β-лактамные антибиотики, метамизол натрия и пр.) применяется для диагностики IgE-опосредованных аллергических реакций и неаллергической гиперчувствительности [5];
определение специфических IgM или IgG применяется при ЛА с определенными проявлениями, индуцированными ЛС (цитопения, сывороточная болезнь и т. п.). Однако чувствительность этих тестов неизвестна, и они недоступны в широкой практике.
Диагностика ЛА, протекающей по замедленному типу (ЛАЗТ):
тест трансформации лимфоцитов (ТТЛ) основан на активации и пролиферации Т-сенсибилизированных лимфоцитов под воздействием причинно-значимого препарата (β-лактамы и другие группы антибиотиков, НПВС, противосудорожные препараты). По данным некоторых исследований можно сделать вывод, что чувствительность и специфичность ТТЛ зависят и от причинно-значимого ЛП, клинической картины перенесенной реакции, сроков проведения тестирования [6–10]. ТТЛ рекомендовано проводить не позже чем через 2–3 года после перенесенной реакции [8]. Недостатками ТТЛ являются сложность выполнения, большие сроки исполнения (6–7 сут), необходимость иметь дорогостоящее оборудование, высококвалифицированный персонал и радиоактивные реактивы. Как и у других тестов in vitro, возможно получение как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов;
определение уровня экспрессии CD69 является более быстрой, простой и доступной альтернативой ТТЛ. После активации Т-сенсибилизированных лимфоцитов причинно-значимым препаратом на поверхности лимфоцитов экспрессируются такие молекулы, как CD25, CD69, CD40L и, позднее, CD71, HLA-DR [11], которые можно определять методами проточной цитометрии или иммунофлуоресценции. В одном из исследований была показана одинаковая информативность данного теста и ТТЛ, но результаты тестирования с определением экспрессии CD69 были получены через 2 дня, а ТТЛ — через 6 дней [12];
определение цитокинов (интерферон-γ, интерлейкины (ИЛ-5, ИЛ-2, ИЛ-13, ИЛ-8)), которые вырабатываются сенсибилизированными Т-лимфоцитами после активации их причинно-значимым препаратом [13–16];
тесты, основанные на определении в пораженных тканях цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) и натуральных киллеров (NК-клеток) при развитии реакции ЛАЗТ. В исследованиях показано, что при различных видах воспаления при реакциях ЛАЗТ преобладают различные виды ЦТЛ: CD4+ Т-лимфоциты — при макуло-папулезных экзантемах, CD8+Т-лимфоциты и NК-клетки — при буллезных дерматозах [17, 18].

Генетическое тестирование — это единственный метод обследования, благодаря которому можно предвидеть и тем самым профилактировать развитие ЛА. В настоящее время описаны следующие ассоциации HLA-I класса с развитием тяжелых реакций ЛА: HLA-B*5701 ассоциировано с развитием жизнеугрожающих реакций на абакавир у ВИЧ-инфицированных больных европеоидной расы [19], HLA-B*5801 — с развитием синдрома Стивенса — Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН) на аллопуринол у тайцев [20], ханьцев [21], японцев [22], европейцев [23]. HLA-B*1502 ассоциировано с развитием ССД/ТЭН на карбамазепин и фенитоин у ханьцев [24], тайцев [25], на карбамазепин у индусов [26]; HLA-A*3101 ассоциировано с развитием реакций на карбамазепин, таких как ССД/ТЭН, DRESS-синдром (drug reaction with eosinophil and systemic symptoms — лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями) у северных европейцев [27].
Таким образом, проведение генетического тестирования является единственным видом обследования, которое целесообразно проводить, чтобы профилактировать развитие тяжелых реакций на такие препараты, как карбамазепин, фенитоин, аллопуринол у определенных этнических групп.

Тесты in vivo

Кожные тесты

Только для зарегистрированных пользователей

Источник

Лекарственная аллергия: классификация, лечение, профилактика

В статье конкретизированы вопросы, связанные с особенностями клинической картины аллергии к лекарственным средствам, рассмотрены принципы терапии, представлен вариант формы статистического учета «Журнал регистрации больных с аллергией на лекарственные сре

The issues of the clinical symptoms of drug allergy were concretized in the article and, moreover, the method of statistical calculation with the help of «Registration log for the patients with drug allergy» was provided.

Наиболее частыми разновидностями аллергических фотозависимых токсикодермий являются лихеноидные (напоминающий красный плоский лишай) и экзематозные сыпи.

Для возникновения фотоаллергического дерматита требуется присутствие в коже вещества-фотосенсибилизатора и воздействие на нее солнечного света ультрафиолетового спектра от 2800 до 4500 нм или от 280 до 450 нм. Однако искусственный свет тоже может вызвать реакции. Фотосенсибилизирующими свойствами обладают многие лекарственные препараты: фенотиазиновые производные, сульфаниламиды, фенерган*, соединения хрома, псорален*, эозин*, парааминобензойная и тиапрофеновая кислоты, гексахролафен* и гризеофульвин. В одних случаях лекарства и химические вещества (медикаменты) — сенсибилизаторы проникают через кожу, т. е. сенсибилизируют ее контактно, в других — перорально, парентеральным или ингаляционным путем. Реакции первого варианта обозначают как контактный фотоаллергический (лекарственный) дерматит, а второго — фотоаллергические медикаментозные токсикодермии.

Клинические проявления контактного фотоаллергического дерматита сопровождается эритемой, отеком, везикулами и экзематозными поражениями. Для их возникновения характерны период сенсибилизации (2–3 недели), развитие у чувствительных людей, появление антител, провоцирующее облучение ультрафиолетовыми лучами.

Фототоксические дерматиты, в отличие от предыдущего, по механизму — псевдоаллергические реакции. Они возникают при первичном воздействии провоцирующих агентов уже через 4–6 ч после контакта с ними, когда под влиянием ультрафиолетовых лучей с длиной волны 320 нм происходит неиммунологическое освобождение медиаторов, вызывающих гиперергическую воспалительную реакцию в виде дерматита. Причиной этих реакций служат сами фототоксические вещества (сульфаниламиды, хлорпромазин, салицилаты, фенотиазиновые средства, гризеофульвин, барбитураты, деготь) или продукты их метаболизма, а нередко — растения (борщевик, пастернак и др.). Эти дерматиты развиваются через несколько часов после контакта с агентом-индуктором в солнечную погоду у большинства людей.

В диагностике фотозависимых медикаментозных токсикодермий и дерматитов используются фотокожные пробы с системным введением или аппликацией препарата и дозированным УФ-облучением определенных участков кожи [18].

Лекарственный контактный аллергический дерматит (ЛКАД). Аминогликозиды (неомицин), парабеновые эфиры, мертиолят и другие консерванты, а также бензокаин, добавляемые в различные кремы, приводят к возникновению этой формы дерматита [23, 25, 26].

Ланолин — основа мазей, и любые лекарства в их составе (антибиотики, салицилаты и др.) могут индуцировать дерматит у предрасположенных больных. Часто он возникает как вариант профессиональной аллергии у медицинских работников, фармацевтов и рабочих фармацевтических предприятий. Иногда сочетается с реакциями на красители [24].

В клинике ЛКАД различают острую, подострую и хроническую формы и легкое, средней степени тяжести и тяжелое течение.

Острая форма характеризуется развитием эритемы, отека, папулезной и везикулярной сыпи на участках кожи, контактировавших с аллергеном.

Локализация зависит от вида аллергена и условий контакта. На руках дерматит часто возникает в связи с профессией при контакте с лекарствами и латексными перчатками. Периорбитальный, мочек ушей и шеи наблюдается у женщин — при применении косметики и украшений из металла, особенно никеля, платины и др. Элементы сыпи часто полиморфны и включают эритему, отек, везикуляцию и даже мокнутие. Реакции нередко сочетаются с токсическими проявлениями, повышается температура, появляется головная боль, тошнота, на коже выступают везикулярные и буллезные элементы. Пузыри обычно рассасываются, однако могут инфицироваться, лопаться. Они имеют тенденцию к генерализации и вовлечению в процесс других органов и тканей, особенно если аллерген-лекарство дополнительно поступает перорально.

Хроническая форма ЛКАД формируется после длительного контакта с аллергеном, например, профессиональным, и обычно обозначается как профессиональная экзема. Развитие экзематозного ЛКАД отличается тем, что поражение распространяется за участками воздействия аллергена на кожу; отмечается мокнутие пораженной поверхности, выраженный зуд, затяжное течение даже после исключения контакта с аллергеном. Могут наблюдаться инфильтрация, утолщение и шелушение кожи, лихенификация, появление трещин и пигментации.

Подтверждением диагноза служит прекращение процесса после устранения подозреваемого аллергена. В ряде случаев используют диагностические аппликационные пробы, обычно в период ремиссии. Применяемые с этой целью вещества не должны оказывать неспецифического раздражающего действия.

Существуют наборы наиболее распространенных веществ — контактных аллергенов для постановки аппликационных проб. В них входит ланолин; 20% неомицин сульфат; 1% раствор фенилендиамина; 1% меркаптобензотиазол; 0,1% тимеросаль; 2% водный формальдегид; 1% этилендиаминдигидрохлорид; 1% эпоксидные и латексные резины; 2,5% сульфат никеля и другие.

Лабораторные тесты, выявляющие сенсибилизацию Т-клеток на аллерген (РПМЛ, бласттрансформация), обычно положительны, но антитела выявляются редко, потому что реакция обычно протекает по замедленному типу.

Дифференцируют ЛКАД от атипичного дерматита, микробных и микотических экзем и других дерматозов. В отличие от атопического дерматита он развивается лишь в местах контакта с аллергеном, зуд возникает вторично, после поражений кожи, отсутствует белый дермографизм и другие его признаки.

Для аллергических лекарственных токсикодермий характерны следующие разновидности сыпи.

Эритемы — нередкое проявление лекарственной аллергии. Они возникают в виде крупных гиперемированных пятен. Могут предшествовать образованию буллезных элементов. В течение 2–3 дней, будучи яркоокрашенными и отечными, очаги эритемы начинают шелушиться.

Эритемы 9-го дня характеризуются поражениями кожи, возникающими на 8–10 сутки, чаще на 9-й день приема осарсола*, солей висмута, препаратов золота, ртути, реже антибиотиков, сульфаниламидов, барбитуратов, хинина и т. п. Появляется диффузная или крупнопятнистая эритема туловища, иногда лица и конечностей, сопровождается повышением температуры, иногда поражением внутренних органов: почек, печени. Возможны развитие агранулоцитоза, менингеальные проявления, артралгии.

Эритродермия — «синдром красного человека», тяжелый токсико-аллергический дерматоз, который сопровождается лихорадкой, поражением внутренних органов, лимфадено­патией. Возникает при лечении антибиотиками, сульфаниламидами, солями золота и другими препаратами. Отмечается резкая гиперемия и отек обширных участков кожного покрова, а при генерализованных вариантах охватывает все тело. Из-за отека дермы и подлежащей клетчатки кожу невозможно взять в складку. В стадии затихания процесса наблюдается сильное пластинчатое шелушение и зуд [22, 29].

Фиксированная токсикодермия — хроническое рецидивирующие заболевание кожи, как правило, обусловленное медикаментами и отличающееся возникновением рецидивов в одном и том же месте. Рецидивы возникают обычно через 0,5–8 ч после повторного приема препарата. Предполагается генетическая предрасположенность.

Сыпь обычно представлена одним, реже несколькими отграниченными от окружающей кожи эритематозными пятнами. Для них характерен темно-красный, с синюшным оттенком цвет, так называемая «сульфаниламидная эритема». Размер очага может составлять от нескольких миллиметров до 10–20 см, его появление иногда сопровождается чувством жжения или зудом. В течение нескольких часов пятно может превратиться в папулу или бляшку. Дальнейшее прогрессирование может привести к образованию пузыря, а затем эрозии. Впоследствии на этом месте остается очаг гиперпигментации, более выраженной с каждым последующим рецидивом. Разрешение очагов происходит через несколько недель после отмены препарата.

Развитие фиксированной токсикодермии может зависеть от антителозависимого клеточно-опосредованного повреждения кератоцитов.

Наиболее частой локализацией очагов является слизистая оболочка половых органов, особенно головка полового члена. Поражается также кожа (чаще на лице, гладкая кожа конечностей и туловища), слизистые оболочки полости рта, конъюнктива. При распространенной (генерализованной) фиксированной токсикодермии рецидивы могут сопровождаться появлением очагов на новых местах [14].

Бромодерма и йододерма, галогенодерма обычно развивается в первые две недели приема галогенсодержащих препаратов, йодсодержащих рентгенконтрастных препаратов. Остро возникают крупные, сгруппированные гнойные угревые элементы, которые имеют склонность к слиянию в бляшки с крупнофестончатыми краями. Бляшки и опухолевидные инфильтраты покрыты кровянисто-гнойными корками, при снятии которых обнаруживаются очаги изъязвления с папилломатозными разрастаниями. Очаги поражения болезненны, легко кровоточат, бывают множественными, из многих мест обильно выделяется гной. Новые очаги могут возникать в течение длительного времени после отмены препарата.

Кроме опухолевидных изъязвляющихся очагов, при йодо- и бромодерме иногда появляются угревидные, пузырные и геморрагические высыпания, в том числе на слизистой рта и на половых органах [14].

Крапивница часто сопровождается отеком Квинке, но может быть изолированной. Как форма АМТ она развивается через 1–2 недели после первичного введения препарата, при его повторном введении через 12–36 часов. Псевдоаллергические формы крапивницы проявляются в первые часы после приема препарата.

Считается, что крапивница может развиваться не только по IgE-зависимому (I), но и по иммунокомплексному (III) типу гиперчувствительности с выделением анифилатоксинов компонентов комплемента С4а и С5а. Псевдоаллергическая крапивница вызывается ограниченным числом препаратов и зависит от различных механизмов, активирующих медиаторы воспаления (табл. 3).

Аллергическая крапивница вызывается очень большим числом препаратов, чаще всего β-лактамными антибиотиками, является более опасной для пациента, поскольку при ней может одновременно развиваться отек языка и мягких тканей полости рта, бронхоспазм, гипотензия, анафилактический шок.

В связи с расширением сосудов, особенно посткапиллярных венул, и повышением их проницаемости под влиянием медиаторов наблюдается отек сосочкового слоя дермы и появление эритематозных высыпаний. Они выступают над поверхностью кожи и представляют собой волдыри диаметром от нескольких миллиметров до 10 см (гигантская крапивница). В начале болезни формируются волдыри розового или красного цвета, но по мере накопления экссудата и сдавления капилляров бледнеют. В центре их отечная жидкость может отслаивать эпидермис и образуется пузырь. В случае обратного развития элемента центр пузыря угасает и он приобретает кольцевидную форму (кольцевидная крапивница). При диапедезе эритроцитов экссудат может приобретать геморрагический характер, а на месте пузырей при их инволюции образуются пигментные пятна. Элементы могут локализовываться и изолированно на лице, руках или туловище, но при прогрессирующем варианте постепенно возникают на свободных участках тела, приобретая генерализованный характер. Такой вариант иногда прогрессирует в токсикодермии типа синдромов Стивенса–Джонсона и Лайелла. Высыпания могут быть и на слизистых оболочках ротовой полости и желудочно-кишечного тракта.

Развитие аллергических крапивниц, как правило, обусловлено контактом больного с соответствующими аллергенами. Острая крапивница продолжается от нескольких часов до 3–4 суток. В случае продолжения процесса и появления новых элементов крапивница приобретает подострое течение.

Когда крапивница продолжается более 5–6 недель, ее считают хронической рецидивирующей. Она обычно поддерживается теми или другими аллергенами. Наряду с уртикарными возникают папулезные элементы, находящиеся на различных стадиях развития. Отмечается сильнейший зуд, и при расчесах могут появляться гнойничковые элементы. Сыпь становится полиморфной. Хроническая крапивница носит нередко длительный упорный характер и продолжается многие годы. Эффективность антигистаминных препаратов постепенно снижается, нередко на них и другие лекарства возникают аллергические реакции.

Аллергический отек Квинке часто сопровождает крапивницу, хотя может появляться и без нее. Он отличается тем, что отечная жидкость скапливается в более глубоких слоях кожи, пропитывая дерму и подкожную клетчатку и даже мышцы, и не распространяется на эпидермис. В течение нескольких минут образуется различных размеров бледный плотный и мало зудящий инфильтрат. При надавливании на него не остается ямки. Он сохраняется несколько дней, после чего подвергается обратному развитию. Обычно он возникает в местах расположения рыхлой соединительной ткани, богатой тучными клетками: веки, губы, мошонка, слизистая рта, языка, гортани и др. Опасен отек гортани, так как может вызывать асфиксию. При его появлении отмечаются беспокойство, нарастающая осиплость голоса, кашель, затрудненное шумное стридорозное дыхание, цианоз кожи. В легких случаях отек умеренный и продолжается от часа до суток, после чего состояние улучшается. В тяжелых случаях отек распространяется на трахеальное дерево, присоединяется удушье, развивается асфиксия.

Отек Квинке может локализироваться в различных органах. При отеке слизистой желудочно-кишечного тракта иногда возникает кишечная непроходимость. Характерны тошнота и рвота, острые схваткообразные боли в животе, метеоризм, усиленная, а позже ослабленная перистальтика кишечника. Обратное развитие отмечается профузным поносом.

Крапивница и отек Квинке часто сопровождают другие, более тяжелые проявления аллергии, при сывороточном синдроме она сопровождается лихорадкой, выраженной артралгией, лимфаденопатией и протеинурией, развивается по иммунокомплексному механизму в ответ на введение некоторых препаратов, чаще пенициллинов, цефаклора и миноциклина [14].

Аллергические медикаментозные токсикодермии (АМТ), частично напоминающие другие дерматозы. В числе АМТ, не укладывающихся в картину токсико-дермического синдрома или другого заболевания, чаще встречается экзематоидная, при которой элементы сыпи ничем не отличаются от таковых при экземе. Выделяют так называемый «синдром бабуина», когда в ответ на внутримышечную инъекцию в ягодичной области развивается экзематоидная АМТ, с сыпью, симметрично расположенной и захватывающей ягодицы, реже локти, боковую поверхность шеи, подкрыльцовые впадины и периорбитальную область. Вызывают такие реакции сульфаниламиды (гипогликемические средства), аминофиллины, некоторые антибиотики.

К лифоматоидным АМТ относят сыпи, напоминающие лимфомы, т. е. медикаментозные псевдолимфомы. Клинический дифференциальный диагноз приходится проводить с грибковым микозом, кожной лимфоцитомой, фолликулярным муцинозом. Эту форму АМТ вызывают дифенин, антигистаминные средства (!) и бензодиазепины.

Под склеродермоидными АМТ понимают медикаментозные сыпи, напоминающие кожные проявления системной склеродермии или очаговую склеродермию. Последние, в частности, могут развиваться в местах инъекций таких препаратов, как кортикостероиды, витамин К, гепарин. Прочие очаговые сыпи наиболее часто вызывают бромкриптин, препараты лития, вальпроат натрия, системные — алкалоиды (препараты спорыньи).

Аллергические медикаментозные токсикодермии, полностью соответствующие известным дерматозам. К таковым относятся группы буллезных медикаментозных дерматозов, коллагенозов, а также красный волосяной лишай и синдром Свита. Клиническая и гистологическая картина данных разновидностей АМТ полностью соответствует идиопатическим формам заболеваний. Медикаменты, вызывающие эти сыпи, представлены в табл. 4.

В основе этих заболеваний лежат те же иммунологические процессы, что и при их идиопатических формах. Так, при медикаментозных буллезных дерматозах при прямой иммунофлюоресценции в коже обнаруживают антитела классов IgA и IgG, при красной волчанке — иммунные комплексы, в крови — антинуклеарные антитела.

При введении больным в одно и то же место (обычно в ягодичную область) ряда медикаментов (пенициллин, стрептомицин, инсулин, витамин В₁₂ и др.) возникают местные аллергические осложнения типа феномена Артюса–Сахарова.

Начальные симптомы осложнения (зуд и гиперемия кожи вокруг места введения препарата, уплотнение в ягодичных областях и выраженная болезненность инъекций) появляются через 2–3 или даже 7–12 дней после начала терапии препаратом. Если своевременно не прекратить лечение, то инфильтраты увеличиваются в размерах, становятся резко болезненными. Отмечается гиперемия кожных покровов с последующим развитием местного некроза. Повышается температура тела до субфебрильных цифр. В мягких тканях формируется гранулема, склонная к абсцедированию и образованию свищей.

При типичном феномене Артюса–Сахарова различают две стадии: сосудистая, для которой необходимо только повреждающее действие комплекса антиген–антитело (в ее механизме участвуют процессы освобождения гистамина); клеточная пролиферативная стадия развития, для механизма которой характерно участие лимфоцитов крови (она развивается по типу аллергических реакций замедленного типа). Гиперемия кожи вокруг места инъекции может быть единственным симптомом феномена Артюса–Сахарова и служит первым сигналом к отмене препарата [14].

Подходы к лечению и профилактике лекарственной аллергии

Устранение возникших аллергических реакций требует индивидуального подхода. Наиболее эффективным способом лечения медикаментозной аллергии является отмена препарата, который вызвал аллергическую реакцию. Как правило, необходимо отменить все ранее применявшиеся препараты, так как и в случаях кажущейся очевидности причины — реакции на непосредственно введенный препарат — возможно, что она являлась следствием ранее принятого внутрь препарата или введенного несколько дней назад. Поэтому оставляют только препараты, необходимые по жизненным показаниям (инсулин — больному диабетом и т. д.) [29, 30].

Лечение медикаментозной аллергии с клиническими проявлениями аллергических реакций 1-го типа (анафилактический шок, крапивница) проводят согласно протоколам оказания медицинской помощи при этих заболеваниях [5].

Лечение МА с клиническими проявлениями аллергических реакций 2-го типа, что имеет течение преимущественно в виде гемопатий (гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения), проводят после консультации врача-гематолога, согласно протоколам лечения этих заболеваний.

Лечение МА с клиническими проявлениями аллергических реакций 3-го типа (сывороточная болезнь, экзема, поражения циркулирующими иммунными комплексами внутренних органов, артюсоподобные реакции, васкулиты) проводят согласно протоколам лечения этих заболеваний, с введением системных глюкокортикостероидов, ингибиторов протеаз, по необходимости — плазмофереза и др.

Лечение МА с клиническими проявлениями аллергических реакций 4-го типа (контактный дерматит, фотоаллергический дерматит и др.) требует рекомендации дерматолога и лечения преимущественно с помощью глюкокортикостероидов в виде мазей и гелей.

Неотложная терапия острых и тяжелых проявлений медикаментозной аллергии (анафилактический шок) включает следующие мероприятия.

Прекращение дальнейшего поступления в организм больного аллергена:

1) наложение жгута выше места инъекции на 25 мин (каждые 10 мин необходимо ослаблять жгут на 1–2 мин);
2) прикладывание к месту инъекции льда или грелки с холодной водой на 15 мин;
3) обкалывание места инъекции раствором адреналина 0,1% — 0,3–0,5 мл с 4–5 мл физиологического раствора;
4) при пероральном поступлении аллергена в организм — удаление аллергена (промывание желудка, введение сорбента), назначение слабительных и очистительных клизм.

Мероприятия, направленные на восстановление острых нарушений функции кровообращения и дыхания, включают:

1) подкожное введение 0,1% раствора адреналина в дозе 0,1–0,5 мл (при необходимости повторить введение через 20–40 мин под контролем уровня артериального давления);
2) при нестабильной гемодинамике, с непосредственной угрозой для жизни, внутривенное введение адреналина. При этом 1 мл 0,1% раствора адреналина растворяется в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида и вводится с начальной скоростью 1 мкг/мин (1 мл в мин). При необходимости скорость введения может быть увеличена до 2–10 мкг/мин. Внутривенное введение адреналина проводится под контролем артериального давления.

1) коррекцию артериальной гипотонии и пополнение объема циркулирующей крови (ОЦК) проводят с помощью переливания солевых и коллоидных растворов (Дисоль 200,0; Хлосоль 200,0 и др.);
2) использование вазопрессорных аминов (допамин 400 мг на 500 мл 5% глюкозы, норадреналин 0,2–2 мл на 500 мл 5% раствора глюкозы, доза титруется до достижения уровня артериального давления выше 90 мм рт. ст.) возможно только после пополнения объема циркулирующей крови;
3) при развитии бронхоспазма для его устранения показаны ингаляции β2-агонистами короткого действия;
4) при брадикардии возможно введение атропина в дозе 0,3–0,5 мг подкожно (при необходимости введение повторяют каждые 10 мин);
5) при наличии цианоза, диспноэ, сухих хрипов показана также терапия кислородом [20].

При легких острых проявлениях аллергии (например, локализованная крапивница, дерматит) проводится монотерапия антигистаминными препаратами I поколения (димедрол, пипольфен, супрастин, тавегил и др.), которые следует вводить с учетом их переносимости в прошлом и предпочтительнее парентерально (например, внутримышечно) с тем, чтобы быстрее получить и оценить эффект. При их предыдущем применении лучше использовать антигистаминные препараты второго и третьего поколения: цетиризин, лоратадин и др.

Если после этих мероприятий симптомы аллергии не исчезают, а даже имеют тенденцию к распространению, показано парентеральное введение глюкокортикостероидных гормонов в средних дозах (60 мг преднизолона, 4–6 мг дексаметазона), а при необходимости и в больших дозах (90–150 мг преднизолона, 8 мг дексаметазона внутримышечно или внутривенно капельно на физиологическом растворе или 5% растворе глюкозы). Следует помнить, что единственным средством, позволяющим остановить аллергическую реакцию, на сегодняшний день являются глюкокортикостероиды. Поэтому применять их следует как можно раньше, чтобы предупредить генерализацию аллергии.

Основой терапии тяжелых проявлениях аллергии (синдром Лайелла и др.) являются высокие дозы ГКС (100–200 мг преднизолона, суточная доза до 2000 мг). Инъекции их не реже чем через 4–6 ч. Лечение дополнительно включает дезинтоксикацию (инфузионную терапию, плазмоферез, гемосорбцию), восполнение гемодинамики, кислотно-щелочного равновесия, баланса электролитов. Кроме того, показано применение ингибиторов протеаз, кининов и комплемента. Используют аминокапроновую кислоту (ингибирует плазминоген, комплемент), контрикал (ингибирует калликреин и др.), по показаниям гемостаза — гепарин (антикоагулянт, ингибитор комплемента).

Специфическая гипосенсибилизация или специфическая иммунотерапия (СИТ) заключается во введении в организм больного возрастающих доз аллергенов с целью снизить к ним чувствительность. СИТ обеспечивает появление блокирующих IgG, связывающих аллергены, а также снижение уровня специфических IgE. Применять СИТ лекарственными аллергенами обычно не рекомендуется [27].

У больных с лекарственной аллергией нередко бывает пищевая аллергия. Поэтому им необходима основная гипоаллергенная диета, в которой ограничиваются углеводы и исключаются все продукты крайних вкусовых ощущений (соленое, кислое, горькое, сладкое), а также копчености и специи и др. Показано обильное питье воды и чая, но не сложных окрашенных напитков из-за возможной аллергии к красителям.

Профилактика лекарственной аллергии заключается в мероприятиях индивидуального и общего порядка.

Индивидуальные мероприятия профилактики лекарственной аллергии должны осуществляться непосредственно лицами, которые принимают лекарственные средства, т. е. самими пациентами. Больные должны понимать всю опасность приема медикаментов, особенно бесконтрольного приема, и придерживаться определенных мер предотвращения осложнений фармакотерапии. К профилактическим рекомендациям индивидуального порядка относятся: ведение индивидуального листа (дневника) учета принимаемых препаратов, учет переносимости лекарств, применяемых внутрь и наносимых на поверхность кожи.

Мероприятия общего порядка включают борьбу с полипрагмазией среди врачей-интернов и ординаторов медицинских вузов, повышение качества лекарственных средств, организация в учреждениях здравоохранения методов раннего выявления и профилактики медикаментозной аллергии, тщательный учет всех случаев медикаментозной аллергии среди пациентов, проведение разъяснительной работы среди населения.

К существенным мерам общественной профилактики возникновения медикаментозной аллергии среди населения следует отнести изменение порядка назначения лекарственных средств в амбулаторных и стационарных учреждениях и тщательное обследование больных перед проведением фармакотерапии и др.

Создание систематизированного учета индивидуальной непереносимости больными лекарственных средств в условиях процедурного кабинета стационаров и поликлиник на территории страны на электронных и бумажных носителях во многом будет способствовать улучшению регистрации заболевших лиц, а централизованная база данных — предотвращению летальности среди населения. Пример рекомендуемой регистрационной формы учета непереносимости лекарственных средств пациентами лечебно-профилактического учреждения представлен в табл. 5.

Разрабатываемая система рекомендаций организационного характера позволит улучшить систему регистрации заболевших лекарственной аллергией, профилактические мероприятия уменьшат потенциальные риски возникновения медикаментозной аллергии среди населения.

Литература

1. Адо А. Д. О механизмах лекарственной аллергии. М.: Медицина, 1970. 240 с.
2. Васильев Н. В., Волянский Ю. Л., Адо В. А. и др. Многоликая аллергия // Провизор. 1998. № 8. С. 53–55.
3. Герасимова М. М. Патология нервной системы при аллергических васкулитах. Н. Новгород, 1992. 174 с.
4. Герасимова М. М. Лекарственная аллергия и поражение нервной системы // Оригінальні дослідження. 1998. С. 48–51.
5. Дерматовенерология, 2010 / Под ред. А. А. Кубановой. М.: ДЭКС-Пресс, 2010. 428 с. Клинические рекомендации. Российское общество дерматовенерологов.
6. Зупанец И. А., Бездетко Н. В., Семенов А. Н. Фармацевтическая опека: лечение симптомов аллергии // Провизор. 2002. № 23.
7. Каламкарян А. А., Самсонов В. А. О многоформной экссудативной эритеме, синдроме Стивенса–Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе и их взаимоотношениях // Вестн. дерматол. 1980. № 3. С. 36–42.
8. Королев Ю. Ф. К вопросу о многоформной экссудативной эритеме, синдромах Стивенса–Джонсона и Лайелла и их взаимосвязь // Вестн. дерматол. 1981. № 8. с. 44–46.
9. Кочергин Н. Г., Иванов О. Л. Кожный синдром лекарственной болезни // Терап. архив. 2005. № 1. С. 80–81.
10. Ландышев Ю. С., Доровских В. А. Лекарственная аллергия. М.: Нордмедиздат, 2010. С. 6–13.
11. Леви Дж. Х. Анафилактические реакции при анестезии и интенсивной терапии: Пер. с англ. М.: Медицина, 1990. 176 с.
12. Лопатин А. С. О проблеме побочного действия лекарств // Терап. архив. 1992. № 10. С. 6–8.
13. Новиков Д. К., Сергеев Ю. В., Новиков П. Д. Лекарственная аллергия. М.: Национальная академия микологии. 2001. 330 с.
14. Новиков П. Д., Новиков Д. К. Механизмы аллергии на лекарства-гаптены. // Иммунопатология, аллергол., инфектол. 2000. № 4. С. 48–64.
15. Патофизиология / Под ред. В. Ю. Шанина. СПб: Элби-СПб, 2005. 639 с.
16. Паттерсон Р. и др. Аллергические болезни. Диагностика и лечение. 2000. 733 с.
17. Пыцкий В. И., Адрианова Н. В., Артомасова А. В. Аллергические заболевания. М.: Медицина. 1991. 377 с.
18. Пыцкий В. И., Адрианова Н. В., Артомосова А. В. Аллергические заболевания. 3-е изд., перераб. и доп. М.: Триада-Х, 1999. 470 с.
19. Реакции немедленного типа при анестезии / Пер. с англ. под ред. Дж. Уоткинса, С. Дж. Леви. М.: Медицина, 1991. 152 с.
20. Санитарно-эпидемиологические требования к организациям, осуществляющим медицинскую деятельность. СанПин 2.1.2.2631–10.
21. Семенкова Е. И. Системные васкулиты. М.: Медицина, 1988. 237 с.
22. Aberer W., Bircher A., Romano A., Blanca M., Campi P., Fernandez J. et al, for ENDA, the EAACI interest group on drug hypersensitivity. Drug provocation testing in the diagnosis of drug hypersensitivity reactions: General considerations // Allergy. 2003; 58: 854–863.
23. Chiriac A. M., Demoly P. Multiple drug hypersensitivity syndrome // Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2013; 13: 323–329.
24. Masson P., Merot F. Contact allergy to D and C yellow 11 (quinoleic dye C14700) // Allergologie. 1995, 18, 10: 471–474.
25. Ongenae K., Matthieu L., Constandt L., Van Hecke E. Contact allergy to resorcinol monobenzoate // Dermatology. 1998. 196, № 4. 480–411.
26. Osawa J., Kitamura K. et al. A probable role for vaccines containing thimerosal in thimerosal hypersensitivity // Contact Dermatitis. 1991. Vol. 71. 471–478.
27. Tan E., Grattan C. Drug-induced urticarial // Expert Opin Drug Saf. 2004, 3: 471.
28. Thong B. Y., Tan T. C. Epidemiology and risk factors for drug allergy // Br J Clin Pharmacol. 2011; 71: 684–700.
29. Wolf R. et al. Life-threatening acute adverse cutaneous drug reactions // Clin Dermatol. 2005, 23: 171.
30. Wolfram Sterry et al. Dermatology. Handbooks, manuals. 2006. 754 p.

Е. В. Файзуллина 1 , доктор медицинских наук, профессор
Ю. В. Давыдов

ГБОУ ВПО КГМУ МЗ РФ, Казань

Источник