В начале XX столетия эндокринологию дискредитировали погоня за шальными деньгами и отсутствие научной базы, сейчас – неосведомленность и небрежность в клинической и научной работе. О революционной науке, евнухах, онкологических рисках и опасениях по поводу фертильности при приеме андрогенов журналист УС беседовала с ведущими российскими и зарубежными специалистами.
«Вряд ли появятся более совершенные препараты тестостерона»
Светлана Юрьевна Калинченко
Д.м.н., проф., заведующая кафедрой эндокринологии ФГБОУ ВПО РУДН
Михаэль Цицманн
Д.м.н., проф., Центр репродуктивной медицины и андрологии (Германия)
Какое будущее у гормональной заместительной терапии (ГЗТ)? Едва ли возможно появление более совершенных препаратов тестостерона, единогласны эксперты. Ведь сегодня у врачей есть все, чтобы обеспечить безопасность терапии при гипогонадизме различного генеза, а также нивелировать негативные явления, в том числе предупредить нарушения фертильности. Следующий шаг – это перепрограммирование стволовых клеток в клетки Лейдига. Но прежде появятся малые молекулы, стимулирующие LHи FSH-рецепторы, рассказывает УС Михаэль Цицманн, – это будут пероральные препараты. Однако врачам более необходимы не новые разработки, а умение грамотно использовать существующие препараты.
Врожденный порок
«Эндокринология получила акушерское уродство при рождении (Endocrinology had experienced obstetric deformity at birth)», – так звучит небезызвестная ремарка Герберта Эванса (Herbert Evans) о гормональной терапии начала XX века. В этот период многие методы и способы нового медицинского направления были спорными или этически неоднозначными, и даже абсурдными. И в большей мере ремарка Г. Эванса относилась к применению тестикулярного экстракта или донорского материала в форме фрагментов яичка и даже целых желез человека или животных.
«Для трансплантации использовались яички казненных преступников, – рассказывает Дэвид Хамильтон (David Hamilton) в книге “A history of organ transplantation / Ancient legend to modern practice”. – […] Среди энтузиастов были и истинные шарлатаны […]. Так, «доктор» Джон Бринкли (John Brinkley) быстро присоединился к новому течению и, даже не имея медицинского образования, успешно рекламировал трансплантацию яичек от козлов и заработал состояние, проводя в своей клинике единственную операцию».
Eberhard Nieschlag и Susan Nieschlag в статье “Testosterone deficiency: a historical perspective” приводят другой пример: «В 1929 г. хирург Йонас Свейнссон (Jonas Sveinsson) трансплантировал фрагменты яичек от нуждающегося в деньгах фермера бизнесмену и впоследствии утверждал, что пациент смог удовлетворять 23-летнюю жену и даже стал отцом троих детей».
Характерное для начала XX века множество подобных клинических случаев, а также заявления о том, что эффекты трансплантации передаются по наследству и улучшают «качество» потомства, дискредитировали эндокринологию, заставив современников говорить, что она развивается исключительно из-за интересов коммерческих.
«Настоящим революционным прорывом в мировой науке стало установление структуры молекулы тестостерона и, соответственно, появление синтетического гормона, который уже с 1937 г. вошел в клиническую практику в виде тестостерона пропионата, – рассказывает д.м.н., проф. Светлана Юрьевна Калинченко. – Сегодня в арсенале врачей появилось много форм тестостерона, но их объединяет одно – это хорошо изученные, эффективные и достаточно безопасные препараты».
Кажется, что за более чем вековую историю непонимания не осталось – биологические механизмы описаны, безопасность и эффективность препаратов подтверждены многолетними исследованиями. Однако еще есть острые углы для дискуссии. Наиболее значимые из них – это влияние на сердечнососудистую систему и фертильность, онкологические риски, а также оптимальная продолжительность терапии и показания для начала лечения. О современном взгляде на ГЗТ журналисту УС рассказали ведущие о течественные и зарубежные эксперты.
Нездоровое старение
Почти женская грудь, спина и ноги «колесом», деформированные ребра… Так выглядят запечатленные на фотоматериалах скопцы и евнухи китайского императора. Деформация скелета в результате остеопороза и уродующая гинекомастия – последствия андрогенного дефицита. Впрочем, грубые нарушения, описанные у кастратов, – это следствие не просто дефицита, а полного отсутствия тестостерона.
«Клинически гипогонадизм может проявляться увеличением жировой массы и уменьшением мышечной, снижением либидо, ухудшением эректильной функции, потливостью или сухостью кожи, перепадами настроения, бесплодием и анемией, – рассказывает проф. С. Ю. Калинченко. – Мы рассматриваем андрогенный дефицит как своеобразную клиническую маску многих соматических заболеваний, в том числе и кардиоваскулярной патологии, которая ежегодно уносит больше жизней мужчин, чем даже онкологические заболевания».
К сожалению, многие мужчины, как и врачи, расценивают симптоматику гипогонадизма как естественные изменения, не требующие лечения. «Но естественное старение никогда не бывает причиной гипогонадизма, – считает доктор Михаэль Цицманн. – Гипогонадизм – это результат осложнений, связанных с ожирением, диабетом и воспалительным процессом, которые приходят с возрастом. Здоровые пожилые мужчины не сталкиваются с гипогонадизмом. Среди молодых пациентов гипогонадизм связан с наследственными заболеваниями, такими как синдромы Клайнфельтера или Каллмана».
Поэтому под термином «возрастной гипогонадизм» все-таки понимается нарушение здоровья, но вовсе не здоровое старение: так или иначе, этих мужчин необходимо лечить. «Алгоритм действий врача всегда должен быть направлен на установление причины дефицита тестостерона, – считает к.м.н. Юлия Александровна Тишова. – Основа такой диагностики – анализ содержания гормонов в крови, включающий определение уровня тестостерона, лютеинизирующего гормона, пролактина, тиреотропного и других гормонов, а также витамина D».
По мнению экспертов, недостаточная осведомленность отечественных врачей и пациентов о гипогонадизме – это едва ли не основная причина низкого качества жизни современных мужчин. «Доказано, что при применении тестостерона риск инфарктов снижается на 12 %, риск инсультов – на 9 %; изменяется метаболический статус и значительно улучшается состояние пациентов с сахарным диабетом 2-го типа», – говорит проф. С. Ю. Калинченко.
По мнению профессиональных сообществ, мужчины, у которых отсутствуют клинические проявления, не обязательно нуждаются в назначении ГЗТ, но при сочетании биохимических показателей и клинических симптомов мужчина может быть кандидатом для назначения препаратов тестостерона. В зависимости от патогенеза у мужчин выделяют несколько видов гипогонадизма:
гипергонадотропный, или первичный (типичным примером является анорхизм);
гипогонадотропный, или вторичный (типичный пример – синдром Каллмана или состояния, возникающие вследствие удаления опухолей гипофиза);
синдром Каллмана или состояния, возникающие вследствие удаления опухолей гипофиза);
нормогонадотропный (как правило, это смешанная форма, типичным примером является гипогонадизм, развивающийся у мужчин с ожирением или по мере увеличения возраста).
Каких пациентов чаще всего видят врачи? Анорхизм – крайне редкое заболевание. Синдром Клайнфельтера встречается у 1 из 500 мальчиков, а синдром Каллмана – у 1 из 5000. Распространенность возрастного гипогонадизма колеблется в пределах 10–50 % и характеризуется изменениями на всех уровнях регуляции тестикулярной функции, в том числе отмечаются возрастные гипоталамо-гипофизарные нарушения. Не лечить мужчин с гипогонадизмом нельзя, единогласны эксперты. «Наиболее распространенные жизнеугрожающие заболевания зрелых мужчин так или иначе связаны с андрогенным дефицитом, – говорит проф. С. Ю. Калинченко. – Гипогонадизм достоверно связан с сахарным диабетом 2-го типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями. И если ранее у нас были опасения по поводу онкологических рисков, то сейчас уже доказано, что ГЗТ не провоцирует развитие рака простаты. Урологи и онкологи продолжают бояться тестостерона, хотя, напротив, именно среди мужчин со сниженным уровнем тестостерона рак предстательной железы не только встречается чаще, но и характеризуется большей агрессивностью. Сегодня мы считаем, что проведение ГЗТ возможно даже в случае, если рак предстательной железы есть в анамнезе».
Терапевтические искушения
Тестикулярная кровь, сперма и сок яичек собаки или морской свинки в пропорции один к одному. Таким был «рецепт» для курса инъекций, проведенного себе Чарльзом Эдвардом Броун-Секаром (Charles Edouard Brown-Sequard). Через двадцать дней ежедневных уколов самочувствие известного физиолога улучшилось, о чем он и сообщил в 1889 г. Биологическому обществу (Societe de Biologie) в Париже. Эти инъекции, по словам доктора, увеличили его физическую силу и интеллектуальный потенциал, облегчили запоры и мочеиспускание.
Хорошее самочувствие Ч. Броун-Секара, вероятнее всего, было эффектом плацебо, что предположили даже его современники. И тем не менее доктор был прав, предположив, что функции яичек можно восстановить экстрактом субстанции, которую они производят. «Учитывая ограниченные знания и терапевтические искушения этого периода, применяемые методы лечения правильнее считать передним краем науки, нежели мошенничеством», – пишет Scientific American о клиническом опыте Ч. Броун-Секара и его последователей.
С развитием иммунологии и биохимии стало понятно, что просто принять «чистый тестостерон», запив стаканом воды, – бесполезно. Гормон не дает клинического результата из-за эффекта первого пассажа и короткого периода полураспада. Значение имеют кинетика препарата, продолжительность применения и приверженность пациента лечению – комплаентность. Различные производные и модификации, а также варианты введения препаратов тестостерона были разработаны для того, чтобы увеличить биодоступность, безопасность, эффективность и удобство применения экзогенного тестостерона.
Однако достаточно эффективные пластыри оказались непопулярными из-за неприятных ощущений при бритье мошонки. Пластыри, предназначенные для применения на других участках тела, оказались громоздкими и отклеивались, если мужчина потел, а инъекции энантата были слишком болезненными. Метилтестостерон для перорального приема в настоящее время не применяется в связи с высокой гепатотоксичностью; тестостерона ундеканоат для перорального приема лишен гепатотоксичности и в терапевтических дозах не угнетает эндокринную функцию яичек и сперматогенез, но имеет относительно слабое андрогенное действие.
«На российском рынке присутствуют и хорошо зарекомендовали себя два препарата – это инъекционная форма тестостерона ундеканоата (Небидо) и трансдермальный гель, содержащий 1 % тестостерона (Андрогель), – рассказывает проф. С. Ю. Калинченко. – Принципиальное различие между препаратами – в эффективности и продолжительности действия. Андрогель – более мягкий препарат, он действует сутки и повышает уровень тестостерона всего на 8 единиц; т. е. при выраженном андрогенном дефиците может оказаться неэффективным, так как при низком уровне тестостерона даже на фоне постоянной и длительной ГЗТ пациент так и останется в гипогонадизме».
Небидо – внутримышечный препарат-депо, содержащий тестостерона ундеканоат; соединение постепенно высвобождается из депо и почти полностью расщепляется на тестостерон и ундекановую кислоту. Возрастание сывороточных концентраций тестостерона относительно базальных показателей определяется уже на следующий день после инъекции. «Эффективность Небидо сохраняется на протяжении 2–3 мес, – продолжает проф. С. Ю. Калинченко. – В нашей клинике мы используем оба препарата. Как правило, пациенту назначается инъекция тестостерона по показаниям сразу после получения результатов анализа. Могу уверенно говорить, что инъекция – наиболее эффективный способ повышения тестостерона, и если мужчина приходит к нам с низким уровнем гормона, то уходит с гарантированно нормальным».
«Обе формы тестостерона безопасны и удобны в использовании», – говорит М. Цицманн. Однако согласно рекомендациям Европейской ассоциации по урологии лечение стоит начинать с короткодействующих форм тестостерона, чтобы иметь возможность отменить терапию. Но, соглашаются эксперты, нередко приходится начинать терапию с пролонгированных форм. «Если к вам пришел пациент с выраженными клиническими проявлениями, то ему лучше дать более сильнодействующий препарат, что позволит сразу почувствовать эффект», – считает проф. С. Ю. Калинченко. «Начинать терапию с пролонгированных форм желательно у более молодых мужчин, – обращает внимание доктор М. Цицманн, ссылаясь на более чем 15-летний опыт применения тестостерона ундеканоата. – У пожилых пациентов мы предпочитаем сначала оценить результат терапии гелем и только потом перейти к инъекционной форме».
«На мой взгляд, мы нередко многое теряем, начиная с более легких форм терапии. Зачастую, учитывая тяжесть клинических проявлений гипогонадизма, правильнее стартовать с суперэффективной терапии и, когда потребуется, прекращать лечение или переходить на более «смягченные» варианты, – считает проф. С. Ю. Калинченко, обращая внимание на сильную доказательную базу, включающую длительные клинические исследования (более 5 лет) по применению тестостерона ундеканоата. – Особенно актуально это в отношении пациентов с серьезными клиническими проявлениями гипогонадизма».
Эксперты также обращают внимание, что в исследованиях, включающих пациентов с действительно тяжелыми проявлениями гипогонадизма (с метаболическим синдромом (МС), ожирением и сахарным диабетом), в большинстве случаев используется тестостерона ундеканоат, что связано как с эффективностью, так и с большей вероятностью того, что пациент все-таки пройдет необходимый курс лечения. «Не могу сказать, что у нас накоплена достаточная доказательная база о приверженности к терапии, но, по нашему клиническому опыту, при использовании инъекционной формы большее количество пациентов продолжают лечение, что связано просто с отсутствием необходимости столь часто посещать врача».
Биохимический результат терапии будет заметен сразу, а до появления клинического потребуется некоторое время. «Все зависит от изначальных жалоб пациента, – поясняет доктор М. Цицманн. – Либидо появится в течение 2 нед, жировая масса уменьшится в течение 6 мес, клинически значимые изменения в костной системе будут заметны через 2 года или более. Именно поэтому очень важно, чтобы пациент продолжал терапию на протяжении всего периода».
Предполагая необходимость длительной терапии, эксперты рекомендуют использовать пролонгированную форму тестостерона. «Важно после 1–2 мес переводить пациента со стартовой терапии на пролонгированные формы, что связано с крайне низкой приверженностью к терапии короткодействующими формами, – заключает Michael Jay Schoenfeld в статье “Medication adherence and treatment patterns for hypogonadal patients treated with topical testosterone therapy: a retrospective medical claims analysis”. – К окончанию 12 мес терапии трансдермальными формами только 15 % пациентов продолжают терапию».
Эректильная дисфункция
«У пациента появилась эрекция и выраженное сексуальное желание. Он настойчиво требовал покинуть госпиталь, чтобы удовлетворить свое желание», – так в 1913 г. Victor D. Lespinasse из Чикаго описывает результаты пересадки фрагментов яичка от здорового донора пациенту, полностью утратившему собственные яички. По заверению V. D. Lespinasse, пациент остался сексуально активным и через 2 года после операции.
Это хрестоматийный пример, который имеет большую историческую, а не клиническую ценность. С практической же точки зрения интересны современные представления о роли тестостерона в сексуальном здоровье. Как уже было отмечено выше, эректильная дисфункция (ЭД) и снижение либидо – одни из проявлений гипогонадизма. Между ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) и тестостероном существует синергизм, однако профессиональные организации не рекомендуют начинать ГЗТ у мужчин с ЭД без гипогонадизма. «Эугонадным пациентам с ЭД терапия тестостероном не принесет пользы, – говорит М. Цицманн. – ЭД – это не показание для назначения ГЗТ или ингибиторов ФДЭ-5, а повод для детального обследования, в том числе и у эндокринолога».
Ингибиторы ФДЭ-5 наиболее эффективны при ЭД: они не вызывают эрекцию, но усиливают релаксирующий эффект оксида азота через циклический гуанозинмонофосфат, блокируя фермент ФДЭ-5, в результате чего увеличивается кровоток в кавернозных телах полового члена, возникает и поддерживается физиологическая эрекция. Однако у многих пациентов с ЭД терапия ингибиторами ФДЭ-5 неэффективна, что зачастую обусловлено гипогонадизмом.
«Пациенту с ЭД в сочетании с гипогонадизмом первоначально необходимо проведение терапии, направленной на устранение гипогонадизма, – соглашается проф. С. Ю. Калинченко. – Синергизм тестостерона и ингибиторов ФДЭ-5 достоверно установлен, но важно не просто стимулировать эрекцию, а устранить причину нарушения».
Если ЭД вызвана гипогонадизмом, эректильная функция восстанавливается при нормализации гормонального фона. В других случаях может потребоваться комбинированная терапия. «Монотерапия тестостероном может рассматриваться в качестве 1-й линии, – говорит проф. С. Ю. Калинченко. – Тестостерон нормализует функцию эндотелия и стимулирует секрецию оксида азота, улучшает артериальный приток к кавернозным артериям, усиливает сократимость бульбокавернозных мышц и увеличивает интракавернозное давление».
«Около 50 % мужчин с ЭД и гипогонадизмом получат пользу от монотерапии препаратами тестостерона, остальным потребуется назначение ингибиторов ФДЭ-5, – рассказывает доктор М. Цицманн. – Обычно у мужчин с длительным гипогонадизмом развиваются сосудистые нарушения, которые не могут быть устранены с помощью применения тестостерона, поэтому при установлении гипогонадизма важно начинать лечение как можно скорее».
Сперматогенез
ГЗТ может негативно влиять на сперматогенез, что должно быть принято во внимание, если ваш пациент – молодой мужчина, желающий иметь детей. «Если в 1970 г. менее 15 % мужчин становились отцами в возрасте старше 35 лет, то в настоящее время эта цифра поднялась до 25 %», – пишут Lindsey E. Crosnoe et al. в статье “Exogenous testosterone: a preventable cause of male infertility”. – Также увеличивается число мужчин, желающих иметь детей в возрасте 50–54 лет».
Тестостерон крайне необходим для формирования спермы. Гормон продуцируется клетками Лейдига в интерстициальном пространстве яичек и создает необходимые условия для сперматогенеза: в тканях яичек уровень тестостерона в 25–125 раз выше по сравнению с его уровнем в крови. В условиях тестостероновой депривации сперматогенез останавливается на стадии мейоза, т. е. на половине пути. Результаты исследований на грызунах показали, что тестостерон необходим для высвобождения дозревших сперматид из клеток Сертоли и сохранения полноценного гематотестикулярного барьера, без которого инфертильность будет связана с аутоиммунной реакцией.
Однако экзогенный тестостерон несколько иначе влияет на сперматогенез: он подавляет гипоталамо гипофизарную ось – на фоне повышения уровня тестостерона в крови снижается уровень тестикулярного тестостерона, компрометируя тем самым сперматогенез вплоть до азооспермии. Но, к сожалению, врачи недостаточно осведомлены о контрацептивном влиянии экзогенного тестостерона и биологических взаимосвязях между гормоном крови и яичек.
Как часто на фоне ГЗТ появляются нарушения сперматогенеза? В большей или меньшей степени, но все препараты тестостерона негативно влияют на сперматогенез. «Однако ГЗТ никогда не бывает причиной необратимых нарушений сперматогенеза, – рассказывает Ю. А. Тишова. – Когда одновременно с восполнением дефицита тестостерона необходимо сохранить и улучшить сперматогенез, средствами выбора являются препараты гонадотропинов (например, хорионический гонадотропин человека). Они могут использоваться как в режиме монотерапии, так и в комбинации с препаратами экзогенного тестостерона».
ГЗТ необходимо назначать с осторожностью, принимая во внимание важность состояния сперматогенеза на момент начала терапии тестостероном. «У мужчин с нормальной спермограммой нарушения менее выражены, а восстановление происходит быстрее», – сообщают L. E. Crosnoe et al. в статье “Exogenous testosterone: a preventable cause of male infertility”, рассматривая клинические случаи у молодых мужчин с гипогонадизмом.
Нарушения сперматогенеза – не безысходная ситуация. «Мы можем предложить несколько вариантов восстановления фертильности, – поясняет проф. С. Ю. Калинченко. – Важно отметить, что отмена инъекционной ГЗТ необходима для восстановления функций гипоталамо‑гипофизарной оси, поэтому перевод пациента на другой препарат инъекционной ГЗТ на данном этапе лечения – в общем-то, некорректное действ ие. Возможно назначение препаратов, инициирующих синтез эндогенного тестостерона. У мужчин, не желающих прекращать лечение даже инъекционными препаратами тестостерона, также возможно использовать человеческий хорионический гонадотропин».
Резюмируя обсуждение, доктор М. Цицманн соглашается с российскими экспертами и еще раз обращает внимание, что нарушения сперматогенеза, проявившиеся в результате ГЗТ, всегда обратимы. «Экзогенный тестостерон снижает секрецию гонадотропинов, в результате чего и наблюдаются изменения сперматогенеза, – говорит доктор М. Цицманн. – Эти изменения обратимы, но период восстановления фертильности может быть длительным, вплоть до года. Обычно мы используем гонадотропины, чтобы стимулировать и синтез тестостерона, и сперматогенез. В качестве альтернативы можно попробовать кломифен, тамоксифен или анастрозол, применение которых, однако, в данном случае будет вне показаний».
Мужчина по женскому типу
Чем ниже индекс массы тела, тем выше уровень тестостерона независимо от возраста. Такая связь четко показана в крупном европейском исследовании с участием 3200 пациентов [Wu F. C. et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(7):2737–45]. «Ожирение – это никогда не проблема еды, – говорит С. Ю. Калинченко. – За любым ожирением кроется то или иное гормональное нарушение – недостаток тестостерона, нарушение работы щитовидной железы, нехватка витамина D или избыток пролактина… Но если по той или иной причине ожирение все-таки возникло, то обязательно появится недостаток тестостерона».
В то же время восстановление уровня тестостерона приводит к снижению веса. Так, в длительном Европейском исследовании по изучению старения мужчин (European Male Ageing Study; 2395 пациентов) E. M. Camacho et al. продемонстрировали изменение уровня общего тестостерона в зависимости от изменений массы тела. Оказалось, что потеря > 15 % массы тела приводила к достоверному повышению общего тестостерона на 5,75 нмоль / л, и наоборот, прибавка в массе тела > 15 % приводила к достоверному падению тестостерона на 4,35 нмоль / л.
T. Mulligan et al. выяснили, что частота гипогонадизма у пациентов с коморбидными состояниями крайне высока: 52,4; 50; 42,4; 40,4 при ожирении, диабете, гипертензии и дислипидемии соответственно. Поэтому ISSAM c 2013 г. рекомендует обязательно проводить скрининг таким пациентам.
Во многих публикациях показано положительное влияние ГЗТ на метаболический синдром. Так, в исследовании, проведенном в одной из московских клиник, при восстановлении уровня тестостерона нормализовались вес, окружность талии, индекс массы тела, уровень лептина и инсулина, маркеров воспаления.
В исследовании A. Aversa et al. [J Sex Med 2010;7(10):3495–503] у 50 мужчин с МС и гипогонадизмом отмечалось достоверное снижение жировой массы тела и увеличение тощей массы как через 12, так и через 24 мес терапии тестостерона ундеканоатом. D. Francomano et al. [Urology 2014;83(1):167– 73] представил данные по применению тестостерона ундеканоата у 40 мужчин с МС и гипогонадизмом за 5 лет: исследователи отмечают значительное снижение окружности талии (на 10 см), массы тела (на 15 кг), снижение HbA1c (на 1,6 %), HOMA-IR (на 2,8).
Другое 6-летнее исследование с участием 255 пациентов [Saad F. et al. Obesity 2013;21(10):1975–81] показывает такую же динамику основных показателей МС на фоне терапии тестостерона ундеканоатом. Интересно 6-летнее исследование (156 пациентов) A. Haider et al. [Int J Endocrinol 2014;2014:683515] у пациентов с ожирением, гипогонадизмом и сахарным диабетом 2-го типа. При применении тестостерона ундеканоата наблюдалось снижение массы тела, HbA1c, окружности талии, а также систолического и диастолического артериального давления на 23 и 15 мм рт. ст. соответственно. В этом исследовании было также зафиксировано достоверное значительное снижение холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов и повышение липопротеидов высокой плотности.
«Обратите внимание, что большинство исследований проводилось у пациентов с МС и гипогонадизмом, получавших терапию тестостерона ундеканоатом, – говорит Ю. А. Тишова. – Это косвенно доказывает большую эффективность инъекционной формы по сравнению с трансдермальной, а также подкрепляет идею индивидуализированного подхода: несмотря на рекомендации профессиональных сообществ, есть пациенты, лечение которых стоит начинать с пролонгированной формы. Главное – объективно оценивать состояние пациента и учитывать вероятные риски».
Недостаток тестостерона – причина ожирения абсолютно у всех возрастных мужчин. «Тестостерон – это жиросжигающий гормон, и если его недостаточно, то обязательно будет ожирение, – объясняет С. Ю. Калинченко. – Посмотрите, с годами мы начинаем питаться правильнее и вести в общем-то более здоровый образ жизни, но жир все равно наплывает на бока».
С лишним весом и недостатком тестостерона связаны риски сердечно-сосудистых заболеваний, что несколько десятилетий уже не вызывает сомнений. «Одной из решающих точек, подтверждающей положительный эффект нормализации уровня тестостерона в отношении состояния сердечно-сосудистой системы, стали данные крупнейшего ретроспективного исследования, представленные проф. Робертом Таном на 23-м Конгрессе Американской ассоциации клинических эндокринологов, – рассказывает Ю. А. Тишова. – В этом исследовании на примере почти 20 тыс. мужчин, которые получали терапию тестостероном на протяжении 5 лет, было показано, что риск инфаркта и инсульта ниже в 7 и 9 раз соответственно по сравнениию с общей популяцией».
Однако в 2013 и 2014 гг. результаты двух наблюдательных исследований [Vigen R. et al. JAMA 2013;310 (17):1829–36; Finkle W. D. et al. PLoS One 2014;9 (1):e85805] позволили сделать выводы о повышенной частоте нелетальных кардиоваскулярных событий у мужчин с кардиологическими заболеваниями в анамнезе, которым назначались препараты тестостерона.
«Такие выводы были получены в силу методологических и статистических погрешностей, что было обсуждено в научном сообществе практически сразу после публикации, – рассказывает С. Ю. Калинченко. – Ситуация вызвала смятение, и в мае 2014 г. в FDA обратилась некая общественная организация Public Citizen, которая потребовала добавить «черную метку» (black box warning) ко всем препаратам тестостерона». Однако FDA в настоящее время не нашла убедительного повода для включения препаратов тестостерона в «черный список», но при этом будет продолжать анализ сердечно-сосудистой безопасности тестостерона. «В принципе, нет ни единого исследования, продемонстрировавшего негативное влияние ГЗТ на сердечно-сосудистую систему», – соглашается М. Цицманн.
В качестве одного из аргументов в пользу доказательной базы безопасности и эффективности препаратов тестостерона FDA приводит исследование российских ученых – Moscow Study [Kalinchenko S. Y. et al. Clin Endocrinol (Oxf) 2010;73(5):602–12].
Медицина как искусство
«Проведение ГЗТ – это не только медицина и наука, но и искусство, – говорит С. Ю. Калинченко. – Сейчас у нас есть все для эффективного и безопасного лечения». Каким будет следующий этап в развитии ГЗТ? «Вряд ли появятся более совершенные препараты тестостерона, – считает доктор М. Цицманн. – Существующие фармсубстанции эффективны, безопасны и удобны в использовании. Вероятнее всего, следующим шагом будет перепрограммирование стволовых клеток в клетки Лейдига. В промежуточный период появятся малые молекулы, которые будут приниматься перорально и стимулировать LHи FSHрецепторы в клетках Лейдига».
Однако современные врачи нуждаются не столько в новых разработках, сколько в умении грамотно использовать то, что есть сейчас. Ведь если в начале XX столетия эндокринологию дискредитировали погоня за шальными деньгами и отсутствие научной базы, то сейчас – неосведомленность и небрежность как в клинической, так и в научной работе. «Еще не один раз придется обсудить эти вопросы, чтобы они стали понятными большему кругу как специалистов, так и пациентов, которые сегодня много читают и нередко, к сожалению, больше ориентируются в теме, чем их доктора», – завершает проф. С. Ю. Калинченко.
Гипогонадизм: взгляд уролога
Дмитрий Геннадьевич Курбатов
Д.м.н., проф., руководитель отделения андрологии и урологии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России
ЭД и снижение либидо могут быть единственными проявлениями гипогонадизма, и чаще всего такие пациенты обращаются к урологу. Об «урологических» пациентах с эндокринологическими нарушениями УС рассказал руководитель первого в России уроандрологического отделения, открытого на базе эндокринологического учреждения, – проф. Д. Г. Курбатов.
УС: Какие жалобы по урологическому профилю могут быть проявлением возрастного гипогонадизма?
Д. Г. Курбатов: Наиболее часто больные обращаются к урологам с жалобами сексуального характера. При этом известно, что ЭД и снижение либидо могут быть единственными проявлениями гипогонадизма, хотя при скрининговых обследованиях дефицит тестостерона выявляется значительно чаще – по разным данным, у каждого пятого-третьего пациента с ЭД, или даже у каждого второго.
Однако гипогонадизм – это проблема не только пациентов с ЭД. Важно отметить, что при низком уровне тестостерона усугубляется тяжесть состояния у больных с синдромом хронической тазовой боли (СХТБ): по нашим данным, при гипогонадизме отмечаются более выраженный болевой синдром, низкое качество сексуальной функции, повышенный уровень тревожности, депрессии и астении. Доказанное анаболическое и антиишемическое действие андрогенов позволяет с успехом использовать их при лечении как СХТБ, так и симптомов нижних мочевых путей.
УС: Какова патогенетическая связь между сниженным уровнем тестостерона и отмеченными клиническими проявлениями?
Д. Г. Курбатов: Возрастной гипогонадизм характеризуется изменениями на всех уровнях регуляции тестикулярной функции. Продукция тестостерона снижается из-за ухудшения функции яичек, апоптоза клеток Лейдига и ишемических изменений паренхимы. Также отмечаются возрастные гипоталамо-гипофизарные нарушения.
При снижении уровня тестостерона подавляется синтез оксида азота – основного медиатора эрекции, способствующего расслаблению гладких мышц кавернозных тел и инициирующего эрекцию. Нейроны, выделяющие оксид азота, и спинальные нейроны, иннервирующие поперечнополосатую мускулатуру промежности, зависят от уровня андрогенов, и поэтому они также влияют на эрекцию. Более того, при дефиците андрогенов развивается патологическое венозное дренирование, что связано с нарушениями веноокклюзивного механизма эрекции. Однако данное состояние успешно устраняется терапией тестостероном, в том числе и у пациентов с сахарным диабетом.
УС: Всем ли пациентам с гипогонадизмом требуется ГЗТ?
Д. Г. Курбатов: Показанием к назначению ГЗТ является наличие гипогонадизма – выраженного клинико-лабораторного синдрома, подтвержденного стабильным снижением уровня общего тестостерона в крови Средняя оценка:
