Лечебное питание при гомоцистинурии

Наследственные болезни обмена

На сегодняшний день специализированное питание для больных является неотъемлемой частью рациона детей с фенилкетонурией (ФКУ) и редкими наследственными болезнями обмена, такими как тирозинемия, лейциноз, гомоцистинурия, гистидинемия и некоторые другие. Правильное питание при фенилкетонурии крайне важно. Если больной ребенок не будет получать питание в виде специализированных аминокислотных смесей, в его организме возникнут серьезные необратимые изменения с последующим развитием умственной отсталости. Только правильная постоянная диетотерапия позволяет пациентам достичь зрелого возраста без серьезных нарушений в сфере физического и психического развития.

Появление современных продуктов специализированного диетического питания дает возможность избежать тяжёлых осложнений и помочь таким пациентам жить полной жизнью: продолжать обучение, работать, рожать здоровых детей. Специализированное питание незаменимо при умственной и физической нагрузке во время учебы, работы или в период беременности.

Однако, необходимо пожизненное соблюдение специальной диеты. Накопленный за рубежом опыт лечения, применяя специализированное питание, ФКУ больных показал, что ранняя отмена такого питания приводит к отклонениям в нервно-психическом и поведенческом развитии пациентов. Опыты показывают, что лечебное питание при фенилкетонуриипомогает больным и оказывает самое благоприятное воздействие на их здоровье.

Большое значение также имеет качество применяемой аминокислотной смеси, переносимость ее больным ребенком. При разработке продуктов особое внимание уделяется балансу питательных веществ, удобству применения и вкусовым качествам, кроме того, учитываются возрастные потребности пациентов с болезнями тирозинемия, лейциноз, гомоцистинурия, гистидинемия и другими.

Разработанное ООО «Нутриция Эдванс» специализированное питание для больных ФКУ и такие лечебные продукты, как П-АМ1, П-АМ 2, П-АМ 3, ХР Максамейд, ХР Максамум, Изифен отвечают современным требованиям к качеству, удобству и эффективности специализированного питания длительного применения. Только компания Nutricia предлагает пациентам с ФКУ старше 8 лет жидкий готовый к использованию продукт Изифен. Изифен удобен в применении и решает вопрос социальной адаптации детей старшего возраста, вынужденных соблюдать диету вне дома, например, в учебных заведениях, при занятиях спортом, в длительных поездках.

ООО «Нутриция Эдванс» является сегодня единственной компанией в России, которая производит аминокислотные смеси для специализированного питания пациентов с редкими наследственными болезнями обмена:

• XPEN, TYR Тиризидон – для пациентов с тирозинемией
• Гистидон для пациентов с гистидинемией
• MSUD Максамейд и MSUD Максамум для пациентов с лейцинозом/болезнью «кленового сиропа»
• XMTVI Максамейд и XMTVI Максамум для пациентов с метилмалоновой ацидемией
• XLYS, TRY Глутаридон для пациентов с глутаровой ацидурией 1-ого типа
• Хомидон – для пациентов с гомоцистинурией

ООО «Нутриция Эдванс» также разрабатывает питание для людей, у которых обнаружилась аллергия на белок.

Источник

Гомоцистеин, как фактор риска развития психоневрологических расстройств.

Опубликовано пт, 13/09/2019 — 09:13

В психоневрологической литературе появилось множество публикаций о роли гомоцистеина (Hcy) — серосодержащей аминокислоты, которая не является диетической составляющей и не образует белки.

Гомоцистеин получается исключительно вследствии деметилирования метионина — аминокислоты, входящей в растительные и животные белки и являющейся основным источником белковых атомов серы.

Процесс деметилирования является важным метаболическим путем, приводящим к важным реакциям метилирования в организме. Гомоцистеин либо повторно метилируется в метионин ( процесс, который использует фолат и витамин B12 в качестве кофакторов) , либо катаболизируется путем транссульфурации в цистатионин, если присутствует избыток Hcy ( с использованием витамина B6 в качестве кофактора).

Ферменты метаболизма гомоцистеина

Три основных фермента участвуют в метаболизме гомоцистеина : метионинсинтаза (MS) и 5-метилтетрагидрофолатредуктаза (MHTFR) в реметилировании и цистатион- b- синтаза (CBS) в транссульфурации. Эти ферменты, наряду с коэнзимами, поддерживают внутриклеточную концентрацию гомоцистеина в узком диапазоне, даже если его уровни в плазме значительно различаются.

Гомоцистеин в плазме примерно на 70% связан с альбумином и существует во многих формах: пониженная, окисленная и смешанные дисульфиды, содержащие гомоцистеин и другие тиолы.

Лабораторные исследования

В большинстве лабораторий измеряется общий пул гомоцистеина (tHcy) в плазме, обычно из образца натощак. Тест на гомоцистеин может быть выполнен путем измерения tHcy через 2-8 часов после пероральной метиониновой нагрузки (100 мг метионина на кг массы тела).

Нормальный диапазон плазмы для tHcy между 5 и 15 мкмоль / л. Гипергомоцистеинемия довольно распространена, и повышенные уровни Hcy могут быть умеренными (15-30 мкмоль / л), промежуточными (31-100 мкмоль / л) или тяжелыми (> 100 мкмоль / л).

Гипергомоцистенемия

Гомоцистеин признан независимым фактором риска развития атеросклероза коронарных, церебральных и периферических артерий. Высокие уровни гомоцистеина вызывают повреждение эндотелиальных клеток вследствие нарушения эндотелиально-зависимой вазодилатации, активности эндогенного активатора плазминогена тканевого типа и снижения синтеза эндотелиальной ДНК. Высокие уровни Hcy также приводят к снижению внутриклеточных уровней аденозина, который обладает кардио- и вазопротекторным эффектом. Hcy вызывает высвобождение многих медиаторов воспаления, которые играют активную роль в патогенезе атеросклерозе, таких как TNF a , стоит также отметить и его влияние на рецептор для прогрессирующего гликирования, конечные продукты (RAGE) и его сигнальный лиганд (EN-RAGE). Тромбоз усиливается за счет воздействия на агрегацию тромбоцитов, увеличенный синтез тромбоксана A и уменьшенный синтез простациклина а каскад свертывания — за счет активация факторов V, X и XII и ингибирования природных антикоагулянтов. Hcy способствует росту гладких мышц и связыванию липопротеина (а) с фибрином.

Гомоцистеин также может оказывать прямое нейротоксическое действие через индукцию апоптоза и NMDA-опосредованную эксайтотоксичность, а его метаболит гомоцистеиновая кислота также является эксайтотоксичной. В эксперименте было показано, что воздействие гомоцистеина на нейроны гиппокампа крыс приводит к активации поли-АДФ-рибозной полимеризации (PARP) и истощению NAD, которые предшествуют митохондриальной дисфункции, окислительному стрессу, активации каспазы и апоптозу нейронов.

Причины гипергомоцистенемии

Причины повышенных уровней Hcy многочисленны и могут быть генетическими или приобретенными. Наиболее распространенной генетической аномалией метаболизма гомоцистеина является замена на нуклеотид 677 (C677T) в гене, кодирующем фермент MTHFR, что делает его примерно на 50% менее активным. В популяционных исследованиях в западных странах 9-17% населения были гомозиготными по этому мутантному ферменту, а 30-41% — гетерозиготными. Гомозиготный дефицит CBS встречается редко и вызывает гомоцистинурию, но ее гетерозиготный дефицит, приводящий к умеренному повышению Hcy, присутствует у 1 из 300 человек.

Приобретенные причины гипергомоцистеинемии включают дефицит кофакторов (витамины B12, B6 и фолат), возраст, заболевания, такие как почечная недостаточность и гипотиреоз, лекарства, которые влияют на метаболизм витаминов B12, B6 или фолата, и факторы образа жизни, такие как курение сигарет. алкоголизм, диета и малоподвижный образ жизни.

Гомоцистеин и психоневрологические расстройства

Вероятно, высокий уровень гомоцистеина может привести к повреждению головного мозга и психоневрологическим расстройствам. По сути , гомоцистеин является проатерогенным и протромботическим, что повышает риск возникновения цереброваскулярных заболеваний и может оказывать прямое нейротоксическое действие. И , действительно , исследования подтверждают увеличение распространенности инсульта и сосудистой деменции у лиц с гипергомоцистеинемией. Отношения гомоцистеина с депрессией , как, впрочем, и с эпилепсией все еще носят предварительный характер.

Напомним читателю, что гипергомоцистеинемию следует лечить фолиевой кислотой ( фолиевая кислота в дозах от 0,5 до 5 мг фолата в день снижает уровень гомоцистеина на 25%). Исследование, сравнивающее дозы 0,2, 0,4, 0,6, 0,8 и 1,0 мг фолиевой кислоты в день, продемонстрировало максимальное снижение Hcy при дозе 0,8 мг, причем бетаин был менее эффективным. Метаанализ действия витамина B12 показал, что доза от 0,02 до 1 мг / день вызывает дополнительное снижение Hcy примерно на 7% . Отметим, что лечение фолиевой кислотой сопряжено с риском ускоренной подострой комбинированной дегенерации спинного мозга у лиц с субклинической недостаточностью витамина В12. Этого можно избежать, либо исключив дефицит витамина B12 до начала терапии фолатом, либо добавив фолиевую кислоту с витамином B12 в дозе 400 м.г / день или больше. Длительное лечение витамином B6 в дозах, превышающих 400 мг / день, может вызвать сенсорную периферическую невропатию. В Соединенных Штатах Америки существует обязательное требование, чтобы мука и крупы были обогащены 140 мкг фолиевой кислоты на 100 г муки, и, по оценкам, это связано с 3% снижением риска стеноза коронарной артерии, связанного с гомоцистеином.

Инсульт

Гомоцистеин считается независимым фактором риска развития цереброваскулярных заболеваний, с суммарным отношением шансов 1,9 на 5 мкмоль / л увеличения гомоцистеина в плазме. Исследователи обнаружили значительную тенденцию к увеличению риска инсульта с увеличением tHcy, в то время как исследование женщин выявило повышенный риск инфаркта миокарда и инсульта только у пациентов, у которых уровень гомоцистеина составлял не менее 13,26 мкмоль / л. Роттердамское исследование обнаружило положительную корреляцию между увеличением tHcy и риском инсульта, особенно лакунарными, с увеличением риска всех инсультов на 7% на 1 мкмоль / л при повышении tHcy.

Сосудистая деменция

Связь гомоцистеина с инсультом также делает его фактором риска для возникновения сосудистой деменции (VaD). Исследователи также отметили, что обнаружили, что Hcy является значимым детерминантом глубокой, но не перивентрикулярной гиперинтенсивности.

Болезнь Альцгеймера

То, что гомоцистеин может быть связан с нейродегенеративным заболеванием, является интересным открытием, которое было подтверждено многими авторами. Ряд последних продемонстрировал корреляцию между уровнями гомоцистеина и выраженностью когнитивных нарушений. Отмечено, что у пациентов с исходным уровнем tHcy в верхних двух тертилях через 3 года наблюдалась значительно более высокая атрофия височной доли, чем у пациентов с самым низкими тертилями, предполагают, что повышенные уровни tHcy могут определять и темп прогрессирования заболевания. Перекрестное МРТ исследование описало подобную корреляцию между высокими уровнями гомоцистеина и церебральной атрофией у пожилых людей, что предполагает возможность того, что гипергомоцистеинемия является действительно нейротоксической.

Депрессия

Создается впечатление, что связь между депрессией и витаминами группы В, в частности фолиевой кислотой и витамином В12, представляет интерес для исследователей гораздо болший, чем акцент на гомоцистенемии. В двух крупных корреляционных исследованиях была обнаружена связь депрессии с фолиевой кислотой и B12, а не с уровнями гомоцистеина. Интересно отметить, что у 50% стационарных пациентов с депрессией регистрируются повышенные уровни гомоцистеина и только у нескольких пациентов с низким содержанием фолиевой кислоты в эритроцитах, а у субъектов с высокими уровнями гомоцистеина были более выраженные баллы по шкале оценки депрессии по Гамильтону (HDRS). Исследование депрессии с поздним началом обнаружило более высокие показатели мутации C677T MHTFR в этой группе по сравнению с депрессией с ранним началом. Относительно большое число пациентов с депрессией с субклиническим дефицитом витаминов группы В предполагает, что эти изменения могут быть результатом анорексии, связанной с депрессией, а не участвовать в патогенезе депрессии. Следует отметить, что дефицит фолата связан с плохой реакцией на антидепрессанты, что позволяет предположить, что увеличение фолата может и повысить эффективность терапии депрессии.

Снижение уровня гомоцистеина в плазме у женщин, принимающих фолат и флуоксетин, коррелирует с улучшением, в то время как уровни витамина B12 не связаны с клиническим ответом. Вероятно, дифференциальный ответ женщин на прием фолиевой кислоты может быть вызван тем, что мужчинам требуется больше добавок фолата, чтобы существеннго изменить уровень фолата в сыворотке и уровень гомоцистеина. Таким образом, хотя никаких проспективных исследований не проводилось, есть некоторые свидетельства того, что статус фолиевой кислоты и гомоцистеина предсказывает тяжесть депрессии и реакцию на лечение антидепрессантами, и что добавка фолиевой кислоты эффективно улучшает реакцию на флуоксетин.

Алкоголизм

Гипергомоцистеинемия часто фиксируется при хроническом алкоголизме. Возможно, что атрофия мозга, наблюдаемая у пациентов с алкоголизмом, может быть связана с высоким уровнем гомоцистеина.

Эпилепсия

Введение высоких доз гомоцистеина животным приводит к судорожному припадку. Кроме того, многие противосудорожные препараты снижают уровень фолиевой кислоты, тем самым повышая и уровень Hcy. Высокие уровни Hcy у эпилептиков также влияют на тератогенное действие противосудорожных препаратов, что приводит к рекомендации Американской академии неврологии, касающимся того , что все женщины детородного возраста, принимающие противосудорожные препараты, должны потреблять не менее 0,4 мг / день фолиевой кислоты.

Болезнь Паркинсона

Гипергомоцистеинемия была описана у пациентов с болезнью Паркинсона , что , вероятно, является результатом образования S-аденилгомоцистеина во время метаболизма леводопы, т.е. она является вторичной по отношению к лечению леводопой. Гипергомоцистеинемия более тяжелая у пациентов с болезнью Паркинсона , гомозиготных по мутации CTH7T MTHFR, но отмечается даже у гетерозигот, чем у тех, у кого вообще нет данной мутации.

Источник

Гомоцистинурия у детей

Версия: Клинические рекомендации РФ 2013-2017 (Россия)

Общая информация

Краткое описание

Союз педиатров России

Клинические рекомендации: Гомоцистинурия у детей

Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 3 года)

Гомоцистинурия – наследственное заболевание из группы аминоацидопатий, обусловленное нарушением метаболизма серосодержащих аминокислот, в первую очередь метионина. Относится к классу редких (орфанных) заболеваний.

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

— Подключено 300 клиник из 4 стран

— 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN — 1 рабочее место в месяц

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

• Подключено 300 клиник из 4 стран

• 1 место — 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN в месяц

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

Этиология и патогенез

Две следующие формы гомоцистинурии связаны с генетически детерминированными дефектами реметилирования метионина, возникающими вследствие нарушения активности 5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеин-метилтрансферазы (3-я форма, метаболический блок 3 на рисунке 1) и блоком фермента N(5,10)-метилентетрагидрофолатредуктазы(4-я форма, метаболический блок 4 на рис. 1). Указанные две формы сопровождаются не повышением, а снижением концентрации метионина в крови. В педиатрической практике чаще встречаются две первые формы болезни, именуемые классической гомоцистинурией [1,2,11, 14].

Рисунок 1. Схема метаболических процессов, приводящих к развитию гомоцистинурии (по UpTodate.com с изменениями)

Эпидемиология

Средняя частота в общей популяции не определена из-за отсутствия повсеместного неонатального скрининга, есть данные, что она составляет от 1: 58 000 до 1: 335 000, в странах Ближнего Востока (Катар) от 1: 1 800 до 1:8 000. Ген локализован на длинном плече хромосомы 21, в локусе 21q22.1.

Диагностика

В анамнезе возможны указания на родственный брак, наличие сибсов с аналогичными клиническими признаками, наличие у близких родственников ранних инфарктов/инсультов.

Тяжесть клинических проявлений болезни при В₆ — резистентной форме более выражена, чем при В₆-зависимой.

Метаболит	Биологический образец	Ожидаемые результаты у больных гомоцистинурией		Контроль
		Новорожденные	Нелеченные старше 1 года
Гомоцистин	плазма	Отсутствует
Общий гомоцистеин	плазма	50-100 мкмоль/л	>100 мкмоль/л
Метионин	плазма		определяется	определяется	Отсутствует
Цистин	плазма

У двух сибсов была обнаружена мутация c.1560 – 1569del CACCGGGAAG, сведения о которой в литературе отсутствуют. По всей вероятности, данная мутация ответственна за формирование тяжелой В6-резистентной формы гомоцистинурии и ассоциирована с развитием у больных выраженных психоневрологических расстройств (периодическое развитие психозов, плохо купирующихся медикаментозно). В таблице 4 представлен спектр мутаций у 11 российских больных с классической гомоцистинурией.

Таблица 4 — Спектр мутаций у больных (n=11) с классической формой гомоцистинурии

Существуют данные, что для подтверждения диагноза возможно проводить определение активности фермента CbS в культуре фибробластов. Активность фермента у пациентов с гомоцистинурией варьирует в диапазоне от 0 до 1,8 Ед/мг белка, в то время как у здоровых лиц она составляет 3,7-60 Ед/мг белка. Ферментативная активность CbS может быть выше у лиц, положительно реагирующих на прием пиридоксина (в настоящее время метод в Российской Федерации не применяется).

Дифференциальный диагноз

Лечение

Тип дефекта	патология	Концентрация в плазме
		гомоцистин	метионин
Метионин трансметилирование	МАТ I/III дефицит*	отсутствует	повышен
	GNMT дефицит**
	S-аденозилгомоцистеин гидролазы дефицит
Транссульфурация	Гомоцистинурия	повышен	повышен
Реметилирование	MTHFR дефицит***	повышен

Аминокислота	Уровень в плазме крови, ед. изм.
	мкмоль/л	мг/100 мл
Метионин	18-45	0,27-0,67
Цистеин	25-50	0,30-0,76
Гомоцистеин

Источником метионина в диете больных детей 1-го года жизни являются женское молоко и/или адаптированная молочная смесь. С 6 месяцев в дополнение к этому — продукты прикорма на фруктовой, овощной и злаковой (безмолочной) основе, у больных старше года – продукты обычного рациона (овощи, фрукты, в ограниченных количествах злаковые). Источником дополнительных количеств цистеина в рационе больных является специализированный продукт на основе смеси кристаллических L-аминокислот, не содержащий метионина. Этот же продукт является дополнительным источником общего белкового азота и незаменимых аминокислот. Дефицит энергетической ценности рациона может покрываться у больных старше года за счёт использования специализированных безбелковых продуктов на основе крахмала, жиров и добавленного сахара.
При расчёте состава рациона больных следует учитывать ориентировочные потребности в цистеине и метионине у больных гомоцистинурией разных возрастов (таблица 7).

Таблица 7 — Ориентировочная потребность в метионине и цистеине у пациентов с гомоцистинурией в зависимости от возраста.

Специализирванные продукты на основе аминокислот без метионина, зарегистрированные в Российской Федерации и их химический состав представлены в таблице 8.

Таблица 8 — Специализированные продукты на основе аминокислот без метионина.

Неотложная помощь в условиях стационара требуется в случаях развития острой тромбоэмболии, риск развития которой очень высок при различных хирургических вмешательствах и при уровне гомоцистеина в плазме более 50 мкмоль/л. При развитии тромбоэмболических осложнений (инфаркта инсульта и т.п.) медицинская помощь оказывается по соответствующим протоколам.

Прогноз

Профилактика

Неонатальный скрининг в Российской Федерации не проводится.

Источник