Лечебная доза клексана при пневмонии

Протокол лечения COVID-19 в Медицинском центре Московского университета

Публикуем внутренний протокол лечения новой коронавирусной инфекции, который используется в Университетской клинике МГУ. Для многих пациентов он модифицируется в зависимости от клинической ситуации. Протокол также содержит схему лечения амбулаторных пациентов, которая, при возможности получения информированного согласия, дополняется назначением Колхицина (1 мг в первый день + далее по 500 мкг 1 раз в день).

Базовая схема лечения, назначаемая госпитализированным пациентам средней тяжести и тяжелым пациентам:

1. Бромгексин – 8 мг * 4 раза в день
2. Спиронолактон – 50 мг * 1 раз в день
3. Колхицин – 1 мг в первый день, далее 500 мкг * 1 раз в день
4. Дипиридамол – 75 мг * 2 раза в первый день, далее 150 мг * 2 раза в день
5. Антикоагулянты – по схеме (прилагается)

В зависимости от ситуации (например – нарушение функции почек; постоянный прием антитромботической терапии по причине фибрилляции предсердий, ишемической болезни сердца/острого коронарного синдрома, механических протезов клапанов сердца; бронхиальная астма; а также другие сопутствующие заболевания) и по решению консилиума базовая терапия изменяется.

Базовая схема лечения, назначаемая амбулаторным пациентам (легкой и средней тяжести):

1. Бромгексин – 8 мг * 4 раза в день
2. Спиронолактон – 50 мг * 1 раз в день
3. Ривароксабан – 10 мг * 1 раз в день
   ИЛИ
   Апиксабан 2,5 мг * 2 раза в день
4. Дипиридамол – 75 мг * 2 раза в первый день, далее 150 мг * 2 раза в день

Упреждающая противовоспалительная терапия назначается при наличии 2-х и более признаков:

• снижение SpO 2
• СРБ > 60 мг/л или рост уровня СРБ в 3 раза и более на 8-14 дни заболевания
• лихорадка > 38,5 0 С в течение 5 дней
• количество лейкоцитов 9 /л,
• количество лимфоцитов 9 /л и/или

В зависимости от клинической ситуации могут быть использованы:

• Глюкокортикостероиды – 0,5 мг/кг (в пересчете на преднизолон) * 2 раза в день
  ИЛИ
  Пульс-терапия (Метилпреднизолон) – 1000 мг в/в * 1 раз в день в течение 3 дней
• Колхицин – 1 мг * 1 раз в день в течение 3 дней, далее 500 мкг * 1 раз в день
• Тоцилизумаб (анти ИЛ-6) – 800 мг в/в (в виде инфузии) однократно или 2 введения по 400 мг с интервалом 12 часов
• Секукинумаб (анти ИЛ-17А) – 300 мг п/к (в виде двух отдельных п/к инъекций по 150 мг)
• Канакинумаб (анти ИЛ-1β) – 450-600 мг п/к (в зависимости от возраста, массы тела)
• Руксолитиниба фосфат (ингибитор JAK-киназ) – 5 мг * 2 раза в день (принимается внутрь)

NB! Перед назначением препаратов вне зарегистрированных показаний (off-label) нужно получить добровольное информированное согласие пациента или его законного представителя.

СХЕМА АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ COVID-19

1. Антикоагулянты назначаются ВСЕМ госпитализированным пациентам
(при отсутствии противопоказаний)

Вес пациента

D-димер

D-димер ≥ 5 мкг/мл

Эноксапарин – 40 мг * 1 раз в день

или

Надропарин – 0,4 мл * 1 раз в день

Эноксапарин – 80 мг * 1 раз в день

или

Надропарин – 0,6 мл * 1 раз в день

Эноксапарин – 80 мг * 1 раз в день

или

Надропарин – 0,6 мл * 1 раз в день

Эноксапарин – 120 мг * 1 раз в день

или

Надропарин – 0,8 мл * 1 раз в день

Эноксапарин – 120 мг * 1 раз в день

или

Надропарин – 0,8 мл * 1 раз в день

Эноксапарин – 80 мг * 2 раза в день

или

Надропарин – 0,6 мл * 2 раза в день

NB! В особых случаях – вес пациента менее 45 кг или более 145 кг – расчет дозы антикоагулянта производить индивидуально.

2. При клинических либо инструментальных признаках тромбоза, а также при инициации пульс-терапии, использовать лечебные дозы НМГ:

Эноксапарин – 1 мг/кг * 2 раза в день
или
Надропарин – 0,4 мл (при массе 80 кг) * 2 раза в день

3. При выраженном снижении функции почек (рСКФ 2 ) использовать индивидуальный режим дозирования или НФГ (под контролем АСТ/АЧТВ)

4. Стартовая терапия лечебными дозами используется в случаях, когда до госпитализации пациенты получали антикоагулянты в связи с фибрилляцией предсердий, после острого эпизода ВТЭО, после имплантации механических протезов клапанов сердца

• при приёме варфарина: отмена, ежедневный контроль МНО, при МНО
• при приёме прямых оральных антикоагулянтов (ривароксабан, дабигатран, апиксабан): в срок ожидаемого приёма очередной дозы препарата ввести первую дозу НМГ

АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ВЫПИСКЕ ИЗ СТАЦИОНАРА

для профилактики отсроченных ВТЭО у пациентов высокого риска
(при отсутствии иных показаний – ФП, ТГВ/ТЭЛА, ОКС/ЧКВ, механические протезы клапанов сердца)

1. Всем пациентам, получавшим профилактическую терапию НМГ во время госпитализации в инфекционные отделения МНОЦ МГУ (диагнозы U 07.1 и U 07.2), при наличии

риска по шкале IMROVE 2-3 балла с повышением D-димера во время госпитализации более 2-х норм (> 1 мкг/мл)
ИЛИ
риска по шкале IMROVE ≥ 4 балла

необходимо рекомендовать профилактические дозы прямых антикоагулянтов на срок до 45 дней после выписки.

2. Рекомендовано назначать:

Ривароксабан 10 мг * 1 раз в день
ИЛИ
Апиксабан 2,5 мг * 2 раза в день
ИЛИ
Эноксапарин подкожно 40 мг * 1 раз в день

NB! Если пациент не соответствует вышеуказанным критериям (например, молодой возраст и значительное повышение D-димера), то решение о необходимости антитромботической терапии после выписки должно приниматься консилиумом МНОЦ.

Источник

Инструкция по применению КЛЕКСАН (CLEXANE)

Форма выпуска, состав и упаковка

Раствор для инъекций прозрачный, от бесцветного до бледно-желтого цвета.

1 шприц
эноксапарин натрий	10 000 анти-Ха МЕ (100 мг)

Вспомогательные вещества: вода д/и.

1 мл — шприцы стеклянные (2) — блистеры (1) — пачки картонные.

р-р д/инъекц. 6000 анти-Ха МЕ/0.6 мл: шприцы 2 шт.
Рег. №: 3273/98/03/08/10/13 от 24.05.2013 — Действующее

Раствор для инъекций прозрачный, от бесцветного до бледно-желтого цвета.

1 шприц
эноксапарин натрий	6000 анти-Ха МЕ (60 мг)*

Вспомогательные вещества: вода д/и.

0.6 мл — шприцы стеклянные (2) — блистеры (1) — пачки картонные.

* — 1 мл р-ра д/и содержит 100 мг (10 000 анти-Ха МЕ) эноксапарина натрия.

р-р д/инъекц. 2000 анти-Ха МЕ/0.2 мл: шприцы 2 или 10 шт.
Рег. №: 3273/98/03/08/10/13 от 24.05.2013 — Действующее

Раствор для инъекций прозрачный, от бесцветного до бледно-желтого цвета.

1 шприц
эноксапарин натрий	2000 анти-Ха МЕ (20 мг)*

Вспомогательные вещества: вода д/и.

0.2 мл — шприцы стеклянные (2) — блистеры (1) — пачки картонные.
0.2 мл — шприцы стеклянные (2) — блистеры (5) — пачки картонные.

* — 1 мл р-ра д/и содержит 100 мг (10 000 анти-Ха МЕ) эноксапарина натрия.

р-р д/инъекц. 4000 анти-Ха МЕ/0.4 мл: шприцы 2 или 10 шт.
Рег. №: 3273/98/03/08/10/13 от 24.05.2013 — Действующее

Раствор для инъекций прозрачный, от бесцветного до бледно-желтого цвета.

1 шприц
эноксапарин натрий	4000 анти-Ха МЕ (40 мг)*

Вспомогательные вещества: вода д/и.

0.4 мл — шприцы стеклянные (2) — блистеры (1) — пачки картонные.
0.4 мл — шприцы стеклянные (2) — блистеры (5) — пачки картонные.

* — 1 мл р-ра д/и содержит 100 мг (10 000 анти-Ха МЕ) эноксапарина натрия.

р-р д/инъекц. 8000 анти-Ха МЕ/0.8 мл: шприцы 2 или 10 шт.
Рег. №: 3273/98/03/08/10/13 от 24.05.2013 — Действующее

Раствор для инъекций прозрачный, от бесцветного до бледно-желтого цвета.

1 шприц
эноксапарин натрий	8000 анти-Ха МЕ (80 мг)*

Вспомогательные вещества: вода д/и.

0.8 мл — шприцы стеклянные (2) — блистеры (1) — пачки картонные.
0.8 мл — шприцы стеклянные (2) — блистеры (5) — пачки картонные.

* — 1 мл р-ра д/и содержит 100 мг (10 000 анти-Ха МЕ) эноксапарина натрия.

Фармакологическое действие

Препарат низкомолекулярного гепарина со средней молекулярной массой около 4500 дальтон:

менее 2000 дальтон — 68%, более 8000 дальтон — Клиническая эффективность

Лечение пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q

В большое многоцентровое исследование было включено 3171 пациентов в острой фазе нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без зубца Q. Пациенты были рандомизированы для получения наряду с ацетилсалициловой кислотой (от 100 до 325 мг 1 раз/сут) эноксапарина натрия п/к в дозе 1 мг/кг через каждые 12 ч, либо в/в инъекции нефракционированного гепарина, доза которого была откорректирована с учетом АЧТВ. Пациенты получали лечение в клинике в течение как минимум 2 дней и максимум 8 дней до клинической стабилизации, процедур реваскуляризации или выписки из клиники.

Затем пациенты наблюдались в течение 30 дней. Эноксапарин натрия по сравнению с гепарином значительно снижал частоту рецидива стенокардии, инфаркта миокарда и летального исхода со снижением относительного риска на 16.2% на 14-й день, поддерживаемый на протяжении 30-дневного периода. Более того, меньшее количество пациентов в группе эноксапарина натрия подвергались процедуре реваскуляризации либо с использованием чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики или шунтированию коронарной артерии (уменьшение относительного риска на 15.8% на 30 сутки).

Лечение острого инфаркта миокарда с повышением сегмента ST в сочетании с тромболитическими препаратами у больных, подходящих или неподходящих для проведения последующей коронарной ангиопластики

В большом многоцентровом исследовании 20 479 больных с острым инфарктом миокарда с повышением сегмента ST, получавших лечение с применением фибринолитических препаратов, были рандомизированы либо в группу больных, которым вводили эноксапарин в виде в/в болюсной инъекции в дозе 3000 анти-Ха ME , после которой немедленно проводилась п/к инъекция эноксапарина в дозе 100 анти-Ха МЕ/кг, с последующими п/к инъекциями препарата в дозе 100 анти-Ха ME через каждые 12 ч, либо в группу пациентов, которым вводили в/в нефракционированный гепарин в виде болюсной инъекции в дозе 60 МЕ/кг (максимально 4000 ME) с последующей длительной инфузией в дозе, откорректированной с учетом АЧТВ. П/к инъекции эноксапарина осуществлялись вплоть до выписки пациента из клиники или в течение максимального периода продолжительностью 8 сут (в 75% случаев, по крайней мере, 6 сут). Половине пациентов, получающих гепарин, эноксапарин вводили в течение периода менее ч48 ч (в 89.5% случаев > 36 ч). Все пациенты также получали ацетилсалициловую кислоту, по крайней мере, в течение 30 сут. Коррекция дозы эноксапарина осуществлялась для пациентов в возрасте 75 лет и старше:

• 75 МЕ/кг в виде п/к инъекции через каждые 12 ч без первоначальной в/в болюсной инъекции.

На протяжении этого исследования 4716 (23%) пациентов подвергались коронарной ангиопластике в процессе антитромботической терапии с использованием слепого метода применения исследуемых лекарственных препаратов. Пациенты не получали дополнительной дозы препарата, если последняя п/к инъекция эноксапарина была осуществлена менее чем за 8 ч до надувания баллона, или получали в/в болюсную инъекцию препарата в дозе 30 анти-Ха МЕ/кг, если последняя п/к инъекция эноксапарина осуществлялась более чем за 8 ч до надувания баллона.

Эноксапарин в значительной степени снижал частоту первичных и конечных событий (составная конечная оценка эффективности, включающая рецидив инфаркта миокарда и смертельные случаи без выяснения причины в течение 30 сут после включения пациента в исследование:

9.9% в группе эноксапарина по сравнению с 12% в группе нефракционированного гепарина) (относительный риск снижения 17%, р Всасывание и распределение

После повторных п/к введений эноксапарина натрия в дозе 40 мг и в дозе 1.5 мг/кг массы тела 1 раз/сут у здоровых добровольцев C ss достигается ко 2 дню, причем AUC в среднем на 15% выше, чем после однократного введения. После повторных п/к введений эноксапарина натрия в суточной дозе 1 мг/кг массы тела 2 раза/сут C ss достигается через 3-4 дня, причем AUC в среднем на 65% выше, чем после однократного введения и средние значения C max составляют соответственно 1.2 МЕ/мл и 0.52 МЕ/мл.

Биодоступность эноксапарина натрия при п/к введении, оцениваемая на основании анти-Ха активности, близка к 100%. V d эноксапарина натрия (по анти-Ха активности) составляет примерно 5 л и приближается к объему крови.

Анти-IIа активность в плазме примерно в 10 раз ниже, чем анти-Ха активность. Средняя максимальная анти-IIа активность наблюдается примерно через 3-4 ч после п/к введения и достигает 0.13 МЕ/мл и 0.19 МЕ/мл после повторного введения в дозе 1 мг/кг тела при двукратном введении и 1.5 мг/кг при однократном введении соответственно.

Средняя максимальная анти-Ха активность плазмы наблюдается через 3-5 ч после п/к введения препарата и составляет примерно 0.2; 0.4; 1.0 и 1.3 анти-Ха МЕ/мл после п/к введения 20, 40 мг и 1 мг/кг и 1.5 мг/кг соответственно.

В/в болюсная инъекция в дозе 30 мг с последующим немедленным п/к введением эноксапарина натрия в дозе 1 мг/кг, а затем через каждые 12 ч приводили к образованию первоначального пика анти-Ха активности на уровне 1.16 МЕ/мл (n =16) и средней продолжительности действия, соответствующей 88% от уровней равновесного состояния. Равновесное состояние достигалось на 2 день лечения.

Эноксапарин натрий в основном биотрансформируется в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием низкомолекулярных веществ с очень низкой биологической активностью.

Эноксапарин натрия является препаратом с низким клиренсом. После в/в введения в течение 6 ч в дозе 1.5 мг/кг массы тела среднее значение клиренса анти-Ха в плазме составляет 0.74 л/ч.

Выведение препарата носит монофазный характер. T 1/2 составляет 4 ч (после однократного п/к введения) и 7 ч (после многократного введения препарата). 40% от введенной дозы выводится с мочой, причем 10% — в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Вводимый объем и концентрация дозы в диапазоне 100-200 мг/мл не оказывали влияния на фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев.

Основываясь на результатах популяционного фармакокинетического анализа, было показано, что фармакокинетический профиль эноксапарина натрия не отличается у пожилых пациентов по сравнению с молодыми пациентами при нормальной функции почек. Однако поскольку известно, что функция почек снижается с возрастом, у пациентов пожилого возраста возможно уменьшение элиминации эноксапарина натрия.

У пациентов с нарушениями функции почек отмечается уменьшение клиренса эноксапарина натрия. У пациентов с незначительным (КК 50-80 мл/мин) и умеренным (КК 30-50 мл/мин) нарушением функции почек после повторного п/к введения 40 мг эноксапарина натрия 1 раз/сут происходит увеличение активности анти-Ха, представленной AUC. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 2 ) по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальным весом, в то время как величина C max не увеличивается. При п/к введении препарата пациентам с избыточным весом отмечается более низкий откорректированный по весу пациента клиренс.

Было обнаружено, что если препарат вводили п/к в однократной дозе 40 мг/кг без коррекции в зависимости от массы тела, то воздействие было на 52% выше у женщин с небольшой массой тела весом (

Режим дозирования

Подкожная инъекция:

• эноксапарин натрия вводят п/к для профилактики венозных тромбозов и эмболии, для лечения больных с тромбозом глубоких вен, нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без зубца Q и острым инфарктом миокарда с повышением сегмента ST.

В/в в виде болюсной инъекции:

• у пациентов с острым инфарктом миокарда с повышением сегмента ST лечение следует начинать с однократной в/в болюсной инъекции с немедленной последующей п/к инъекцией.

Инъекция в артериальную линию диализного контура производится для предотвращения образования тромба в системе экстракорпоральной циркуляции в процессе проведения гемодиализа.

Препарат нельзя вводить в/м.

В течение всего периода лечения необходимо осуществлять регулярный мониторинг количества тромбоцитов вследствие повышенного риска развития индуцированной гепарином тромбоцитопении.

Для профилактики венозных тромбозов и тромбоэмболий пациентам с умеренным риском (абдоминальная хирургия) рекомендуемая доза Клексана составляет 20-40 мг п/к 1 раз/сут. Первая инъекция производится за 2 ч до хирургического вмешательства.

Пациентам с высоким риском (ортопедические операции) назначают по 40 мг (0.4 мл) п/к 1 раз/сут и при этом первую дозу вводят за 12 ч до операции или по 30 мг (0.3 мл) п/к 2 раза/сут с началом введения через 12-24 ч после операции.

Длительность лечения Клексаном составляет 7-10 дней. При необходимости терапию можно продолжить до тех пор, пока сохраняется риск развития тромбоза или эмболии (например, в ортопедии Клексан назначают в дозе 40 мг 1 раз/сут в течение 5 недель).

Для профилактики венозных тромбозов у больных с острыми терапевтическими заболеваниями, находящихся на постельном режиме, назначают по 40 мг 1 раз/сут в течение 6-14 дней.

Для лечения тромбозов глубоких вен в сочетании с тромбоэмболией легочной артерии или без нее препарат вводят в дозе 1.5 мг/кг массы тела п/к 1 раз/сут или 1 мг/кг массы тела каждые 12 ч (2 раза/сут). У пациентов с осложненными тромбоэмболическими нарушениями препарат рекомендуется применять в дозе 1 мг/кг п/к 2 раза/сут. Длительность лечения в среднем составляет 10 дней. Желательно сразу же начать терапию непрямыми антикоагулянтами, при этом терапию Клексаном необходимо продолжать до достижения достаточного антикоагулянтного эффекта, т.е. МНО должен составлять 2.0-3.0.

При нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без зубца Q Клексан вводят в дозе1 мг/кг массы тела п/к каждые 12 ч. Одновременно назначают ацетилсалициловую кислоту в дозе 100-325 мг 1 раз/сут. Средняя продолжительность терапии составляет 2-8 дней (до стабилизации клинического состояния больного).

Для профилактики образования тромба в системе экстракорпоральной циркуляции при проведении гемодиализа доза Клексана составляет в среднем 1 мг/кг массы тела. При высоком риске развития кровотечения дозу следует снизить до 0.5 мг/кг массы тела при двойном сосудистом доступе или 0.75 мг/кг при одинарном сосудистом доступе.

При гемодиализе препарат следует вводить в артериальный участок шунта в начале сеанса гемодиализа. Одной дозы, как правило, достаточно для 4-часового сеанса, однако при обнаружении фибриновых колец при более продолжительном гемодиализе можно дополнительно ввести препарат из расчета 0.5-1 мг/кг массы тела.

При лечении инфаркта миокарда с повышением сегмента ST в сочетании с тромболитическими препаратами у больных, подходящих или неподходящих для проведения последующей коронарной ангиопластики первоначальная в/в болюсная инъекция эноксапарина в дозе 3 000 анти-Ха MEс последующей п/к инъекцией в дозе 100 анти-Ха МЕ/кг в течение 15 мин, затем через каждые 12 ч (максимум 10 000 анти-Ха ME в течение первых 2 п/к инъекций препарата). Первую дозу эноксапарина следует ввести в любое время между 15 мин до и 30 мин после начала тромболитической терапии (независимо от того, является ли терапия фибрин-специфической или нет).

Рекомендованная продолжительность лечения составляет 8 сут, или до тех пор, пока пациент не будет выписан из стационара, если период госпитализации составит менее 8 сут.

Сопутствующее лечение:

• введение аспирина следует начинать как можно быстрее после появления симптомов и продолжать лечение с приемом препарата в дозе от 75 мг до 325 мг в сутки в течение, по крайней мере, 30 суток, если нет каких-либо специальных показаний.

Пациенты, которым проводится лечение с использованием коронарной ангиопластики :

• последняя п/к инъекция эноксапарина осуществляется менее чем за 8 ч перед накачиванием баллона, никакого дополнительного введения препарата не требуется;
• если последняя п/к инъекция эноксапарина была проведена более чем за 8 ч до надувания баллона, то необходимо провести в/в болюсную инъекцию эноксапарииа в дозе 300 мкг/кг.

Для того чтобы улучшить точность вводимого объема препарата, рекомендуется развести лекарственный препарат до концентрации 300 МЕ/мл (то есть 0.3 мл разведенного эноксапарина в 10 мл), как указано в таблице 1.

Масса тела (кг)	Требуемая доза (МЕ)	Вводимый объем при разведении препарата до 300 МЕ/мл (т.е. 0.3 мл эноксапарина, разведенного в 10 мл) (мл)
45	1350	4.5
50	1500	5
55	1650	5.5
60	1800	6
65	1950	6.5
70	2100	7
75	2250	7.5
80	2400	8
85	2550	8.5
90	2700	9
95	2850	9.5
100	3000	10

При лечении по поводу инфаркта миокарда с повышением сегмента ST у пациентов пожилого возраста (75 лет и старше) начальная в/в болюсная инъекция не проводится. Препарат вводят п/к в дозе 75 анти-Хa МЕ/кг через каждые 12 ч (максимум 7500 анти-Хa МЕ/кг только при первых двух инъекциях).

Пациенты с почечной недостаточностью

При тяжелом нарушении функции почек (КК требуется коррекция режима дозирования, т.к. у таких пациентов продолжительность действия эноксапарина натрия значительно увеличивается.

Таблица 2. Коррекция дозы Клексана при применении с целью терапии

Стандартный режим дозирования	Тяжелые нарушения функции почек
1 мг/кг п/к 2 раза/сут	1 мг/кг п/к 1 раза/сут
1.5 мг/кг п/к 1 раз/сут	1 мг/кг п/к 1 раза/сут
30 мг однократно в/в в виде болюса + 1 мг/кг п/к с последующим введением в дозе 1 мг/кг п/к	30 мг однократно в/в в виде болюса + 1 мг/кг п/к с последующим введением в дозе 1 мг/кг п/к
Пациенты пожилого возраста (75 лет и старше)
0.75 мг/кг п/к 2 раза/сут без начальной болюсной инъекции	1 мг/кг п/к 1 раз/сут без начальной болюсной инъекции

Таблица 3. Коррекция дозы Клексана при применении с целью профилактики

Стандартный режим дозирования	Тяжелые нарушения функции почек
40 мг/кг п/к 1 раз/сут	20 мг/кг п/к 1 раз/сут
20 мг/кг п/к 1 раз/сут	20 мг/кг п/к 1 раз/сут

При легких и умеренных нарушениях функции почек коррекция дозы не требуется.

Правила введения раствора

Предварительно заполненные одноразовые шприцы готовы к немедленному введению. При использовании флаконов для многократного применения рекомендуется применять туберкулиновые шприцы или шприцы, которые позволят извлечь из флакона соответствующий объем препарата.

Методика п/к введения препарата . Дозу Клексана рассчитывают в соответствии с массой тела и с учетом избыточного количества препарата, которое удаляется перед проведением инъекции. В том случае, когда избыточный объем препарата отсутствует (шприцы на 20 мг и 40 мг), воздух не следует удалять из шприца перед инъекцией.

При проведении п/к инъекции предпочтительно, чтобы пациент находился в положении лежа на спине. Инъекции следует проводить поочередно в левую или правую верхнебоковую или нижнебоковую части передней брюшной стенки. При осуществлении инъекции иглу шприца вертикально вводят на всю длину в толщу кожи, придерживая ее между большим и указательным пальцами на протяжении всей инъекции. Складку кожи не расправляют до конца проведения инъекции. Не следует массировать место инъекции после введения препарата.

Методика в/в (болюсной) инъекции (только для лечения больных с инфарктом миокарда с повышением сегмента ST). Для в/в инъекции следует использовать флакон для многократного применения. Необходимую дозу эноксапарина вводят с помощью системы для в/в вливания, при этом Клесан нельзя смешивать или вводить вместе с другими лекарственными препаратами. Во избежание наличия любого следового количества других лекарственных препаратов и, таким образом, для предотвращения любого смешивания с эноксапарином, систему для в/в вливания следует промыть достаточным количеством физиологического раствора или раствора глюкозы до и после проведения в/в болюсной инъекции эноксапарина. Эноксапарин натрия можно вводить с использованием 0.9% физиологического раствора или 5% раствора глюкозы.

Побочные действия

При развитии кровотечения необходимо отменить препарат, установить причину и начать соответствующее лечение.

В 0.01-0.1% случаев возможно развитие геморрагического синдрома, включая забрюшинные и внутричерепные кровотечения. Некоторые из этих случаев имели летальный характер.

При применении Клексана на фоне спинальной/эпидуральной анестезии и послеоперационного использования проникающих катетеров описаны случаи гематомы спинного мозга (0.01-0.1%), которая приводит к неврологическим нарушениям различной выраженности, включая стойкий или необратимый паралич.

В первые дни лечения может развиться незначительно выраженная преходящая асимптоматическая тромбоцитопения. Менее чем в 0.01% случаев возможно развитие иммунной тромбоцитопении в сочетании с тромбозом, который иногда может осложниться инфарктом органа или ишемией конечности.

После п/к введения может наблюдаться боль в месте инъекции, менее чем в 0.01% случаев — гематома в месте инъекции. В некоторых случаях в месте введения Клексана возможно образование твердых воспалительных узелков-инфильтратов, содержащих препарат, которые рассасываются через несколько дней, при этом не требуется отмены препарата. В 0.001% случаев в месте инъекции возможно развитие некроза кожи, которому предшествует пурпура или эритематозные бляшки (инфильтрированные и болезненные). В таких случаях препарат следует отменить.

В В 0.01-0.1% случаев — кожные или системные аллергические реакции. Некоторым больным может потребоваться прекращение лечения.

Возможно обратимое и бессимптомное повышение активности печеночных ферментов.

Имеются также сообщения о случаях гиперкалиемии при применении гепарина и низкомолекулярных гепаринов.

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Клексан не следует применять при беременности за исключением случаев, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Сведений о том, что эноксапарин проникает через плацентарный барьер во II триместре, нет. Отсутствует информация относительно I и III триместров беременности.

Не рекомендуется применение препарата у беременных с искусственными клапанами сердца.

Неизвестно, выделяется ли неизмененный эноксапарин натрия с грудным молоком у человека. Абсорбция эноксапарина натрия при приеме его внутрь маловероятна. Однако при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях показано, что у беременных самок крыс перемещение меченного радиоактивностью 35 S-эноксапарина натрия через плацентарный барьер в организм плода было минимальным. У лактирующих крыс концентрация 35 S- эноксапарина натрия или его известных метаболитов в грудном молоке была крайне низкой.

Было обнаружено, что эноксапарин не оказывает влияния на фертильность и репродуктивную способность у самцов и самок крыс после многократного п/к введения препарата в дозах вплоть до 20 мг/кг/сут. Исследования на тератогенное действие были проведены на беременных крысах и кроликах после многократных п/к инъекций эноксапарина в дозах вплоть до 30 мг/кг/сут. Полученные результаты свидетельствуют о том, что эноксапарин не оказывает тератогенного действия, а также не обладает фетотоксичностью.

Особые указания

Поскольку клинические исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились, требуется особая осторожность при применении Клексана у данной категории больных.

При назначении препарата с целью профилактики не было выявлено тенденции к увеличению кровоточивости. При назначении препарата с лечебными целями существует риск развития кровотечений у пациентов старшего возраста (особенно у лиц старше 80 лет). Рекомендуется проведение тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Перед началом терапии данным препаратом рекомендуется отменить другие препараты, влияющие на систему гемостаза из-за опасности развития кровотечения:

• салицилаты, в т.ч. ацетилсалициловая кислота, НПВС (в т.ч. кеторолак);
• декстран 40, тиклопидин, клопидогрел, ГКС, тромболитики, антикоагулянты, антиагреганты (в т.ч. антагонисты гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа), за исключением тех случаев, когда их применение необходимо. В случае необходимости сочетанного применения Клексана с указанными препаратами необходимо соблюдать особую осторожность (тщательное наблюдение за состоянием больного и соответствующих лабораторных показателей крови).

У пациентов с нарушением функции почек существует риск развития кровотечения в результате увеличения активности анти-Ха. Т.к. это увеличение значительно возрастает у пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК 30 мл/мин), рекомендуется проведение тщательного контроля состояния таких пациентов.

Увеличение анти-Ха активности эноксапарина при его профилактическом назначении у женщин с массой тела менее 45 кг и у мужчин с массой тела менее 57 кг может приводить к повышенному риску развития кровотечений.

Риск иммунной тромбоцитопении, вызванной гепарином, существует и при использовании низкомолекулярных гепаринов. Если развивается тромбоцитопения, то ее обычно выявляют между 5 и 21-м днями после начала терапии эноксапарином натрия. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать количество тромбоцитов до начала лечения эноксапарином натрия и во время его применения. При наличии подтвержденного значительного снижения количества тромбоцитов (на 30-50% по сравнению с исходным показателем) необходимо немедленно отменить эноксапарин натрия и перевести больного на другую терапию.

Препарат во флаконах для многократного использования, содержащих натрия метабисульфит в качестве консерванта, может вызывать аллергические реакции, включающие анафилактические симптомы и бронхоспазм у пациентов с повышенной чувствительностью к натрия метабисульфиту, особенно с астмой или аллергией в анамнезе.

Как и при применении других антикоагулянтов, описаны случаи возникновения гематомы спинного мозга при использовании Клексана на фоне спинальной/эпидуральной анестезии с развитием стойкого или необратимого паралича. Риск возникновения этих явлений снижается при применении препарата в дозе 40 мг или ниже. Риск повышается при увеличении дозы препарата, а также при использовании проникающих эпидуральных катетеров после операции, или при сопутствующем использовании дополнительных препаратов, оказывающих такое же влияние на гемостаз, как НПВС. Риск также повышается при травматическом воздействии или повторной спинномозговой пункции.

Для снижения риска кровотечения из спинального канала при эпидуральной или спинальной анестезии необходимо учитывать фармакокинетический профиль препарата. Установку или удаление катетера лучше проводить при низком антикоагуляционном эффекте эноксапарина натрия.

Установка или удаление катетера должны проводиться спустя 10-12 ч после применения профилактических доз Клексана при тромбозе глубоких вен. В тех случаях, когда пациенты получают более высокие дозы эноксапарина натрия (1 мг/кг 2 раза/сут или 1.5 мг/кг 1 раз/сут), данные процедуры следует отложить на более длительный промежуток времени (24 ч). Последующее введение препарата должно осуществляться не ранее чем через 2 ч после удаления катетера.

Если врач назначает антикоагуляционную терапию во время проведения эпидуральной/спинальной анестезии, необходимо особо тщательное постоянное наблюдение за пациентом для выявления любых неврологических признаков и симптомов, таких как:

• боли в спине, нарушения сенсорных и моторных функций (онемение или слабость в нижних конечностях), нарушения функции кишечника и/или мочевого пузыря. Пациента необходимо проинструктировать о необходимости немедленного информирования врача при возникновении вышеописанных симптомов. При обнаружении признаков или симптомов, характерных для гематомы ствола мозга, необходима срочная диагностика и лечение, включающее при необходимости спинальную декомпрессию.

С особой осторожностью Клексан следует назначать пациентам, в анамнезе которых имеются сведения о тромбоцитопении, вызванной гепарином, в сочетании с тромбозом или без него.

Риск тромбоцитопении, вызванной гепарином, может сохраняться в течение нескольких лет. Если на основании данных анамнеза предполагается наличие тромбоцитопении, вызванной гепарином, то тесты на агрегацию тромбоцитов in vitro имеют ограниченное значение при прогнозировании риска ее развития. Решение о назначении Клексана в таком случае можно принимать только после консультации с соответствующим специалистом.

Чрескожная коронарная ангиопластика

С целью уменьшения риска кровотечения, связанного с инвазивной сосудистой манипуляцией при лечении нестабильной стенокардии, катетер не следует удалять в течение 6-8 ч после п/к введения Клексана. Следующую расчетную дозу следует вводить не ранее, чем через 6-8 ч после удаления катетера. За местом введения следует вести наблюдение, чтобы своевременно выявить признаки кровотечения и образования гематомы.

Искусственные клапаны сердца

Не были проведены исследования, позволяющие достоверно оценить эффективность и безопасность Клексана в предотвращении тромбоэмболических осложнений у пациентов с искусственными клапанами сердца, поэтому применение препарата с этой целью не рекомендуется.

В дозах, применяющихся для профилактики тромбоэмболических осложнений, Клексан существенно не влияет на время кровотечения и общие показатели свертывания, а также на агрегацию тромбоцитов или на связывание их с фибриногеном.

При повышении дозы может удлиняться АЧТВ и время свертывания. Увеличение АЧТВ и времени свертывания не находится в прямой линейной зависимости от увеличения антитромботической активности препарата, поэтому нет необходимости в их мониторинге.

Профилактика венозных тромбозов и эмболии у больных с острыми терапевтическими заболеваниями, находящихся на постельном режиме

В случае развития острой инфекции, острых ревматических состояний профилактическое назначение эноксапарина натрия оправдано только при наличии факторов риска венозного тромбообразования (возраст более 75 лет, злокачественные новообразования, тромбозы и эмболии в анамнезе, ожирение, гормональная терапия, сердечная недостаточность, хроническая дыхательная недостаточность).

Использование в педиатрии

В связи с отсутствием клинических данных о безопасности и эффективности препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет , назначение Клескана данной группе пациентов противопоказано.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Клексан не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Результаты экспериментальных исследований

Длительных исследований на животных для оценки канцерогенного потенциала эноксапарина не проводилось.

Не выявлено мутагенного действия эноксапарина при тестировании in vitro, включая тест Эймса, тест на индуцирование мутаций в клетках лимфомы мышей и тест на индуцирование хромосомных аберраций в лимфоцитах человека, а также in vivo в тесте на индуцирование хромосомных аберраций в клетках костного мозга крыс.

За исключением антикоагулянтных эффектов, не было обнаружено побочных реакций эноксапарина при введении п/к в дозе 15 мг/кг/сут в ходе проведения 13-недельных токсикологических исследований у крыс и собак и в дозе 10 мг/кг/сут в ходе проведения 26-недельных токсикологических исследований у крыс и обезьян, которым препарат вводили п/к или в/в в дозе 10 мг/кг/сут.

Передозировка

Симптомы. Случайная передозировка при в/в, эктракорпоральном или п/к введении может привести к геморрагическим осложнениям. При приеме внутрь даже в высоких дозах всасывание препарата маловероятно.

Лечение:

• в качестве нейтрализующего средства показано медленное в/в введение протамина сульфата, доза которого зависит от дозы введенного Клексана. 1 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный эффект 1 мг Клексана, если последний был введен не более, чем за 8 ч до введения протамина. 0.5 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный эффект 1 мг Клексана, если с момента введения последнего прошло более 8 ч или при необходимости введения второй дозы протамина. Если после введения Клексана прошло 12 ч и более, то введения протамина не требуется. Однако даже при введении протамина сульфата в высоких дозах анти-Ха активность Клексана полностью не нейтрализуется (максимально на 60%).

Лекарственное взаимодействие

Не следует чередовать введение Клексана и других низкомолекулярных гепаринов, т.к. они различаются способом производства, молекулярным весом, специфической анти-Ха активностью, единицами измерения, эффективной дозой и вследствие этого характеризуются разной фармакокинетикой и биологической активностью (анти-IIа активность и влиянием на функции тромбоцитов).

Комбинации не рекомендуются

При сочетании Клексана с ацетилсалициловой кислотой (и другими салицилатами) в дозах, оказывающих анальгезирующее, жаропонижающе и противовоспалительное действие, с НПВС для системного применения — повышается риск кровотечения, т.к. эти препараты усиливают ингибирующее действие эноксапарина натрия на функции тромбоцитов, имеется также риск повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. На фоне терапии Клексаном рекомендуется применять жаропонижающие средства, не относящиеся к салицилатам (например, парацетамол); системное применение НПВС возможно только при условии тщательного клинического мониторинга.

Декстран 40 (парентеральное введение) ингибирует функции тромбоцитов, поэтому при комбинации с Клексаном повышается риск развития кровотечения.

Комбинации, при применении которых требуется осторожность

Клексан потенцирует действие пероральных антикоагулянтов. При замене гепарина на пероральный антикоагулянт необходимо обеспечить более интенсивный клинический мониторинг.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

Риск развития кровотечения повышается при одновременном применении Клексана с ингибиторами агрегации тромбоцитов (кроме ацетилсалициловой кислоты в дозах, оказывающих анальгезирующее, жаропонижающе и противовоспалительное действие; НПВС), абциксимабом, ацетилсалициловой кислотой в дозах, оказывающих антиагрегантный эффект при назначении по кардиологическим и неврологическим показаниям, с берапростом, клопидогрелом, эптифибатидом, илопростом, тиклопидином, тирофибаном.

При одновременном применении эноксапарина натрия и тромболитических препаратов фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.

Раствор Клексана нельзя смешивать с другими препаратами.

Источник