Кумарин как лекарственный препарат
Большинство случаев воздействия на детей варфариновых родентицидов бывает бессимптомным. В сообщениях о случаях отравления суперварфариновыми ро-дентицидными кумариновыми антикоагулянтами отмечаются длительная болезненность и необходимость агрессивной терапии.
а) Структура и классификация. Перорально принимаемые антикоагулянты представляют собой либо 3-замещенные кумариновые производные 4-гидроксикумарина, родентициды (например, бродифакум или дифенакум), либо синтетические производные индан-1,3-диона. У пациентов, получивших избыточные дозы кумаринов, по-видимому, S(—) энантиоморф варфарина играет определяющую роль в индуцировании гипопротромбинемии с сопутствующей клинической токсичностью.
б) Родентициды: коммерческие препараты. К числу кумаринов относятся варфарин, кумафен, зоокумарин, кумафурил, бромадиолон, кумахлор, дифенакум, бродифакум, индадионы, дифацинон, хлорфацинон и пиндон или пивалдион.
в) Фактор IX-комплекс. Фактор IX-комплекс представляет собой концентрат факторов свертывания крови II, VII, IX и X. Он может вызвать транзиторный жар, озноб, головную боль, покраснение, ощущение покалывания и изменение частоты пульса и кровяного давления; однако, поскольку его получают из смешанной плазмы, он может также содержать возбудителей вирусного гепатита и СПИДа.
г) Терапевтическая доза. Поддерживающие терапевтические дозы противосвертывающих средств перечислены в таблице ниже.
д) Токсикокинетика варфарина и его аналогов:
— Биодоступность Около 100 %
— Время достижения пикового уровня в плазме 1 ч
— Объем распределения 0,126 л/кг
— Связывание с белками плазмы 98—99 %
— Период полувыведения 40 ч (варфарин); 120—160 ч (фенпрокумон)
Не выявлено никакой корреляции между протромбиновым временем и концентрацией свободного варфарина в сыворотке.
е) Взаимодействие лекарственных средств. Лекарственные средства, сильно взаимодействующие с перорально принимаемыми антикоагулянтами, перечислены в таблице ниже.
Лекарственные средства, обнаруживающие высокую степень взаимодействия с пероральными антикоагулянтами,
в результате которого происходит снижение (С), увеличение (У) или не происходит никаких изменений (НИ) протромбинового времени.
ж) Беременность. Молекула варфарина невелика (молекулярная масса 1000) и проникает через плаценту. Молекула гепарина относительно большая (молекулярная масса 20 000) и, вероятно, не проникает через плаценту.
Воздействие производных кумарина в 1 триместре беременности индуцирует специфический синдром мальформации, известный как варфариновая эмбриопатия. Сообщалось о случаях деформирования центральной нервной системы после проведения варфариновой терапии в любом триместре беременности. Введение кумариновых антикоагулянтов в конце последнего триместра беременности может привести к кровотечениям в конце пренатального, а также в перинатальный или постнатальный период.
з) Цикл витамина К. Витамин К представляет собой кофактор пострибосомного синтеза факторов свертывания крови II, VII, IX и X, а также белков С и S. Кумарины подавляют синтез белка С. Возможно, этим обусловлены случаи кумаринового кожного некроза.
Токсикокинетика витамина К:
— Биодоступность: 10—62 %
— Пиковый уровень в плазме: К1-2,3-эпоксид у нормальных людей ( 
Цикл витамина К и воздействие варфарина и экзогенного витамина К (фитоменадиона).
Витамин К (хинон) превращается в восстановленный витамин К (КН2, гидроксихинон) под воздействием фермента витамин К-редуктазы.
Витамин КН2 — субстрат для карбоксилирования прозимогенов (например, факторов II, VII, IX, X) с образованием активных ферментов.
Для этой реакции требуются диоксид углерода и кислород, и витамин КН2 преобразуется в витамин К-эпоксид (КО).
Витамин К регенерируется из витамина КО под воздействием витамин К-эпоксидредуктазы. Варфарин ингибирует витамин К-эпоксидредуктазу и в некоторой степени витамин К-редуктазу (заштрихованные участки).
Вводимый экзогенно в больших дозах витамин К преодолевает варфариновую блокаду, что, по-видимому, обусловлено тем, что витамин К-редуктаза менее чувствительна к варфарину, чем витамин К-эпоксидредуктаза (стрелки).
и) Клиническая картина отравления варфарином:
— Пероральный прием антикоагулянтов. Передозировка антикоагулянтов, как правило, вызывает кровотечение во многих органах.
— Недостаточность белков С и S. Вызываемый варфарином кожный некроз может быть обусловлен наследственной гетерозиготной формой недостаточности белка С. Известно 4 типа кожных реакций, возникающих под воздействием производных кумарина: экхимоз и пурпура вследствие гипокоагуляции; пятнистые, папулезные, везикулярные, уртикарные и обусловленные пурпурой (геморрагические) сыпи; синдром «пурпурный палец» (purple toe) и выраженный тканевый некроз.
Поражения появляются через 3—6 сут после начала курса лечения натрий-варфарином. Наибольшей опасности подвергаются страдающие от ожирения женщины в возрасте около 50 лет, которые лечатся по поводу тромбофлебита или легочной тромбоэмболии. Кожный некроз чаще возникает в жировой ткани, главным образом на бедрах, груди и ягодицах. Терапия преимущественно поддерживающая. По имеющимся данным, прерывание курса лечения натрий-варфарином не меняет течения болезни и не дает ее рецидивов. Благоприятное действие витамина К или стероидов остается недоказанным.
Может потребоваться хирургическое вмешательство. Причина развития кожного некроза под действием натрий-варфарина и других родственных варфарину соединений остается невыясненной.
Белок С обладает антикоагулирующей и противофибринолитической активностью. Белок S — кофактор белка С — повышает активность белка С в эндотелиальноклеточной поверхности. Уменьшение количества как белка С, так и белка S способствует возникновению тромбоэмболических осложнений. Концентрат белка С, выпускаемый «Immuno in Vienna», ускоряет выздоровление лиц с недостаточностью белка С, страдающих от индуцированного варфарином кожного некроза.
— Скрытое проглатывание пероральных антикоагулянтов (скрытый тип, искусственно созданный тип и тип синдрома Мюнхгаузена). У пациентов обнаруживается необъяснимый приобретенный геморрагический диатез, ассоциирующийся с низкой активностью протромбинового комплекса (II, VII, IX, X). Часто это люди (медицинские сестры, врачи, фармацевты и другой медицинский персонал), имеющие доступ к кумариновым или индандионовым соединениям как в форме медикаментов, так и в составе родентицидов.
Это расстройство может оставаться недиагностированным в течение месяцев или нескольких лет. Диагноз ставят на основании понижения уровня зависимых от витамина К факторов свертывания крови (II, VII, IX, X) и хорошей терапевтической реакции на витамин К,. Подтверждением диагноза служит обнаружение лекарственного вещества в плазме больного. Концентрации факторов V и VII обычно нормальные. У большинства пациентов одностадийная протромбиновая активность снижается до уровня ниже 10 % относительно нормы.
— Суперварфарины. Производные 4-гидроксикумарина с 4-бром( 1,1 -бифенил) боковой цепочкой являются противосвертывающими родентицидами длительного действия. У детей ими индуцируется аномальное протромбиновое время, которое может остаться невыявленным до истечения 48 ч после проглатывания препарата. Аномальное протромбиновое время не может быть предсказано на основании информации о количестве проглоченного вещества или по наличию характерной сине-зеленой окраски полости рта или губ ребенка.
Об острой токсичности могут свидетельствовать транзиторная боль в брюшной полости, рвота или наличие крови в стуле.
Некоторые родентициды (суперварфарины) могут оказывать значительно более длительное воздействие на витамин К-зависимые факторы свертывания крови, чем варфарин. Может потребоваться курс лечения витамином К в течение 2—3 мес.
Данные исследований на животных позволяют сделать вывод, что однократное проглатывание бродифакумовой отравы для крыс может вызвать тяжелые нарушения в системе свертывания крови, которые требуют применения больших доз витамина К, и могут сохраняться месяцами, как и клиническая кровоточивость; напротив, однократное проглатывание приманки, содержащей варфарин, обычно не индуцирует аномалий в системе свертывания крови. Сообщалось о случаях летальных исходов после проглатывания бродифакума.
Витамин К, необходимо вводить в высоких дозах и с частыми интервалами до тех пор, пока уровень факторов свертывания крови не станет нормальным (дни и недели), а контрольные тесты следует проводить еще в течение нескольких месяцев после нормализации показателей.
— Дифенакум, бродифакум, хлорфацинон. Дифенакум, бродифакум и хлорфацинон снижают активность витамин К-зависимого гамма-карбоксилирования остаточной глутаминовой кислоты в метаболических предшественниках протромбинового фактора, которое в 100 раз превышает уровень ингибирования (в молярном исчислении), вызываемого варфарином. Этому предшествует снижение активности витамин К1-2,3-эпоксидредуктазы. Кроме того, период полужизни дифенакума, бродифакума и хлорфацинона может достигать 120 сут (период полужизни варфарина 42 ч).
к) Лабораторные данные отравления варфарином. После передозировки варфаринов получают аномальные и нормальные показатели. Разработан простой метод высокоэффективной жидкостной хроматографии для обнаружения и количественного определения бродифакума в плазме с пороговой чувствительностью 2 мкг/мл. Методом жидкостной хроматографии можно одновременно измерить концентрации в сыворотке пяти противосвертывающих родентицидов: бродифакума, бромадиолона, куматетралила, дифенакума и варфарина.
Данные о концентрациях бродифакума в плазме и моче можно получить бесплатно, позвонив в Zeneca Emergency Information Network по тел. 1-800-327-8633.
л) Международное нормализованное соотношение. С целью стандартизации результатов определения протромбинового времени Всемирная организация здравоохранения ввела Международное нормализованное соотношение (МНС).
Величины МНС не зависят от реагентов и применяемых методов и поэтому могут быть использованы для сопоставления результатов лабораторных анализов как внутри одной страны, так и между странами. МНС определяется как соотношение протромбинового времени (ПВ) пациента к нормальному ПВ, которое получается, если для анализа проб больного используют первичный международный тромбопластин Всемирной организации здравоохранения:
МНС = (ПВ пациента/нормальное ПВ)МИЧ, где МИЧ — Международный индекс чувствительности для тромбопластина, применяемый в местной лаборатории.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Источник
Что такое кумарин, чем он полезен для организма и где его применяют
Кумарин, его польза и вред, изучены давно, а его свойства находят широкое применение и по сей день. Какие качества присущи этому веществу и стоит ли его опасаться?
Что такое кумарин?
Сегодня все чаще люди обращают внимание на здоровый образ жизни и здоровое питание. На потребительском рынке есть много веществ, которые могут способствовать улучшению нашего здоровья. К ним принадлежит и кумарин – вещество, которое, попадая в организм в «правильном» количестве, оказывает положительное влияние на состояние нашего организма.
Это соединение природного происхождения, которое было обнаружено в более чем 80 видах представителей флоры. Кумарины есть в таких растениях, как корица, ромашка, инжир, конский каштан, пастернак и многих других.
Впервые это вещество было выделен в 1820 году химиком Альфредом Фогелем, который подверг исследованию семена дерева Coumarou. Кумарин — это органическое химическое соединение из группы бензопиренов. Он бесцветный, принимает форму кристаллического порошка или прямоугольных кристалликов. Трудно растворяется в воде, зато хорошо — в спирте, эфире и жирах. Запах у этого вещества сладкий, напоминает аромат скошенной травы и ванили, а вкус — горький и жгучий.
В соответствии с законодательством Европейского Союза, содержание кумарина в пищевых продуктах не должно превышать 2 мг/кг.
Кумарин: польза и вред для организма, действие
Это вещество имеет широкий спектр применения в медицине. Кумарин как лекарство чаще всего используется в лечении неврозов, колик, спастических запоров, хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы. Является составной частью препаратов, обычно применяемых в терапии и профилактике тромбоэмболических осложнений у больных с тромбоэмболией глубоких вен, легочной тромбоэмболией, а также у людей с фибрилляцией предсердий. Оказывает противовоспалительное действие, поэтому применяется при лечении отеков.
Кумарин характеризуется действием:
- противовирусным,
- спазмолитическое, расширяющим кровеносные сосуды, антибактериальным,
- антиоксидантным,
- успокаивающим,
- противогрибковым,
- антикоагулянтными.
Кроме того, кумарин приносит пользу, стимулируя репигментацию кожи при псориазе и витилиго. Научные исследования доказывают его антиканцерогенное действие, потому что он тормозит репликацию ДНК и замедляет деление клеток.
Может ли кумарин причинить вред? Да, если принимать его в слишком больших количествах, это может негативно повлиять на состояние здоровья. Попадая в организм в избытке и легко подвергаясь абсорбции из кишечника в лимфу и кровь, кумарин может привести к возникновению цирроза печени.
Противопоказанием кумарина является вынашивание ребенка у женщин, так как это вещество способно привести к прерыванию беременности.Эфирные масла с этим веществом могут навредить при чувствительной коже.
Применение кумарина в современных условиях
- Кумарин нашел применение, в первую очередь, в мыловарении, производстве табачных изделий, парфюмерии и алкоголя. Используется для «облагораживания» спиртных напитков, например, ликеров, глинтвейна и др.
- Применяется также для маскировки запаха некоторых промышленных товаров, а также в качестве добавки к пище. Является составной частью многих соусов, супов, мясных продуктов и пищевых добавок.
- В косметологии из-за укрепляющего воздействия на лимфатические сосуды используется для ухода за кожей с сосудистыми поражениями. Оказывает также противовоспалительное и смягчающее действие, поэтому все чаще становится компонентом масок для жирной кожи. Кумарин оказался также полезным в случае атопического дерматита.
- Используется как флуоресцентный маркер для определения активности живых клеток и ферментов.
- Это соединение также является компонентом солнцезащитных средств, потому что поглощает ультрафиолетовое излучение.
Подведем итог: кумарин благодаря богатому спектру действия используется для лечения различных проблем со здоровьем. Прекрасно зарекомендовал себя в косметологии как компонент масок и кремов, а также как добавка к пище. Польза кумарина велика, но нельзя забывать и о вреде – то есть о недопустимости превышения рекомендуемой суточной дозы.
Следите за самым важным и интересным в Telegram-канале Татмедиа
Источник
