Кто готовит лекарственные препараты

Как создать препарат в лаборатории и перенести его в производство

Все мы ходим в аптеку и покупаем лекарства: таблетки, порошки, мази, растворы и многие другие формы лекарственных веществ. Но мало кто знает, как происходит создание лекарств и какой путь необходимо пройти от научной разработки в руках ученого до получения регистрационного досье на готовый препарат.

Разработка и создание лекарственных препаратов проходят при финансовой поддержке различных государственных и коммерческих структур (фондов) в соответствии с утвержденными приоритетными направлениями развития науки, технологий и техники в Российской Федерации, согласно перечню (указ президента России от 7 июля 2011 года №899). Одним из таких направлений являются «Технологии снижения потерь от социально значимых заболеваний».

Терапия и диагностика онкологических заболеваний — одно из приоритетных направлений. Многие ученые работают над созданием новых низкомолекулярных веществ для химиотерапии, получением новых аналогов уже существующих препаратов для преодоления возникающей резистентности опухолевых клеток, а также созданием новых лекарственных форм препаратов для улучшения биодоступности активного компонента и уменьшения побочных эффектов. В последние годы широко развивается направление адресной доставки препаратов — например, на основе антител.

Нашей научной группой под руководством члена-корреспондента РАН, профессора, доктора химических наук Евгения Северина разработан универсальный подход к созданию препарата для адресной доставки в злокачественные новообразования. Данный метод заключается в синтезе наночастиц, содержащих активное вещество, с последующей конъюгацией векторной молекулой — белка, способного связываться с рецепторами на поверхности опухолевых клеток. Предварительные исследования показали многообещающие результаты, проведенные доклинические испытания подтвердили, что разработанный прототип препарата обладает большей противоопухолевой активностью по сравнению с аналогом, представленным на рынке. Суммируя опыт проведения таких исследований, мы можем описать стандартный протокол проведения исследований при разработке нового препарата и оформления нормативной документации.

Каков же общий путь исследований, позволяющих провести доказательную базу эффективности и безопасности нового препарата, и какое количество времени для этого необходимо? После проведения этапов разработки подхода создания препарата и проведения предварительных экспериментов для доказательства его эффективности коллективом оформляется заявка для участия в конкурсе для предоставления финансирования на проведение доклинических испытаний. Стандартный грант предоставляется на три года, по результатам выполнения которого у группы исследователей, выполняющих данную работу, будет готовый прототип препарата, изучена его эффективность, безопасность и оформлены все необходимые нормативные документы, на основе которых формируется досье и подается на рассмотрение в Министерство здравоохранения России.

Первое, что необходимо сделать при разработке нового препарата,— проведение обширного литературного и патентного поиска в близких и смежных областях, чтобы избежать «изобретения велосипеда». Если патентная чистота подтверждена, можно приступать к экспериментальной работе.

В полученном гранте на проведение доклинических испытаний прописан календарный план и список этапов, которые необходимо выполнить, а затем подготовить отчетную документацию. Все этапы регламентированы соответствующими нормативными документами. Настольными книгами для специалистов являются «Государственная фармакопея Российской Федерации» и «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств» под редакцией А. Н. Миронова. В фармакопее прописаны все требования и нормы к разрабатываемым препаратам, какие виды исследования необходимо провести для подтверждения состава, структуры и свойств будущего лекарства или новой лекарственной формы (порошки, таблетки, растворы и пр.). В руководстве по проведению доклинических исследований подробно изложено, как необходимо проводить доклинические испытания, чтобы исследование было стандартизировано: выбор вида животных, их количества, кратность введения, дозы и пр.

Для проведения такого широкого спектра исследований необходимо соответствующее количество будущего препарата. В лабораторных условиях обычно отрабатывают технологические режимы и оптимальные параметры получения — от температурного режима до масштабирования процесса — и изучают влияние этих параметров на свойства получаемого продукта. По оптимизированным условиям пишут лабораторный регламент, где четко описано, как именно и при каких условиях необходимо проводить каждый этап получения препарата и что должно быть на выходе, вплоть до учета потерь производства. Лабораторный регламент является официальным нормативным документом, на его основе составляют опытно-промышленный и промышленный регламенты. Для последних двух необходима специальная производственная площадка, аттестованная под изготовление похожего продукта, как и разработанный препарат (рекомбинантные белки, вакцинные препараты, противоопухолевые препараты и т. д.). Необходимо перенести лабораторную технологию получения продукта в больший масштаб на промышленное оборудование, отработать регламентированный процесс получения и оптимизировать технологию с учетом новых объемов. Таким образом, на промышленных производственных площадках по опытно-промышленному и промышленному регламенту получают опытные партии препарата, которые затем необходимо проверять на соответствие всем показателям, которые были установлены разработчиками после получения оптимальной партии по лабораторному регламенту. Все требования к полученному препарату описаны в нормативном документе — фармацевтической статье предприятия (ФСП).

ФСП пишут по тем методам, с помощью которых анализируют полученный препарат в соответствии с государственной фармакопеей. Для включения метода в ФСП необходимо использовать либо стандартизированные методы, приведенные в фармакопее, либо валидированные методы, которые были использованы, но отсутствуют в фармакопее или отличаются по условиям проведения от описанных. Чем больше активных (целевых) и вспомогательных компонентов в препарате, тем больше методов содержит ФСП. Необходимо провести количественный анализ активного компонента и примесей, полный качественный анализ, а также подтвердить сохранение функциональной активности основного компонента.

Зачем нужна фармацевтическая статья предприятия? В технологическом процессе получения препарата могут возникнуть непредвиденные неполадки на какой-либо стадии производства. Для выявления несоответствия продукта (брака производства) необходимо проводить анализ каждой партии. Если была получена бракованная партия, ее можно будет легко выявить, проведя все анализы и сравнив с установленными нормами в ФСП.

После получения опытных партий необходимо изучить стабильность полученного препарата, чтобы доказать, что за указанный промежуток времени (срок годности) не происходит никаких существенных изменений и свойства будущего лекарства остаются неизменными. Стандартный срок хранения лекарственных средств — от полугода до трех лет. Для противоопухолевых препаратов — два года. Для конкурентоспособности и рентабельности будущего лекарства необходимо придерживаться таких же сроков годности, а также ориентироваться на аналоги. Однако ждать два года, чтобы узнать, стабилен ли препарат и проходит ли он по всем нормам и стандартам, нет необходимости. Существуют протоколы, описанные в фармакопее (ОФС.1.1.0009.15 «Сроки годности лекарственных средств»), позволяющие сократить период исследования до года и даже шести месяцев, используя более агрессивные условия исследования. Если препарат по всем показателям сохраняет количественные, качественные и функциональные характеристики, указанные в ФСП, следующий этап — проведение доклинических исследований на животных. На все перечисленные стадии оформляют нормативные документы: регламенты на производство, отчеты о валидации, акты наработки, ФСП, протоколы анализа партий, подтверждающие соответствие полученного продукта описанному в документах.

Для изучения безопасности и эффективности полученного препарата на лабораторных животных утверждается план доклинических исследований, в котором перечислены все этапы исследования и их последовательность. План и модели проведения исследований составляются в зависимости от типа разработанного препарата и описаны в «Руководстве по проведению доклинических исследований лекарственных средств». Для оформления регистрационного досье необходимо провести полные доклинические исследования: исследование нескольких видов токсичности (общетоксическое действие, аллергизирующие свойства, иммунотоксическое действие, репродуктивная токсичность и др.), эффективности действия (например, противоопухолевый эффект нового препарата в сравнении с аналогами), изучить фармакокинетику. Все полученные данные обрабатывают статистически и оформляют в нормативный документ — отчет о доклинических исследованиях с прикреплением первичных результатов. На основании полученных данных, в случае если препарат обладает эффективностью и при этом безопасен для применения, разработчики пишут план проведения первой стадии клинических испытаний, проект инструкции по применению и проект брошюры исследователя. Из составленных документов формируется регистрационное досье, которое и подается на рассмотрение в Министерство здравоохранения России с другими сопутствующими документами.

До последнего этапа, описанного в данной статье, доходят немногие разработки. Путь от научной идеи до регистрации может занимать от трех лет до десятилетий. При наличии оформившейся идеи, прошедшей предварительные фундаментальные исследования, все описанные этапы исследования можно провести за три-пять лет. А дальше препарат ждет еще более сложный, но не менее интересный путь: клинические испытания, регистрация, производство и выход на рынок — при условии наличия хороших результатов на этапе клинических испытаний.

Елена Никольская, кандидат химических наук, старший научный сотрудник ИБХФ РАН

Источник

Люди какой профессии занимаются разработкой новых лекарственных средств?

Разработка лекарств — многостадийный многолетний (многодесятилетний) процесс. К разработке лекарств невозможно подойти однобоко. Одной профессии здесь недостаточно.

Разработка лекарств происходит в три этапа:

1. Доклинические исследования.
2. Клинические исследования.
3. Постклинические исследования.

Доклинические исследования — это собственно «изобретение» нового лекарства и есть. Те или иные люди ставят перед собой или своими подчинёнными задачу: сделать новое лекарство от такой-то патологии. Доклинические исследования проводятся in vivo, in vitro и in silico:

• In vivo — значит, в живом организме: в клетке, ткани, органе, в бактерии, животном, кроме человека (можно использовать клетки, ткани и органы с человеческим геномом). Этот метод показывает наиболее близкие к реальности результаты, но наиболее затратен (культуры живых клеток стоят неимоверно дорого). Обычно к нему прибегают в последнюю очередь. Для этого нужны соответствующие специалисты, чаще всего микробиологи, физиологи, просто биологи, биохимики.
• In vitro — значит, в стекле: в пробирке с ферментами живой клетки. Показывает близкие к реальности, но зачастую недостаточно точные результаты (поскольку в реальности на процессы может влиять как сразу несколько ферментов, так и общее физиологическое состояние испытуемого образца), чуть менее затратен, но по-прежнему очень дорог (иногда дороже, чем in situ, в зависимости от сложности и целесообразности выделения фермента). Обычно к этому прибегают во вторую или также последнюю очередь, или иногда не прибегают вообще. Здесь нужны в первую очередь биохимики, биологи.
• In silico — значит, моделированием на компьютере. В зависимости от точности симулятора показывает результаты разного уровня достоверности. Наиболее оптимальный, быстро развивающийся, но пока ещё мало развитый способ проведения доклинических исследований. Если есть возможность прибегнуть к нему, это делают в первую очередь, чтобы исключить пустую трату денег на испытания пустышек на дорогих культурах клеток или ферментах. Здесь нужны программисты, математики, статисты с квалификацией в биологии, или биологи и биохимики, фармакологи и фармацевты с квалификацией в программировании — в общем, ограничений нет, если работать с базами данных умеешь и понимаешь биологическую, химическую и фармакологическую составляющую процесса.

Клинические исследования — это проверка разработанного лекарства непосредственно на людях, сначала на здоровых добровольцах, потом на больных добровольцах. Здесь никак не обойтись без работы врачей в специальностях, соответствующих исследуемым патологиям, для интерпретации результативности лечения. В мочегонном препарате могут быть заинтересованы кардиологи, нефрологи, офтальмологи; в психоактивном препарате могут быть заинтересованы специалисты паллиативной и реабилитационной помощи, анестезиологи, психотерапевты; в препарате для снижения веса могут быть заинтересованы кардиологи, эндокринологи, иммунологи, диетологи; и далее, далее, далее.

На этапах доклинических и клинических исследований также важно подобрать оптимальную лекарственную форму: должны ли это быть пероральная форма (таблетки, капсулы, гранулы, драже, раствор для приёма внутрь?) или форма для инъекций или иного парентерального введения (внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутрикожно, как-то ещё?), нужно ли быстрое поступление препарата и быстрое его выведение (скорый и короткий эффект, если состояние острое) или медленное всасывание и долгое пребывание в организме (медленный и длительный эффект, если состояние хроническое), с какими вспомогательными веществами это лекарственное средство совместимо или несовместимо, как его физико-химические свойства влияют на тонкости технологии. Для этого нужна слаженная работа провизоров-технологов и фармакологов.

Постклинические исследования — это продолжительное слежение за положением прошедшего клиническую стадию на рынке препарата, за его поздно выявляющимися побочными или полезными действиями — ну, всякое бывает.

И на каждом из этих этапов нужен ещё ряд профессионалов:

• Фармакологи могут объяснять механизм действия лекарства, исходя из выявляемых результатов на уровне организме и на уровне отдельных его структур.
• И, конечно же, фармацевты и химики — технологи, аналитики, синтетики — без которых невозможно ни лабораторное изготовление, ни промышленное производство, ни подтверждение подлинности разработанного лекарства, и без которых его идея так и витала бы в воздухе, не будучи реализованной.
• Статистические аналитики (в особенности фармацевтические и медицинские информатики-аналитики) могут грамотно проанализировать полученные данные, выявить прямые и ложные закономерности, отделить зёрна от плевел, соотнести вред и пользу, затраты и эффективность.

Иногда приходится прибегать к помощи токсикологов-врачей и токсикологов-химиков для своевременного определения терапевтического интервала доз лекарства и его токсической дозы.

Таким образом, разработка нового лекарственного препарата привлекает специалистов из очень большого сегмента естественных наук и практик в областях биологии, химии, медицины и лекарствоведения.

Не забывайте, что терапия не упирается в фармакотерапию, терапия может проводиться и физическими — здесь на первый план выходят физики, инженеры, лабораторные диагносты? — и психологическими методами — психологи, психотерапевты. Всё это тоже требует до-, пост- и клинических испытаний (которые пусть и не всегда проводятся).

Как видите, чтобы придумать что-то новое в медицине, нужны кто-то больше, кто-то меньше, но все.

Источник