Критические процессы при производстве лекарственных препаратов

ОСОБЕННОСТИ ВАЛИДАЦИОННЫХ ПРОЦЕССОВ В ПРОИЗВОДСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

УДК 615.012/.014.004.14:001.32

Азембаев А.А., А.Р. Курманалиева

РГП «Научный центр противоинфекционных препаратов»

Процессы валидации обеспечивают подтверждение доказательства пригодности качества лекарственного препарата.

Ключевые слова: GMP; гарантия качества; производство; СОП; стандарты предприятия; валидационный мастер-план; протокол валидации.

Одним из важных критериев внедрения стандартов GMP и его дальнейшего соблюдения является процесс валидации, описывающие точки критического оборудования и критических процессов.

Валидация — раздел правил GMP, касающийся надежности условий производства и их способности приводить к ожидаемым результатам по показателям качества продукции.

Исследования по изучению рекомендаций отечественных стандартов, ВОЗ, ICH, FDA, ЕМЕА по валидации в производстве лекарственных средств выявили отсутствие единого системного подхода к оформлению валидационных документов и позволили сформулировать принципы эффективного подхода к валидации в производстве лекарственных средств.

Валидация — акт доказательства и документирования того, что процедура осуществляется эффективно. Валидация процессов — это средство обеспечения и предоставления документированного свидетельства того, что процессы способны постоянно приводить к получению готового лекарственного препарата требуемого качества.

Отечественные и международные нормативные документы и публикации дают общие подходы к проведению валидации и документированию ее этапов, не давая разъяснений по частным случаям на фармацевтическом производстве. В отечественных и зарубежных источниках требования к валидации изложены в ряде материалов, которые носят рекомендательный характер, мало затрагивающий конкретные примеры реального фармацевтического производства.

Фармацевтические организации при проведении валидации используют собственные протоколы и отчеты, составленные в свободной форме и не всегда отвечающие предъявляемым к этим документам требованиям. В связи с чем необходимо разработать собственные стандарты предприятия к проведению валидации аналитических методик, технологических процессов, квалификации оборудования, методов очистки и т.п. при организации фармацевтического производства и грамотном документировании основных этапов валидации.

Результаты валидации могут поднять степень гарантии качества, либо указать на необходимость совершенствования условий производства.

В связи с этим актуально интегрирование основных валидационных документов: плана валидации, валидационных протоколов и отчета о проведении валидации, что позволит пользователям упростить предлагаемые заполняемые формы на различных этапах валидации, что существенно ускорит сам процесс составления полного пакета документов по валидации, а также даст возможность стандартизовать разные валидационные формы.

Особенностью в данном случае является то, что рассматриваемое производство является опытным. Такого научного предприятия, занимающегося синтезом на основе химических изысканий новых лекарственных препаратов и имеющего в составе опытное производство не имеет аналогов в Казахстане и ближнем зарубежье. Процесс подготовки производства к сертификации по требованиям стандартов GMP, является очень непростым делом и занимает много времени в разработке и подготовке документов. И в этом контексте, процесс валидации является обязательным требованием при производстве лекарственных средств, которое проводится для критического оборудования и критических процессов. Для выполнения данной задачи на производстве должен быть организован отдел обеспечения качества, в состав которого, желательно, включают инженеров по валидации.

Созданный отдел обеспечения качества опытного производства Научного центра столкнулся с тем, что в Республике нет единого центра, который бы консультировал специалистов производства и помогал бы с самого начала процесса подготовки документов по внедрению стандартов GMP и доведению до «ключа», т.е. до получения сертификата GMP. Все проводимые семинары и лекционные материалы в Республике Казахстан проводятся приезжими специалистами на коммерческой основе, что может быть обременительной для производителей среднего масштаба. Носят они не системный характер, все зависит от времени приезда и возможности лектора из России или Украины.

Каждое предприятие определяет методику проведения валидации исходя из специфики производства, все понимают, что валидация является важной частью системы обеспечения и контроля качества. Проведение процедур валидации производства лекарственных препаратов предполагает, что тщательным образом продуманы и отработаны все процессы и процедуры, где охвачены все критические точки производственного процесса, от разработки до производства в опытном и промышленном масштабе.

В опытном производстве научного центра все виды валидации -перспективная, сопутствующая, ретроспективная и повторная проводятся в порядке и сроках, установленные предприятием в плане о проведении валидации.

Как известно из требований стандартов GMP валидации подлежат:

— процессы очистки оборудования, коммуникаций и др.;

— процессы санитарной обработки помещений и др.;

— технологическое и лабораторное оборудование;

— инженерные системы, непосредственно влияющие на качество полупродукта и готового продукта (обеспечение чистым воздухом, водой, паром, инертным газом, сжатым воздухом и др.);

— «чистые» помещения и зоны, «холодные» комнаты и др.;

— результаты валидации оформляются отчетом о проведении валидации. Отчет оформляется отдельно для каждого конкретного вида продукта.

Валидации не подлежат:

— оборудование, не влияющее на качество полупродукта и/или готового продукта;

— инженерные системы, непосредственно не влияющие на качество продукта, но обеспечивающие устойчивость процесса производства (системы энергообеспечения, паро- и водоснабжения и др.);

— общие конструктивные элементы зданий и помещений;

— вспомогательные компьютерные системы, непосредственно не связанные с процессом производства;

В опытном производстве научного центра вся валидация начинается согласно Стандартной Операционной Процедуры (СОП) — валидационный мастер-план — Validation master plan, где отражаются необходимые моменты, проводимые при валидации. При его составлении был принят во внимание целый комплекс гармонизированных методических материалов, и данный СОП можно рассматривать как образец для дальнейшей работы в аналогичных предприятиях.

Целью валидационного плана является определение объема, порядка и сроков проведения мероприятий по оценке монтажа и работоспособности основного технологического и вспомогательного оборудования, оценке условий и параметров технологических процессов, оценке методов анализов и получение документального подтверждения того, что оборудование, процессы и методики анализов, применяемые при производстве лекарственного средства в РГП «Научный Центр Противоинфекционных Препаратов» соответствуют своему назначению, приводят к получению надежных и воспроизводимых результатов.

Валидация требует детальной подготовки и планирования различных этапов и стадий. Кроме того, вся работа должна выполняться в определенной последовательности в соответствии с действующими нормативными и технической документации.

Отличительной особенностью работы по валидации является участие специалистов разных подразделений предприятия и, при необходимости, сторонних организаций или экспертов.

Для планирования валидации используется следующая документация:

— проектная документация, разработанная в установленном порядке;

-приемно-сдаточная документация, подтверждающая завершение строительно-монтажных и пусконаладочных работ;

Регламенты, фармакопейные статьи, стандартные операционные процедуры, производственные инструкции, спецификации и сертификаты соответствия (оборудование, сырье, материалы, конструкции, средства измерений и др.);

Обязательным элементом планирования является разработка форм валидационных протоколов, отчетов, методик.

Валидация проводится в два этапа: квалификация помещения и оборудования, а также валидация процессов.

Квалификация (Qualification) – это начальный этап валидации, который проводится для проверки и оценки проектной документации и условий производства (оборудование, инженерные системы, помещения и др.) на соответствие требованиям нормативной и технической документации.

Валидация процессов (Process Validation — PV) -это завершающий этап валидации, который проводится раздельно по каждому процессу с использованием образцов не менее трех серий реального продукта.

В опытном производстве Научного Центра, проведение валидационных процессов завершается составлением протокола валидации -validation protocol, где отражаются:

— цель и вид валидации.

— идентификация валидаторов (ФИО, должность, подпись, дата);

— валидируемые серии препарата, согласно промышленного регламента

— критические параметры процесса относительно качественных признаков продукта

— выборка при внутрипроизводственном контроле, согласно утвержденного плана

— критерии приемлемости ОКК

— перечень оборудования и материалов

— перечень технических документаций (регламенты, фармстатьи, проектная документации, инструкции, спецификации, сертификаты, паспорта и др.).

— перечень методик проведения испытаний (измерений, отбора проб и др.) и критериев оценки результатов.

— математические расчеты и статистические анализы

— сведения средств измерений (приборы, датчики, весы и др.), установленных в оборудовании, инженерных системах, помещениях и др. и используемые при проведении валидации/ квалификации.

— валидационные протоколы всех стадий квалификации (DQ,IQ,OQ,PQ) и валидации процессов (PV), или ссылка на них с указанием места хранения.

— протоколы (отчеты и др.) с данными и результатами испытаний, отбора проб и т.п.

На каждой странице валидационного протокола приводится краткая информация (название предприятия, наименование протокола, этап/вид/стадия, код, страница)

1. Правильно оформленные валидационные документы — один из важных элементов стандартов GMP

2. Валидационные документы должно быть последовательными и реально применительны к данному производству с учетом специфики предприятия.

3. Правильность оформления валидационных документов дает высокую степень уверенности в том, что конкретный технологический процесс и аналитическая методика приводят к результатам, отвечающим заранее установленным критериям качества лекарственных средств.

1 Надлежащая производственная практика лекарственных средств. Киев, «Морион» 1999.

2 Нормирование фармацевтического производства. Обеспечение качества продукции. Москва, «Ремедиум» 2001г.

3 Беляев В.В. Валидация в производстве и контроле качества лекарственных средств // Тезисы докладов межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: Эстафета поколений». С-Пб., 2009 — С. 146.

4 Люлина Н.В. Рекомендации по проведению валидации на предприятии. / Производство лекарств по GMP: сб. статей. — М.: Изд. дом «Медицинский бизнес», 2005. С. 16-19.

5 Мешковский А.П. Валидация аналитических методов’ // Современные требования к организации и деятельности контрольно-аналитических лабораторий отделов контроля качества фармацевтических предприятий. М., 2002. — С. 26-30.

6 Носырев П., Носырева М., Рассказова Т., Корнеева Н. Практикум по GMP. Валидация аналитических методик: теория. ОАО «Ай Си Эн Лексредства» .

7 А.А.Азембаев, З.Н. Демидова. Проведение валидационных процессов в производстве лекарственных средств по стандартам GMP. Методические рекомендации, Алматы 2013г.

Азембаев А.А., А.Р. Курманалиева

Дәрі-дәрмектерді өндіру барысында валидациалық үдерістің өзгешеліктері

Түйін: валидации үдерістері дәрілік препарата сапасының жарамдығының айғағының растамасын қамсыздандырады.

Түйіндi сөздер: GMP; сапаның кепілдемесі; өндіріс; СОП; кәсіпорынның қалыптары; валидационный шебер-жоспар; валидации хаттамасы

А.А. Azembayev, A.R. Kurmanaliyeva

Features validation processes in manufacturingmedicines

Resume: Processes of Validation и provide confirmation of proof of fitness of quality of medicinal preparation.

Keywords: GMP; quality guarantee; production; SOP; standards of enterprise; Validation master-plan; protocol of Validation.

Источник

Оригинальный алгоритм действий при подготовке нового лекарственного препарата производителем лекарственных средств. Стадия 2: Трансфер технологий

• Авторы:Басевич А.В. 1 , Дзюба А.С. 2 , Каухова И.Е. 1 , Третьякова А.Е. 1 , Сахаров В.А. 1
• Учреждения:
  1. Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет Министерства здравоохранения Российской Федерации
  2. АО «Фармпроект»
• Выпуск: Том 3, № 1 (2021)
• Страницы: 18-30
• Раздел: Фармацевтические науки
• URL:https://journals.eco-vector.com/PharmForm/article/view/48535
• DOI:https://doi.org/10.17816/phf48535
• Цитировать

Полный текст

Аннотация

В статье представлены результаты исследования, основывающегося на руководящих документах и научно-информационных материалах о трансфере технологий в сфере обращения лекарственных средств. Исходные данные для расчетов, оценки и анализа результатов исследования взяты из текущей документации на действующей производственной площадке производителя лекарственных средств. Сбор информации в организации осуществлялся посредством изучения рабочей документации и должностных инструкций с последующим проведением интервью с сотрудниками подразделений производителя лекарственных средств, задействованных в трансфере технологий.

Данные, полученные в ходе изучения трансфера технологий подготовки новых нескольких лекарственных препаратов, были обобщены, проанализированы. На их основе разработаны временные диаграммы Ганта для ряда критических процессов. Также представлена оценка критичности отдельных этапов трансфера технологии и контрольная карта руководителя проекта с указанием контрольных точек данного процесса.

Согласно задачам исследования, на основании собранных, обработанных и проанализированных данных по проведению процесса трансфера технологии на производственной площадке производителя лекарственных средств в дальнейшем был разработан оригинальный алгоритм: определена система организации контроля и оценки рисков проектной деятельности по трансферу технологии, способствующая выявлению степени критичности отклонений как на отдельных стадиях, так и для всего проекта.

При необходимости полученный алгоритм можно апробировать в других организациях-производителях лекарственных средств фармацевтической промышленности.

Ключевые слова

Полный текст

СОКРАЩЕНИЯ:

GxP – надлежащие фармацевтические практики в сфере обращения лекарственных средств;

ЖНВЛП – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты;

НПВС – нестероидные противовоспалительные препараты;

ОКК – отдел контроля качества;

ООК – отдел обеспечения качества;

OQ – систематическая и документально оформленная проверка;

PQ – квалификация эксплуатации (проверка, документально оформленное подтверждение соответствия).

ВВЕДЕНИЕ

Трансфер технологий – логичная, контролируемая и задокументированная процедура переноса технологии и методов контроля лекарственного препарата от разработчика к производителю лекарственных средств или от одного производителя лекарственных средств к другому [1]. В ходе трансфера технологий, при подготовке нового лекарственного препарата на производственной площадке задействовано большое количество подразделений, организованность и слаженность работы которых определяют характер, своевременность и полноту переноса, что оказывает непосредственное влияние на качество выпускаемой продукции.

Основное требование к производителю лекарственных средств при трансфере технологий – сохранение качества выпускаемой продукции и соблюдение правил GxP при экономии материальных ресурсов, времени и площадей. Процедура подготовки нового лекарственного препарата к производству (как оригинального, так и дженерика) – затратный и долгий процесс, включающий в себя разработку, трансфер технологий и регистрацию препарата [2, 3].

Начальные действия по трансферу технологий осуществляются параллельно этапу разработки препарата, включающему анализ литературы по разрабатываемому препарату-дженерику, выбор состава, подбор и утверждение поставщиков сырья и материалов, определение технологий производства и процедур контроля очистки, валидацию аналитических методик и наработку с последующим контролем лабораторной пробы [2, 3, 4].

Важная роль отводится ответственному лицу в составе менеджмента организации, которое должно знать особенности процессов и контролировать качество, своевременность и полноту выполнения работ [5]. Для этого требуется разработка алгоритмов и опорной документации, способствующих четкому пониманию того, когда нужно осуществить контроль и по каким параметрам [2].

В ходе исследования для разработки оригинального алгоритма действий при подготовке нового лекарственного препарата решены задачи по:

– изучению научно-информационных материалов в сфере трансфера технологий;

– определению на базе действующей производственной площадки этапов проекта и последовательности действий, а также временных рамок всех этапов проекта;

– определению задач подразделений, участвующих в трансфере технологий;

– определению роли каждого подразделения и распределению их функций.

При разработке материалов статьи нами использовались актуальные термины, понятия и определения, согласно источникам гражданского права, нормативным правовым актам и документам в сфере фармацевтической отрасли.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В мировой практике выделяется ряд видов трансфера технологий. Мы взяли за основу те виды трансфера технологий, которые могут встречаться при подготовке нового лекарственного препарата на производственной площадке производителя лекарственных средств. Они изображены на рис. 1.

Рис. 1. Схема видов трансфера технологий

Fig. 1. Scheme of technology transfer methods

Виды трансфера технологий:

1. Трансфер технологий из лаборатории по разработке новых лекарственных препаратов на производственный участок в рамках одной организации (после проведения собственных научно-исследовательских и опытно-конструкторских работ с последующим масштабированием технологического процесса).
2. Трансфер технологий с одной производственной площадки или производственного участка на другую в рамках одной организации (с изменением типов основного и вспомогательного оборудования).
3. Трансфер технологий между разными организациями (контрактное производство):

3.1. В ходе трансфера одна организация передает на площадку другой отработанную технологию производства лекарственного препарата;

3.2. У заказчика есть только лабораторная технология и в условия трансфера входит разработка технологического процесса в условиях крупномасштабного производства и выпуск [6].

Объект нашего исследования – действующая производственная площадка производителя лекарственных средств АО «Фармпроект» с портфелем выпускаемых препаратов, большинство из которых включено в список ЖНВЛП.

Особенностью трансфера технологий в организациях фармацевтической промышленности является обязательный учет требований к неизменности качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов, соблюдение которых является главным условием их производства и реализации [7].

Требования к контролю качества лекарственных препаратов и условиям производства лекарственных средств контролируются уполномоченными государственными органами согласно нормативному документу по качеству. Реализация этой процедуры осуществляется на основании стратегии контроля – планируемого комплекса элементов контроля, который обеспечивает пригодность процесса и качество продукта.

Сбор информации осуществлялся посредством изучения рабочей документации и должностных инструкций с последующим проведением интервью с сотрудниками подразделений производителя лекарственных средств, задействованных в трансфере технологий.

Были собраны данные по:

– срокам заказов сырья и материалов;

– времени их оплаты, поступления на предприятие и передачи на производство со склада;

– срокам вовлечения сотрудников разных подразделений в процессы трансфера технологии, задачам, поставленным перед ними, условиям и срокам выполнения задач, контролю выполнения, оценке результатов исполнения задач;

– подготовке производственного участка к трансферу технологии (времени разработки стандартных операционных процедур по очистке и подготовке оборудования, разработке маршрутных карт, определению сроков трансфера технологии на производственном участке, обучению операторов и другие).

В ходе сбора, обработки и анализа данных применялись:

– алгоритмы по ведению проектной деятельности (составлялись с помощью программы Microsoft Visio);

– временные диаграммы (в данной работе составлялись с помощью программы Microsoft Exel, современные предприятия при планировании проектов используют Microsoft Project).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Согласно задачам исследования, на основании собранных, обработанных и проанализированных данных по проведению процесса трансфера технологии на производственной площадке производителя лекарственных средств был разработан оригинальный алгоритм порядка действий по трансферу технологии.

Представленный на рис. 2 алгоритм отражает процедуру действий при подготовке нового лекарственного препарата.

Рис. 2. Алгоритм действий при трансфере технологий

Fig. 2. Action plan for technology transfer

Алгоритм действий включает в себя три этапа: подготовительный, первый основной и второй основной.

Контрольные точки

В проектной деятельности важно документировать любые отклонения на всех стадиях процесса, с четким описанием сбоев и неполадок. Это позволит при проведении расследования установленных проблем выяснить причину, обеспечить правильную оценку рисков и определить предупреждающие меры [2, 3].

Чтобы подтвердить правильность и качество переноса технологии из лаборатории на производство и качество выпускаемого продукта, необходимо контролировать весь процесс трансфера технологии во всех задействованных подразделениях. Для осуществления контроля деятельности и расчета времени на этапах при построении диаграммы было определено несколько контрольных точек.

Контрольная точка проекта – значимый момент проекта трансфера технологии, связанный с достижением промежуточных результатов [8, 9].

Начальные контрольные точки необходимы, когда требуется уточнение проектной деятельности, в результате которой определяются сроки начала действий по проекту.

Контрольные точки на этапе используются на критичных стадиях, влияющих на длительность проектной деятельности.

Контрольные точки в конце этапов используются на всех этапах и необходимы для передачи информации между этапами, контроля над пониманием работы ответственными подразделениями и степенью полноты ее выполнения, а также для выявления ошибок, отклонений и возникновения рисков в течение проекта по трансферу технологий.

Подготовительный этап

Подготовительный этап алгоритма включает в себя комплексный анализ возможностей организации по выпуску препарата – объекта трансфера. Результаты анализа и оценки производственных ресурсов являются ключевыми в принятии решения о возможности реализации и экономической целесообразности планируемого проекта.

После первичной положительной оценки данного этапа запускается процесс организационных подготовительных работ, связанный с разработкой производственной рабочей документации трансфера технологии препарата и валидацией аналитических методик в лаборатории ОКК.

Проводится оценка производственной и лабораторной зоны на предмет обеспечения требуемых параметров процессов производства и контроля качества и оценку безопасности проекта трансфера технологии. В результате данной оценки деятельность предприятия может развиваться по трем направлениям, представленным на рис. 3.

Рис. 3. Результат оценки производственной зоны и лаборатории

Fig. 3. The result of the assessment of the production area and laboratory

После оценки обеспеченности производства и лаборатории необходимым свободным оборудованием и достаточным количеством помещений оценивается график работы производственной зоны.

В случае, когда у организации нет возможности внедрения нового препарата на производстве из-за отсутствия свободного оборудования, достаточного количества помещений или персонала, а также отсутствует возможность расширения производственной зоны, решение о внедрении и последующем выпуске нового препарата отклоняется.

На момент сбора информации для данной работы в исследуемой организации осуществлялся процесс трансфера технологий без расширения производства и лаборатории и без закупки оборудования. Для такого процесса была разработана временная диаграмма, представленная на рис. 4. Данная диаграмма показывает временной промежуток, необходимый для проведения детальной, последовательной оценки реализуемости трансфера технологии лекарственного препарата в рамках подготовительного этапа, а также подразделения производственной площадки, задействованные в этой работе.

Рис. 4. Временная диаграмма подготовительного этапа без расширения производства

Fig. 4. Timing diagram for the preparatory phase without production expansion

При разработке временной диаграммы было учтено, что процессы могут осуществляться как параллельно, так и последовательно. Для сокращения времени подготовительного этапа ряд процессов (оценку обеспеченности оборудованием производственного участка, лаборатории ОКК, инженерных коммуникаций; оценку производственных площадей; оценку загруженности производственных мощностей и площадей) необходимо проводить параллельно. В этой работе принимают участие технологический отдел, производственный отдел, ОКК и ООК, инженерная служба.

Установление контрольных точек для всех процессов способствует осуществлению контроля деятельности согласно разработанным алгоритмам и соблюдению сроков, определенных в диаграммах.

В данной диаграмме штрихом «l» обозначен конечный контроль на различных стадиях этапа, позволяющий контролировать полноту и качество выполнения действий при ведении проекта по трансферу технологии. Для определения критичности стадии разработана шкала оценки проектных рисков по трансферу технологии, изложенная в табл. 1.

Табл. 1.

Шкала оценки проектных рисков

Table 1.

Project risk assessment scale

Категория критичности

Критичность для проектной деятельности

Обознач.

Высокая

Отклонения значительно влияют на длительность и финансовую составляющую проекта и зависят от предприятия, на котором осуществляется проектная деятельность

А1

Отклонения значительно влияют на длительность и финансовую составляющую проекта и не зависят от предприятия, на котором осуществляется проектная деятельность

А2

Средняя

Отклонения влияют на длительность и финансовую составляющую проекта незначительно и зависят от предприятия, на котором осуществляется проектная деятельность

В1

Отклонения влияют на длительность и финансовую составляющую проекта незначительно и не зависят от предприятия, на котором осуществляется проектная деятельность

В2

Низкая

Отклонения практически не влияют на длительность и финансовую составляющую проекта и зависят от предприятия, на котором осуществляется проектная деятельность

С1

Отклонения практически не влияют на длительность и финансовую составляющую проекта и не зависят от предприятия, на котором осуществляется проектная деятельность

С2

Разработана спецификация контролируемых параметров и лиц, ответственных за осуществление контроля по всем этапам трансфера технологии (табл. 2), с учетом оценки проектных рисков согласно разработанной шкале (табл. 1).

Табл. 2.

Спецификация контроля параметров на стадии

Table 2.

Parameter control specification at the stage

Вид контроля

Проект. риски

Название этапа

Ответственные отделы за контроль

Что контролируется на этапе

Дата контроля

Подписи ответ. лиц

Примеч.

1

к

С1

Формирование рабочей группы по проекту-трансферу

Управляющий (генеральный директор)

Формирование группы компетентных специалистов из разных подразделений предприятия для осуществления трансфера технологий

Объяснение поставленной задачи и контроль воспринимаемости информации

Распределение ответственности между подразделениями предприятия

В табл. 2 представлен пример одной из первых точек контроля из контрольной карты подготовительного этапа трансфера технологии. Ответственность за данный этап лежит на генеральном директоре, так как именно он должен быть инициатором всего процесса трансфера технологии. У этого этапа критичность низкая, так как, если он не будет выполнен в срок, предприятие еще не будет нести дополнительные финансовые и ресурсные потери. Однако если трансфер технологии запущен, то генеральный директор должен организовать первичный этап работы, сформулировать задачи, создать рабочие группы, распределить между участниками рабочих групп функции и ответственность, определить временной период, после которого необходимо осуществить контроль всего этапа, и на основании результатов его выполнения сделать выводы о целесообразности проведения трансфера технологии на данном предприятии.

После положительного решения на подготовительном этапе (а именно, уже после завершения оценки мощностей и возможностей организации) начинается первый основной этап трансфера технологии нового лекарственного препарата.

Заказ оборудования

Этот этап осуществляется в случае, когда в рамках подготовительного этапа и установлено, что на производственной площадке нет необходимого оборудования и требуется его закупка. Для реализации обозначенной деятельности в рамках данной работы также был составлен алгоритм, представленный на рис. 5.

Рис. 5. Алгоритм заказа оборудования

Fig. 5. Equipment order algorithm

Контроль деятельности осуществляется согласно разработанной временной диаграмме, представленной на рис. 6. По диаграмме можно отследить критичность некоторых стадий для общей длительности проекта и определить, как перенос сроков влияет на задержку и выполнение остальных этапов.

Рис. 6. Временная диаграмма заказа оборудования

Fig. 6. Timing diagram for the equipment order

Контроль деятельности осуществляется согласно разработанной временной диаграмме, представленной на рис. 6. По ней можно отследить критичность некоторых стадий для общей длительности проекта и определить, как перенос сроков влияет на задержку и выполнение остальных этапов.

На данной диаграмме, кроме точек конечного контроля, установлены точки контроля на стадии (7I) и начального контроля (0I), примером разработанной спецификации к которым становятся табл. 3 и 4, способствующие отслеживанию проекта и согласованию проектной деятельности между этапами.

Табл. 3.

Спецификация контролируемых параметров для контроля на стадии

Table 3.

Specification of controlled parameters for the monitoring at the stage

Вид контроля

Проект. риски

Название этапа

Ответственные отделы за контроль

Что контролируется на этапе

Дата контроля

Подписи ответ. лиц

Примеч.

5

ст7

В2

Переговоры с производителем

1. Инженерный отдел

2. Экономический отдел

3. Отдел закупок

4. Производственный отдел

Оценка функциональной спецификации от производителя оборудования на удовлетворение требований к оборудованию.

Оценка функций имеющегося готового оборудования у производителя и выявление ненужных для заказчика.

Оценка готовности производителя доработать функции, которые требуются заказчику, но отсутствуют в имеющемся оборудовании, либо оценка готовности производителя изготовить оборудование с удовлетворяющими заказчика параметрами.

Оценка экономической возможности закупки оборудования у производителя по поставленной им цене.

Оценка отношения «цена – функциональность оборудования», в том числе оценка критичности стоимости ненужных заказчику функций, которые имеются на готовом оборудовании.

Оценка соответствия оборудования параметрам производственной зоны, в случае несоответствия выявление возможности и критичности требуемых изменений в производственной зоне.

Табл. 4.

Спецификация контролируемых параметров для начального контроля

Table 4.

Specification of controlled parameters for the initial monitoring

Вид контроля

Проект. риски

Название этапа

Ответственные отделы за контроль

Что контролируется на этапе

Дата контроля

Подписи ответ. лиц

Примеч.

10

н

С1

Подготовка производственной зоны к монтажу

1. Производственный отдел

2. Инженерный отдел

Проверка

производственной зоны:

Проведение этапа OQ и PQ

Подведение

требуемых сред.

Требуемая степень очистки помещения.

Наличие лишнего оборудования, конструкций, отходов, сырья, полупродуктов, готовой продукции и материалов (в случае, если помещение использовалось для хранения).

Наличие мешающих монтажу оборудования элементов производства (другого оборудования, КИПиА и проч.).

Возможность перестройки графика производства на время монтажа и наладки оборудования без влияния на производительность и объем выпускаемой продукции.

При проведении комплексного анализа алгоритма, представленного на рис. 5, и временной диаграммы 6 можно выделить наиболее и наименее критичные для длительности проекта стадии.

На диаграмме 6 штриховыми линиями указано возможное изменение длительности процесса, которое зависит от перебоев на различных стадиях. Выявление этих перебоев осуществляется при ведении регламентированного контроля.

Заказ оборудования осуществляется при участии инженерного отдела, отдела главного технолога и отдела закупок (отдела снабжения) после вынесения положительной оценки экономических возможностей предприятия экономическим отделом.

Весь процесс заказа, поставки, монтажа и испытаний оборудования занимает длительное время (от полугода). Поэтому предприятия-изготовители лекарственных средств на начальных этапах разработки проекта нового препарата стараются оценить критичность имеющегося оборудования в производственной зоне и в лаборатории и, в случае необходимости, заказать его.

Таким образом, была разработана временная диаграмма подготовительного этапа с заказом оборудования, представленная на рис. 7, согласно которой можно сделать вывод, что заказ оборудования является наиболее критичным для длительности данного этапа.

Рис. 7. Временная диаграмма подготовительного этапа трансфера технологий с учетом заказа оборудования

Fig. 7. Timing diagram for the technology transfer at the preparatory stage, taking into account equipment order

Необходимо отметить, что длительные процессы, такие как заказ оборудования и организация или перепланировка чистых помещений на производственной площадке, следует осуществлять по возможности параллельно для экономии времени, затрачиваемого на проект.

Первый основной этап трансфера технологий

После принятия решения по выпуску нового препарата и параллельно со многими действиями подготовительного этапа (например, с заказом оборудования и строительством дополнительных помещений) выполняется разработка лекарственного препарата, по завершении которой осуществляется передача рецептуры и технологии, и начинается первый этап трансфера технологий на производство. На рис. 8 представлена временная диаграмма этого этапа.

Рис. 8. Временная диаграмма первого этапа трансфера технологий

Fig. 8. Timing diagram for technology transfer at the first stage

Важным аспектом первого этапа является процесс определения объема технологических загрузок, объема серии, и, как следствие, расчета количества сырья и материалов, необходимых для проведения отработки технологии на производственном участке с последующей валидацией технологического процесса. На основании данных расчетов проводят закупку сырья и вспомогательных материалов, особенностью которого является значительная длительность поставки некоторых компонентов. Например, в исследуемую организацию субстанция поставляется от одного до двух месяцев, компоненты оболочки – три недели, а используемые в производстве других препаратов вещества имеются на складе и их поставки могут быть осуществимы в течение двух недель.

Таким образом, чтобы обеспечить наличие сырья в организации к определенной дате и организовать деятельность без простоя, требуется осуществлять заказ субстанции и вспомогательных веществ в разное время и учитывать возможные задержки поставки. Для осуществления поставленной задачи была разработана временная диаграмма планирования заказа сырья, представленная на рис. 9.

Рис. 9. Временная диаграмма заказа сырья

Fig. 9. Timing diagram for the raw material ordering

Следует отметить, что простои сырья, оборудования, конструкций чистых помещений и комплектующих на складе приносят убытки организации, так как финансовые вложения уже были осуществлены, но элементы производства в оборот не поступили.

Для установления точных сроков поставок сырья и материалов требуется начальный контроль, который заключается в связи с поставщиком и выяснении аспектов заказа требуемых компонентов и ориентировочного времени их прибытия на склад организации.

Как правило, данные процессы не всегда зависят от организации, осуществляющей мероприятия по трансферу технологий лекарственных препаратов, а могут стать следствием влияния, например, простоев или сбоев у поставщиков сырья, оборудования, конструкций помещений и т.д.

Данные точки контроля, в основном, являются серединными, то есть считаются равными ½ запланированного срока бесперебойной деятельности на данном этапе. Но на некоторых стадиях они взяты как 1/3 длительности бесперебойной деятельности. Это обусловлено особенностями процесса, требующего осуществления более частого контроля, или необходимостью своевременного принятия мер по регулированию влияния данных особенностей на длительность. Возможно осуществление более частого контроля, если процесс является критичным и при его ведении возможно возникновение большого числа сбоев и неполадок. То же касается случаев, когда у предприятия нет возможности определить ориентировочные сроки осуществления процесса, что влияет на планирование длительности последующих этапов и общей деятельности по проекту.

Осуществление трансфера технологий в организации представителями группы трансфера технологии начинается после передачи отчета о разработке препарата [3, 10] в отдел главного технолога, занимающегося разработкой пускового регламента – технологического документа, на основании которого осуществляют ввод в эксплуатацию и освоение вновь созданного промышленного производства [11].

Второй основной этап трансфера технологий

После наработки опытных партий продукции и подтверждения их качества начинается второй, заключительный, этап трансфера технологий, по которому также была разработана временная диаграмма, представленная на рис. 10.

Рис. 10. Временная диаграмма второго этапа

Fig. 10. Timing diagram for technology transfer at the second stage

Следует отметить, что валидационные серии данного этапа являются тремя конечными сериями опытных партий.

Была разработана спецификация контролируемых параметров второго этапа трансфера технологий, представленная в табл. 5, составленной согласно изученным должностным инструкциям организации.

Табл. 5.

Спецификация контролируемых параметров при контроле второго этапа трансфера технологий

Table 5.

Controlled parameters specification for the second stage of the technology transfer

Вид контроля*

Финансовые риски

Название этапа

Ответственные отделы за контроль

Что контролируется на этапе

1

к

С1

Написание и утверждение промышленного регламента.

1. Отдел главного технолога.

2. Отдел обеспечения качества.

К моменту написания и утверждения промышленного регламента: должны быть произведены и проконтролированы качественные опытные партии; процесс масштабирования должен быть признан успешно завершенным.

В промышленный регламент входит: документация, подготовленная к пусковому регламенту с более подробным описанием технологического процесса,

документация по контролю качества опытной партии;

документация по безопасности процесса для персонала;

a) документация по безопасности процесса для окружающей среды; экономические расчеты для производства; характеристики вспомогательных веществ и промежуточных продуктов.

Промышленный регламент должен быть заверен и утвержден всеми ответственными лицами.

2

к

В1

Валидация и контроль валидационных серий.

1. Производственный отдел.

2. Отдел контроля качества.

3. Отдел обеспечения качества.

Расчет объемов валидационных серий, помимо стабильностей и контроля качества, также учитывает отправку препарата на доклинические и клинические исследования или проведение теста на биоэквивалентность. Валидационные серии данного этапа являются тремя конечными сериями опытных партий, которые не имеют регламентированного размера и нарабатываются в достаточном количестве, чтобы подтвердить правильность и качество переноса технологии из лаборатории на производство и качество выпускаемого продукта. Следовательно, к валидационным сериям предъявляются требования, аналогичные требованиям к опытным партиям.

3

ст7

С1

Сбор и составление документации

1. Производственный отдел.

2. Отдел контроля качества.

3. Отдел обеспечения качества.

4

к

С1

Сбор и составление документации.

Отдел обеспечения качества.

Осуществляется после завершения контроля валидационных серий.

Документация, отправляемая на регистрацию препарата, включает в себя:

– документацию, подготавливаемую в рамках промышленного регламента;

– досье на валидационные серии, включающего отчет от отдела качества, отчеты о проведении доклинических и клинических исследований или отчет о прохождении теста биоэквивалентности.

Согласно порядку действий, во втором этапе принимают участие следующие подразделения предприятия:

1. Отдел главного технолога.
2. Производственный отдел.
3. Отдел контроля качества.
4. Отдел обеспечения качества.

За каждым подразделением закреплены определенные функции. Они представлены также в табл. 5.

После окончания трансфера технологий на производстве и формирования полного комплекта документации по разработке лекарственного препарата и исследований препарата на биоэквивалентность с подтверждением безопасности лекарственного препарата-дженерика, произведенного после трансфера технологии, формируется регистрационное досье [10]. На этом трансфер технологии лекарственного препарата можно считать успешно завершенным.

ВЫВОДЫ

В ходе проделанного исследования на действующей производственной площадке производителя лекарственных средств был проведен анализ процесса трансфера технологии лекарственных препаратов.

Разработана оценка критичности отдельных этапов трансфера технологии и контрольная карта руководителя проекта с указанием контрольных точек данного процесса.

Выявлены критические этапы процесса трансфера технологии лекарственного препарата на примере производственной площадки АО «Фармпроект» и предложен оригинальный алгоритм действий при подготовке нового лекарственного препарата производителем лекарственных средств, который возможно апробировать в других организациях-производителях лекарственных средств фармацевтической промышленности.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Источник