Математический алгоритм: возможно ли создать новые лекарства путем их компьютерного моделирования
Создание и запуск инновационных лекарственных препаратов — обязательное условие существования любой конкурентоспособной развивающейся фармацевтической компании. Однако этот процесс требует значительных инвестиций, занимает много времени и полон рисков. Традиционно считается, что на разработку и запуск в производство нового препарата требуется порядка 7-10 лет, а инвестиции на его создание достигают $2 млрд.
Однако все эти затраты могут стать бесполезными, если созданное лекарство не пройдет клинические испытания и, как следствие, препарат не будет зарегистрирован регулятором. А это случается очень часто. Известно, что за последние несколько лет число препаратов, «проваливших» вторую и третью стадии клинических испытаний, выросло вдвое, как и число лекарств, которым регулятор за последние десять лет отказал в регистрации. Что это значит для участников отрасли? Что объем необходимых инвестиций в разработку лекарств растет вместе с требованиями регуляторов к доказательству эффективности и безопасности препаратов. Производители ищут эффективные способы разработки новых молекул, чтобы с их помощью увеличить число препаратов, которые имеют потенциальные возможности стать революционными на рынке.
В настоящее время одним из самых перспективных направлений НИОКР для решения этих задач является математическое моделирование лекарственных средств. Его развитие обусловлено совершенствованием компьютерных технологий и возможностью обработки с их помощью больших массивов данных.
Возможности и эффективность методов математического моделирования впечатляют. Вряд ли сегодня есть отрасли, не использующие компьютерное моделирование: его применяют в промышленности, сельском хозяйстве, сервисных услугах. С его помощью прогнозируют результаты выборов, стоимость акций, потребительский спрос на новинки, за цифровыми технологиями — будущее. Особое внимание необходимости их развития уделил президент РФ Владимир Путин в рамках своего выступления на заседании Совета по стратегическому развитию и приоритетным проектам.
Сегодня в России есть яркие примеры использования цифровых технологий в различных отраслях промышленности. Например, на производствах в инновационном кластере «Технополис GS» (инвестиционный проект холдинга GS Group в г. Гусеве Калининградской области) с помощью компьютерного моделирования специалисты уже на ранних стадиях разработки продукта могут контролировать надежность изделия, тепловые режимы его работы, нагрузку на процессоры, геометрию и логистику. Благодаря использованию технологии удается максимально оптимизировать затраты в ходе производственного процесса, а также прогнозировать количество отказов и рекламаций еще до выпуска изделий в серию и после начала отгрузок, с высокой степенью управляя затратами на сервис и гарантийное обслуживание.
Другой пример — из авиастроения. В ходе создания новейшего российского авиалайнера МС-21 разработчики активно применяют методы моделирования. В частности, с их помощью инженеры «довели до ума» процессы посадки и торможения лайнера, а также четко определили аэродинамические характеристики и управляемость в форс-мажорных случаях отказа двигателя. Первый испытательный полет МС-21 успешно прошел в мае 2017 года.
Только с помощью использования математических алгоритмов удалось завершить международный исследовательский проект «Геном человека». В работы по расшифровке нуклеотидных пар в течение 15 лет были задействованы 250 машин. Они 24 часа в сутки собирали, анализировали, систематизировали и аннотировали терабайты информации.
Первые математические модели в области фармакологии и анализа клинических данных разрабатываются и применяются на практике с начала 70-х годов XX века. Так называемая фармакометрика способствовала определению дозировки и групп пациентов, которым необходим препарат. Появление и развитие новых компьютерных технологии расширило области применения математических моделей, в том числе в биологии и медицине.
Использование компьютерных моделей ускоряет процессы разработки и вывода на рынок новых продуктов, оптимизирует затраты и снижает себестоимость. По сравнению с методом высокопроизводительного скрининга, который правильнее было бы называть методом проб и ошибок, компьютерное моделирование экономит фармацевтической компании десятки миллионов долларов за счет своевременного отказа от «бесперспективных» веществ.
Кроме того, становится возможным точное прогнозирование и управление свойствами продукта, его фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. Это позволяет компаниям выпускать на рынок продукт, максимально соответствующий потребительскому запросу.
Компьютерное моделирование уже входит в список обязательных стадий прохождения проектов. Начавшись с обработки экспериментальных данных, сегодня это направление позволяет нам существенно ускорять R&D: повышать эффективность сборки генов и продуктивность выработки белков, превращать животные антитела в человеческие и повышать их аффинность связывания с мишенью, предсказывать течение химических реакций и определять оптимальные модификации малых молекул.
Для примера: в прошлом году мы запустили первый проект, все кандидаты которого были полностью спроектированы in silico — с помощью компьютерного моделирования, и уже спустя три месяца получили два финальных кандидата, которые сейчас проходят доклиническую разработку. Другой пример — проект 2-in-1, целью которого является создание нового класса антител, обладающих всеми свойствами и симметриями IgG, но обеспечивающих мультиспецифическую активность.
Компьютерный анализ данных также помогает и в других областях. С помощью статистики и трехмерного моделирования в этом году нам удалось показать Всемирной организации здравоохранения, что существовавшие более двадцати лет правила присвоения МНН антителам построены на не вполне корректных выводах и потому требуют корректировок. В конце мая эти правила были кардинально изменены.
Кроме этих очевидных преимуществ применение компьютерных моделей позволяет создавать препараты для лечения болезней, которые еще недавно считались трудноизлечимыми или неизлечимыми. Успехами мы опять обязаны машинному разуму. Анализируя взаимодействия молекул, компьютер оперирует огромными массивами данных и способен выявлять сложнейшие закономерности, заметить которые человеку просто не под силу.
Например, известно, что в США в 2013 году FDA одобрила новое лекарство от гепатита С. Это как раз детище компьютерного моделирования. Лекарство вылечивает гепатит С за 12 недель, но довольно дорого: стоимость курса лечения — $84 000.
В 2016 году другая американская компания выпустила на рынок свой препарат для лечения гепатита С. В основе — синтезированные на основе компьютерных моделей вещества гразопревир и илбасвир. Курс лечения также составляет 12 недель, правда, в отличие от предыдущего препарата, он обойдется пациенту почти на $30 000 дешевле.
В этом году компания Sanofi подписала контракт с Schrödinger для использования вычислительных технологий в 10 проектах создания новых лекарственных средств на сумму $120 млн.
«Филип Моррис Интернэшнл» на основе компьютерных моделей изучает влияние на человеческий организм токсичных веществ, которые образуются в результате курения табака.
Компьютерные технологии активно используются в организации лечения пациентов. Наиболее известным является проект Watson, совместно реализуемый IBM и нью-йоркским MSKCC. Его результат — точная диагностика и индивидуальные рекомендации по лечению онкобольных. Советы компьютер генерирует на основе анализа более чем 30 тысяч карт пациентов.
В начале февраля 2017 года о применении искусственного интеллекта для моделирования новых лекарственных препаратов объявила команда разработчиков Mail.Ru Group, Insilico Medicine и МФТИ.
В портфеле перспективных разработок нашей компании сегодня находятся несколько десятков новых молекул, которые искусственный интеллект оценил как перспективные. На то, чтобы прийти к такому выводу, нам понадобилось несколько месяцев, в то время как ранее на это уходили годы. Основные вычисления проводятся в запущенном в 2016 году Центре обработки данных (ЦОД), мощность которого составляет 268 TFLOPS. Сейчас ЦОД в основном занимается сложным структурным анализом: для создания нового лекарственного препарата рассматривается не менее 1 млн природных молекул. Помимо базовых исследований впоследствии нужные молекулы дорабатываются и усовершенствуются, в результате чего синтезируемый препарат становится более безопасным и эффективным. Первичный анализ в данном случае проводится в виртуальной среде in silico, и только после этого прошедшие отбор материалы отправляются в лаборатории для прохождения тестов in vitro и in vivo.
Использование методов математического моделирования экономит компании не только время и деньги, но и положительно сказывается на репутации. Ведь математические исследования снимают необходимость проведения тестов на животных моделях.
И я думаю, это только начало: функциональные математические модели демонстрируют неуклонно возрастающую эффективность и вскоре помогут полностью изменить процесс разработки и создания лекарственных препаратов.
Источник
Компьютерное моделирование лекарственных средств
Обновлено 26.07.2010 Автор: Administrator
С самого начала научного подхода к познанию окружающего мира, математические модели использовались, чтобы придать нашим идеям простую и точную форму с целью предсказывать события в постоянно изменяющемся окружении. Физические науки достигли значительных успехов прежде всего с использованием количественных моделей в научном методе как средства для формулирования гипотез.
Методы, которые разрабатываются для применения математических моделей биологических систем в компьютерных имитационных исследованиях, позволяют выдвигать гипотезы относительно физиологии, фармакологии, и токсикологии живых систем. Также становится возможным экстраполировать результаты полученные в экспериментах на клетках и тканях in vitro на контекст всего организма. Оснащенные современной вычислительной техникой математические модели, имитирующие физиологические и фармакологические процессы используются для теоретических проверок гипотез относительно влияния локальных физиологических и фармакологических эффектов на организм в целом. Построенная модель служит в качестве объекта исследований для исследователей заинтересованных в изучении возможных эффектов фармакологических или токсичных субстанций. Таким образом, удается избежать избыточных экспериментов над лабораторнымив животными.
Математическое моделирование и анализ систем успешно используются в фармакологии и физиологии с целью лучше понять и выразить количественно идеи о взаимодействиях происходящих среди сложнейших биосистем. Такие модели часто служат как средство формального построения гипотез относительно предлагаемых механизмов физиологического функционирования. Использование гипотез в компьютерных имитационных исследованиях может дать понимание взаимодействий физиологических переменных, которое может не быть интуитивно очевидным.
Одной из главной целей всемирных организаций по охране животных является уменьшение количества подопытных животных используемых в медико-биологических исследованиях. Хотя вряд ли когда-нибудь компьютерные имитационные модели полностью заменят эксперимент на животном, они могут послужить в качестве средств для рационального планирования исследований проводимых на лабораторных животных. Рациональное исследование может быть выполнено с использованием алгоритма такого как, например, изображенного на рисунке.
В предлагаемой схеме есть постоянное взаимодействие между информацией полученной из исследований in vitro, теоретическими соображениями, и обобщениями на уровне целого организма. Результаты экспериментов in vitro сначала переводятся в зависимости доза-ответ или в причинно-следственные отношения для органа или клеток. Эти отношения затем экстраполируются на уровень организма в целом с использованием математических моделей. Модели реализуются и изучаются с помощью компьютеров в имитационных исследованиях с целью предсказать динамические результаты in vivo исследований системы в целом. Запланированные эксперименты над животными могут сначала быть выполнены теоретически, чтобы протестировать целостность предлагаемых протоколов опытов и выявить потенциальные пробелы перед тем как лабораторные животные будут использованы. Этот метод также позволяет исследователю который не участвует в in vivo исследовании перевести результаты его или ее исследований на уровень организма.
Приведем несколько обоснований применения математического моделирования в фармакологии.
1. Математическое моделирование и компьютерная симуляция позволяют теоретически оценить и количественно измерить воздействие на весь организм в целом препарата, фармакологическое или токсическое воздействие которого измерено в экспериментах над клеткой, тканью или органом.
2. Модели позволяют теоретически определить возможные токсические эффекты препарата на органы и системы, на которые препарат напрямую не влияет, но которые могут быть косвенно затронуты из-за сложных и неочевидных взаимодействий присущих биологическим системам. Часто наиболее существенные токсические побочные эффекты препарата не обусловлены системой, непосредственно подвергающейся лечению. Только комплексный и всеобъемлющий подход с широкомасштабным моделированием может предсказать возможные побочные эффекты.
3. В некоторых случаях только компьютерный эксперимент, основанный на реальных данных, может быть запущен на сколь угодно длительное время, и позволяет предсказать побочные эффекты вещества которые проявятся только в будущем. Такие долгосрочные исследования токсических эффектов часто сложны для проведения над животными из-за своей продолжительности или из-за неоправданных страданий, причиняемых подопытным животным.
4. Компьютерное моделирование позволяет косвенно рассчитать влияние препарата на такие физиологические параметры, которые трудно или невозможно измерить напрямую.
В настоящее время математические модели и компьютерное моделирование еще не могут полностью вытеснить экспериментирование на подопытных животных в медико-биологических исследованиях. Обсуждается ряд теоретических и философских вопросов относительно их применения в биологических работах и по-прежнему существует много белых пятен в нашем понимании того, как функционирует организм, которые не разрешимы без реальных экспериментов над подопытными животными. Но по мере того как увеличивается наше знание о функционировании биологических систем, компьютерные модели усложняются, становятся более детализированными и все лучше отражающими реальные процессы.
Создание 3D-модели почки крысы
Для создания функционирующих компьютерных моделей для физиологических и фармакологических приложений требуется
1. разработка соответствующего математического аппарата для описания моделируемых процессов
2. реализация этой модели на языке программирования или с применением электронных таблиц.
План моделирования должен включать в себя описания аппаратных средств и программного обеспечения использованного для разработки моделей, методику выполнения моделирования. Обычно следует более детализированно планировать применение «доморощенного» программного обеспечения чем для широко известных коммерчески-доступных программных продуктов. Рассмотрим подробнее некоторые специальные вопросы, имеющие отношение к моделированию.
1. Генерирование псевдослучайных чисел
Суть моделирования методом Монте-Карло состоит в возможности генерировать произвольные случайные числа. Важно отметить, что под словом “случайные” в компьютерном моделировании понимается нечто отличное от того, что мы вкладываем в это понятие в повседневной жизни. Случайные числа могут быть либо “истиными” случайными числами, которые основываются на аппаратных средствах (например, шум полупроводникового диода), или “псевдо-случайными“, которые генерируются компьютерной программой. Почти все статистические пакеты и языки программирования включают в себя генераторы псевдо-случайных чисел (RNGs – Random Number Generators), использующие тот или иной алгоритм для генерации чисел, которые ведут себя подобно “истиным” случайным числам выбранным из однородного распределения. Генератор случайных чисел, использующийся в фармакологическом моделировании должен быть соответствующим образом протестирован.
Повторение случайных последовательностей чисел или других паттернов может привести к моделированию, которое не представляет адекватно стохастическую природу индивидуумов в пределах исследуемой выборки (и событий в пределах испытаний). Генераторы псевдо-случайных чисел имеют недостаток в том, что они являются циклическими и при достаточном числе обращений дают повторяющиеся последовательности. Периодом генератора псевдо-случайных чисел называется количество вызовов, которые могут быть сделаны прежде, чем генератор повторит последовательность еще раз. Использующийся в фармакологическом моделировании генератор должен иметь период по крайней мере порядка квадрата количества вызовов. Таким образом, RNG, использующий модуль около 2**31 может не иметь достаточную «произвольность» для клинического моделирования.
2. Генерирование величин распределенных по определенному закону
Как только сгенерированы равномерно распределенные случайные величины, они должны быть трансформированы в соответствующее стохастическое распределение. Как минимум, общие имитационные пакеты программ должны включать нормальное, лог-нормальное, бета-, и пуассоновское распределения, способность создавать распределения из совокупности равномерно распределенных переменных. Также может потребоваться генерация соответствующих многомерных распределений.
3. Решение дифференциальных уравнений
Для описания детерминированных изменяющихся во времени явлений, большинство разработчиков компьютерных моделей в фармакологии используют дифференциальные уравнения (ДУ). Применение аппарата дифференциальных уравнений позволяет в максимальной степени “обобщить” программу, даже если нет необходимости использовать дифференциальные уравнения для всех моделирований. Использование ДУ делает код, который реализует данную подзадачу, более удобочитаемым, но и требует больших вычислительных затрат. Линейные системы могут иметь явные решения, которые могут затем быть модифицированы с использованием линейных операторов, с целью решить проблему аналитически. Например, используя однокомпартментные модели и принцип суперпозиции, можно сгенерировать профиль зависимости концентрации препарата в плазме крови при многократных инъекциях. Главное преимущество аналитического решения уравнений – скорость вычислений. Методы решения дифференциальных уравнений медленнее, чем методы для решений уравнений, заданных в явном виде. Если моделируемая динамическая система — нелинейная (и эта нелинейность имеет значение в имитировании, что обычно случается в “реальной” жизни), то аппарат дифференциальных уравненийо должен быть безусловно использован. Следствием этого является резкое увеличение вычислительных затрат.
Выбор метода для решения дифференциальных уравнений зависит от конкретной проблемы. Если интервал интегрирования достаточно большой (как это бывает в обычных случаях моделирования), тогда требуемая точность может быть получена с использованием метода Рунге-Кутты или метода Адамса с адаптацией 4-го порядка. Если отношение самой большой константы к самой маленькой достаточно велико (например, в фармакокинетическом моделировании с использованием компартментов), или если есть медленно и быстро изменяющиеся компоненты в пределах системы, то эта система требует очень специфических алгоритмов для ее решения, таких как, например, алгоритм Gear или Livermore Solver. Поскольку клиническое моделирование явно изучает эффект изменчивости, вероятно будут наблюдаться предельные величины параметра, поэтому часто следует использовать методы устойчивого (робастного) интегрирования. В любом случае, рекомендуется выполнять предварительную проверку того, что используюется адекватный задаче метод решения ОДУ. В некоторых случаях подходящая аппроксимация может существенно уменьшить вычислительные проблемы.
Быстрый центральный процессор CPU (чем быстрее, тем лучше) может быть необходим для того, чтобы выполнить имитационный проект в течение разумного периода времени, совместимого с графиками разработки лекарства. Имитационные исследования методом Монте-Карло обычно требуют большие размеры памяти и возможности хранения данных. Несколько пробных моделирований, каждое с использованием тысячи повторений, могут легко занять вплоть до сотен мегабайт дисковой памяти. Требуемый размер оперативной памяти (RAM) обычно должен быть достаточным для манипулирования массивами данных этого размера. Для настоящих моделирований фармакоцевтические компании применяют многопроцессорные сервера, работающие месяцами напролет.
Стандартным способом реализации математической модели на компьютере является написание специальных программ на языках BASIC, C/C++, Delphi или даже на JavaScript. Однако это довольно трудоемкий способ, т.к. приходится писать большое количество программного кода, не относящееся непосредственно к конкретной модели. К достоинствам метода можно отнести то, что весь процесс моделирования контролируется непосредственно исследователем.
Альтернативный вариант – использование электронных таблиц, которые поддерживают итеративное решение уравнений. Здесь мировым стандартом является Microsoft Excel.
Для серьезного моделирования с применением сложных математических выкладок более целесообразно использование специальных математических пакетов. Наиболее популярны – Matlab, Mathematica, MathCAD, Maple. Их особенностью является богатейший арсенал математических методов, изощренная компьютерная графика и пользовательский интерфейс. Однако и здесь надо быть готовым к написанию программ на встроенных языках программирования.
В тех случаях когда существует более чем одно установленное уравнение для описания фармакологического отношения, исследователь может задаться целью изучить эффект влияния выбора уравнения на поведение модели. Если существуют несколько уравнений, которые все хорошо представляют основные данные, то выбор уравнения должен обычно не должен иметь сильно влиять на полученные результаты. Проводя виртуальные эксперименты в течение нескольких дней (или даже нескольких часов) экспериментатор может получить значимую информацию о взаимодействии нескольких физиологических переменных, при условии, что связи, описывающие эти переменные будут выражены в форме уравнения. С другой стороны, фактическое реальное экспериментирование требует времени, финансирования и усилий, которые могут быть не всегда возможными.
Если исследователь принимает эти базисные принципы, то полученные результаты должны также быть заслуживающими доверия (при условии, что проект модели и реализация была сделана правильно). В этом отношении существуют, по крайней мере, четыре пункта:
1. Насколько “разумные” уравнения использованы в модели?
2. Выражают ли уравнения какой-либо известный фармакологический принцип?
3. Как точно уравнения описывают данные, на которых они основаны?
4. Правильно ли модель была разработана и реализована?
Положительные ответы на каждый из вопросов должны быть получены еще до формулирования результатов моделирования.
Компьютерные технологии достаточно широко распространены в немедицинских исследованиях. Различные ситуации в климатологии и геологии моделируются с помощью компьютеров, инженеры проектируют сложные конструкции, используя математическую симуляцию чаще, чем создание и тестирование реальных прототипов. Только в области науки, связанные с изучением человека, компьютерные технологии продвигались очень медленно. Однако ситуация меняется на глазах, и электронно-вычислительная техника находит все более широкое применение в биомедицинских исследованиях.
Билл и Аллен — пациенты, страдающие бронхиальной астмой. Несмотря на то, что они ни разу не были на приёме у врача, на зависть другим больным они имеют возможность использовать новейшие препараты и методики для лечения своей болезни. Правда, в ходе лечения их состояние может значительно ухудшиться, и они могут даже умереть, но эта проблема поправима и решается она всего лишь одним щелчком компьютерной «мышки», а все потому, что Билл и Аллен — пациенты виртуальные. Работа с такими электронными больными способна заменить собой крупные дорогостоящие исследования, позволяет испытывать препараты, которых даже ещё не существует в природе, не говоря уже о специальном разрешении на их применение у человека.
Так же, как и настоящие, виртуальные больные могут по-разному воспринимать назначенное лечение. Точное знание различий между электронными пациентами позволяет лучше учесть влияние большинства важных факторов на течение болезни и развитие осложнений.
Поскольку бронхиальная астма — очень сложное и не до конца изученное заболевание, в основе моделей виртуальных пациентов лежат различные взгляды на его патогенез, выбранные экспериментаторами. Так, при создании Билла использовали гипотезу о том, что сигнальная молекула интерлейкин-5 избыточно стимулирует клетки иммунной системы — эозинофилы, которые активируют процессы воспаления, приводящие в конечном итоге к приступу астмы. У Аллена же активация болезни происходит в том случае, когда макрофаги приводят к нарушению проходимости дыхательных путей.
Билл и Аллен были специально созданы для проверки возможности использования блокаторов интерлейкина-5 в лечении и профилактике приступов астмы. Оказалось, что при воздействии виртуальных аллергенов и без лечения приступ астмы у Билла продолжался более длительное время, чем это обычно бывает у реальных больных. Данный факт навёл экспериментаторов на мысль, что механизм астмы Билла, судя по всему, не является отражением действительности. Поскольку же симуляция введения блокатора интерлейкина-5 предотвращала развитие приступа у Билла, но не была эффективной у Аллена, чья модель ближе к реальности, фармацевтическая компания прекратила разработку таких препаратов для лечения астмы.
В то же время стоит обратить внимание на то, что любая модель не является совершенной. Чем глубже представления о проблеме, тем ближе симуляция реальности, но при полном отсутствии понимания смоделировать интересующую ситуацию практически невозможно.
Лабораторные животные в фармакологии
Лабораторные животные наиболее часто используются в следующих областях: медико-биологические эксперименты, испытания на безопасность и в образовательных целях. Исследователи используют животных в попытке понять различные уровни функционирования организма, его болезни и физиологическое состояние, создать новые вакцины и методы для лечения различных заболеваний. Такие исследования не направлены исключительно на заболевания человека, они также развивают ветеринарию.
Промышленность использует животных для тестирования безопасности и эффективности широкого ряда потребительских продуктов, включая фармакологические препараты, косметику, средства для ведения домашнего хозяйства, пестициды, различные химикалии и т.д.
В естественнонаучном образовании животные используются повсеместно – как часть обучающего процесса. Студент обязательно сталкивается со вскрытием лягушек и червей при изучении биологии, более тонкие методы используются при подготовке ветеринаров.
Во всех этих случаях, животные подвергаются насилию и боли в той или иной степени, что не является естественной частью их среды обитания. Поэтому мы должны быть заинтересованы в поиске новых альтернатив использованию животных в экспериментах, стараться уменьшить число животных, по возможности максимально облегчить их страдания.
Альтернативные методы делятся на 3 класса: замена, уменьшение, уточнение (в англоязычной литературе это называется правилом трех R: Replacement, Reduction, Refinement).
Замена использования животных включает в себя методы, в которых животные не используются совсем (абсолютная замена) или методы, в которых применяются ткани и клеточные культуры (относительная замена). При этом часто происходит отказ от методов in vivo в пользу методов in vitro.
К сожалению, абсолютная или относительная замена лабораторных животных не всегда возможна. Некоторые важные исследования (по крайней мере, в настоящее время) не могут быть произведены без использования животных. В таких случаях исследователи стараются уменьшить число животных, задействованных в эксперименте. Тщательное планирование эксперимента и применение современных методов статистического анализа данных часто позволяют существенно сократить число подопытных животных, сохраняя при этом значимость окончательного результата.
Компьютер в фармакологическорм образовании
Фармакология изучает взаимодействие живых организмов и химических агентов. Бесспорно, практические занятия являются одной из важнейших составляющих медико-биологического образования. Эксперименты in vivo и in vitro широко используются, чтобы помочь студентам в приобретении практических экспериментальных навыков, однако не менее важной задачей является закрепление и осмысление фактического материала, полученного на лекциях, семинарах, и из учебников. Хотя применение лабораторных животных для этой цели стало традицией, у этого подхода есть свои недостатки. Попробуем перечислить некоторые из них:
— из предыдущего пункта следует, что для данного промежутка времени может быть проверено только ограниченное число препаратов
— эксперимент на животных всегда сопряжен с морально-этическими ограничениями, тема которых также обсуждается в настоящем реферате.
— компьютерные текстовые симуляторы
— компьютерные графические симуляторы
— симуляторы с использованием манекенов
— симуляторы виртуальной реальности
Текстовые симуляторы создают словесное описание ситуации, в которой пользователь выбирает один из нескольких предопределенных ответов. Основываясь на полученном ответе, компьютер генерирует следующую ситуацию. Например, в ситуации, когда пациент жалуется на постоянные головные боли, студенту могут быть предложены в качестве выбора выписать НПВС или направить пациента на компьютерную томографию. Получив информацию о действиях студента, программа создает следующий бланк, где может быть представлено уже намного больше вариантов дальнейшего выбора. Будучи основываными только на текстовом режиме, такие симуляторы относительно просты для программирования и нетребовательны к компьютерным ресурсам. Однако в настоящее время это не является препятствием и сегодня текстовые симуляторы используются относительно редко.
Графические симуляторы воссоздают на дисплее графическое изображение ситуации, часто чтобы объяснить фармакокинетические и фармакодинамические
процессы связанные с приемом препарата. Обычно используется только “мышь” в качестве интерфейсного устройства. Хотя такие симуляции способствуют пониманию и усвоению материала обычно они не развивают у студентов практических навыков. Главная цель их использования состоит в объяснении неких абстрактных концепций в доступной и недорогой форме. Такие симуляторы особенно подходят для моделирования физиологических и фармакологических процессов. Примеры таких программ приводятся в следующих разделах.
A — сердечная пункция с целью извлечения крови из сердца. B — техника выполнения разреза вдоль средней линии живота. C — деформация кожи из-за тургора, создающегося мягкими тканями. D – удаление сердца. E — разрез трахеи, который облегчает удаление легкого (кадр F).
Технологии виртуальной реальности начали приобретать популярность последнее время, особенно для обучения хирургов. С их помощью возможен переход от двумерного руководства к миру трехмерных имитированных больных. Принципиальная сложность существует в трудности моделирования тактильных ощущений. Тем не менне эта проблема активно разрабатывается в многочисленных научно-исследовательских центрах с привлечением микро-технологий.
Для преподавания фармакологии было разработано большое количество компьютерных программ. Тем не менее, восприятие студентами виртуальной фармакологии как альтернативы экспериментальной – вопрос не столь очевидный. В австралийском Charles Sturt University проводился эксперимент по выявлению эффективности обучения фармакологии с применением компьютеров.
Виртуальные эксперименты, использующиеся в практике преподавания фармакологии, позволяют получать более наглядные результаты, предоставляя гибкие возможности по изменению условий постановки эксперимента. Также, компьютер позволяет значительно снизить число умертвляемых в учебных целях подопытных животных.
Важно отметить, что в проведенных компьютерных симуляциях студенты были жестко ограничены временными рамками с целью улучшения качества обучения. Было обнаружено, что студенты, которым была предоставлена возможность работать без лимита времени, обычно хуже усваивали материал.
Другой важный вывод состоит в том, что цели и задачи эксперимента должны быть четко поставлены перед студентами непосредственно до самого процесса моделирования. Обучаемые должны уже быть подготовленными по теме лабораторной работы и нет необходимости повторять теоретический материал перед практической частью. В противном случае студентам может потребоваться значительное время для выполнения всех заданий лабораторной работы.
В контексте получения университетского образования для нас наиболее важным является вопрос – позволяет ли виртуальная лаборатория развить в будущем исследователе те же умения, знания, навыки и отношение к эксперименту, как и настоящая лаборатория? Здесь полезно обсудить, какие же познания приобретает студент в реальной лаборатории.
Заманчиво думать о лаборатории как о месте, где развиваются лабораторные навыки, однако после некоторого раздумья можно составить длинный список из пунктов, котрые студент получает в стенах настоящей лаборатории. Например, к ним относятся изолирование кровеносных сосудов, умение правильно обращаться с подопытными животными, выработка научного подхода к проблеме, оптимальная организация работы и распределение времени, социальное общение и совместная работа с другими исследователями. Студенту необходимо осознавать то, что ему требуется приложить значительные усилия для того, чтобы соответствовать высоким мировым стандартам, стараться быть самокритичным и непредубежденным.
Тем не менее, многие из вышеперечисленных навыков и умений могут быть успешно развиты и при применении виртуальной лаборатории. Новые знания приобретаются студентом непосредственно при постановке эксперимента (с использованием моделирования различных органов и тканей), опыт применения научного подхода таким же образом может быть получен при моделировании. Такие качества как решимость и осторожность могут быть развиты при виртуальном моделировании критических ситуаций. Есть ли такие навыки, которые могут быть получены только в реальной лаборатории? Умение обращаться с подопытными животными и, например, выделение сосудов, похоже, не может быть достигнуто в виртуальной лаборатории. Трудно смоделировать на компьютере акт убийства живого существа и таким образом поставить исследователя перед моральными вопросами так же, как это происходит в реальности. Некоторые студенты верят, что они способны убить животное и верят, что они компетентны в этом, зкспериментировав перед этим лишь на пластиковых моделях или на уже убитых животных. Однако часто случается, что даже самый подготовленный студент, столкнувшись с этим, неожиданно понимает, что существует отличие между реальностью и виртуальными моделями!
Виртуальное вскрытие в виртуальной лаборатории
В качестве одного из примеров моделирования лабораторного животного можно привести известную программу Sniffy — The Virtual Rat , которая позволяет симулировать поведение настоящей крысы, но без всех недостатков использования реального животного!
Моделирование лабораторной крысы в действии — Sniffy The Virtual Rat
Программа позволяет студентам воспроизводить классические эксперименты по изучению физиологии обучения (выработка условных рефлексов и т.д.). Возможна реализация собственного плана эксперимента, использование различных стимулирующих факторов и т.д. Можно отметить продуманный пользовательский интерфейс и великолепно выполненную компьютерную графику, которая очень похоже симулирует движения реальной крысы.
Rat CVS разработана John Dempster, University of Strathclyde.
Экспериментатору возможно производить инъекции различных препаратов в требуемых дозах (дигоксин, атенолол, изопреналин, лозартан и т.д.), стимулировать нервную систему (блуждающий нерв и т.д.). Все это сопровождается визуализацией изменения параметров сердечно сосудистой системы в реальном времени.
The Virtual Cat — введение ацетилхолина в дозе 5 мкг/кг
Экспериментатор может вводить широкий спектр препаратов (атропин, гистамин, морфин, тубокурарин) в необходимой дозе.
Программа позволяет сохранять текущий эсперимент на диске в виде файла, распечатывать полученные временные зависимости, настраивать другие сервисные функции.
1. L. Wang, С omputer-simulated pharmacology experiments for undergraduate pharmacy students: experience from an A ustralian university, Indian Journal Of Pharmacology, 2001
2. D.J Doyle, Simulation in Medical Education: Focus on Anesthesiology
1. Беллман Р. Математические методы в медицине. –М: Мир, 1987
2. Бейли Н. Математика в биологии и медицине. –М: Мир, 1970
Источник
