Комбинированная терапия при гипертонической болезни: нелегкие ответы на простые вопросы
*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ
Читайте в новом номере
Возрастающий процент больных гипертонической болезнью (ГБ) в общей массе населения, к сожалению, становится общепризнанным фактом. Число провоцирующих факторов риска увеличивается с каждым годом. Поэтому актуальность эффективного лечения заболевания, грозящего летальными осложнениями и инвалидизацией пациентов, несомненна. Количество медикаментозных препаратов велико, что нередко ставит врача в сложное положение в принятии решения о наиболее рациональном выборе. Алгоритм поведения и клинического мышления примерно выглядит следующим образом.
1. На первом этапе формируется представление о принципиальном подходе к терапии: монотерапия или комбинированная терапия?
Чему отдать предпочтение?
Ориентиром являются цифры артериального давления (АД). Известная классификация степеней артериальной гипертензии (АГ) приведена в таблице 1.
В 2003 году в отчете Объединенного национального комитета США по профилактике, выявлению, оценке и лечению высокого риска артериального давления (JNC–7) рекомендовался переход на комбинированную терапию не только при низкой эффективности монотерапии, но и в случае повышения АД у больного на 20/10 мм рт.ст. выше целевого уровня.
Рекомендации Европейского общества по артериальной гипертензии Европейского общества кардиологов (European Society of Hypertension – European society of Cardiology Guidelines Committee, 2003) также констатируют: для достижения целевых уровней АД у большинства пациентов требуется комбинированная терапия. Монотерапия возможна преимущественно при АГ I степени.
Новые рекомендации ВНОК по диагностике и лечению АГ (2004) содержат указания на применение комбинированной терапии у пациентов с АД более 160/100 мм рт.ст. в сочетании с сахарным диабетом, протеинурией, хронической почечной недостаточностью (табл. 2).
2. Преимущества и недостатки комбинированной терапии на начальном этапе лечения.
Любая терапия начинается с применения низких доз препарата. В первую очередь это объясняется определением индивидуальной переносимости лекарственного препарата в каждом конкретном случае. Такой подход получил название «пошаговой», или «ступенчатой» терапии – постепенное повышение дозы препарата (stepped–care) и последовательная терапия (sequential therapy) – последовательная замена одного препарата другим. Преимуществом монотерапии является возможность отыскать для пациента наиболее оптимальный вариант единственного препарата, однако его подбор часто занимает слишком много времени, что вызывает негативную реакцию со стороны пациента и отказ от лечения. Кроме того, эффект достигается зачастую повышением доз лекарственного вещества. Параллельно возрастает число побочных осложнений. Отмечено, что при АГ I и II степени достижение целевых показателей АД единственным препаратом на практике возможно только у 30–50% больных при отсутствии признаков поражения органов–мишеней и сопутствующих заболеваний.
Эффективность применения комбинированной терапии ГБ основана на способности одновременного воздействия на различные звенья патогенеза препаратами разных групп. Кроме того, очевидно, что уменьшение дозы лекарственных средств позволяет снизить риск побочных эффектов.
Но начало терапии с двух и более препаратов способно вызывать потенциальную экспозицию к препарату, который не является необходимым в данной ситуации. Это один из очевидных недостатков.
3. Какие дополнительные факторы необходимо оценивать при подборе препаратов комбинированной терапии.
Повышение АД по мере прогрессирования заболевания сопровождается поражением органов–мишеней и наличием сопутствующих клинических состояний. И то и другое нуждается либо в медикаментозной коррекции, либо в протекторном воздействии. Факт наличия у больного ИБС требует тщательного подбора гипотензивной терапии без нежелательного воздействия на сократительную способность миокарда, но обладающего антиангинальным эффектом. Проявление ИБС в виде нарушений ритма требует антиаритмического механизма действия комбинированных препаратов.
В последние годы увеличилось число выявляемого сахарного диабета, как манифестирующего заболевания с последующим присоединением АГ. Недопустимо назначение препаратов, увеличивающих показатели гликемии, провоцирующих декомпенсацию патологического процесса (диуретики, b–блокаторы).
Кроме того, в целом у 80% страдающих ГБ пациентов диагностируется метаболический синдром, играющий центральную роль в патогенезе ГБ. Метаболическая нейтральность препаратов, а по возможности и способность вызывать регресс патологических изменений в настоящее время предопределяют конечный выбор лекарственного средства.
4. В настоящее время на фармацевтическом рынке известны сочетания комбинированных гипотензивных препаратов.
Требования, предъявляемые к комбинированным препаратам:
– воздействие на различные прессорные механизмы повышения АД,
– синергизм действия,
– отсутствие усиливающего влияния на факторы риска,
– благоприятное воздействие на органы–мишени,
– возможность сочетания различных дозировок комбинируемых препаратов,
– снижение частоты побочных эффектов (низкая доза препаратов + взаимная нейтрализация их побочных эффектов),
– удобство приема, что увеличивает приверженность пациентов к лечению.
Поскольку все перечисленные выше препараты представляют собой комбинацию препаратов первого выбора, говорить о механизмах терапевтического воздействия не приходится. Многочисленные публикации на основе многоцентровых рандомизированных исследований убедительно доказали значимость и эффективность этих групп в лечении ГБ.
В данной ситуации целесообразно сделать акцент на синергизм механизмов и особенностях каждого из представленных сочетаний.
Диуретики и ингибиторы АПФ – при их применении достижение целевого уровня отмечается более чем у 80% больных ГБ.
+ – высокая антигипертензионая эффективность
– органопротекторный эффект – регресс ГЛЖ ,
– нефропротекция – особенно у больных СД,
– восстановление эндотелиальной дисфункции.
Особенно эффективны:
– у пожилых лиц,
– при наличии сочетанной сердечной недостаточности, диабетической нефропатии.
– при неэффективности монотерапии иАПФ.
Диуретики и b–адреноблокаторы: эффективность применения данной комбинации отмечена у 75% пациентов.
Высокая эффективность объясняется способностью перекрестно перекрывать побочные действия комбинированных препаратов: b–блокаторы снижают повышение активности ренина плазмы крови, вызываемое диуретиками. Диуретики контролируют подъем натрия, провоцируемый b–блокаторами. Кроме того, низкая стоимость препарата повышает приверженность к нему пациентов. Отрицательными свойствами считаются негативное воздействие при метаболическом синдроме на показатели липидного и углеводного обменов, прогрессирование эректильной дисфункции.
Диуретики и блокаторы рецепторов АII высокоэффективны, так как позволяют блокировать развитие гипертензионных механизмов на уровне синтеза химаз (рис. 1), что формирует более специфический эффект действия.
Антагонисты кальция и ингибиторы АПФ. Отмечен выраженный гипотензивный и органопротекторный эффект, включая регресс атеросклеротических изменений сосудистой стенки. Особые рекомендации: эффективны при наличии гипертонической и диабетической нефропатии (за счет снижения клубочкового давления и степени экскреции альбумина).
b–блокаторы и антагонисты кальция дигидропиридинового ряда. Хорошая комбинация в терапии больных ГБ в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения. При сочетании с антагонистами кальция недигидропиридинового ряда (дилтиазем, верапамил) возможно усиление сходных побочных эффектов (брадикардии, нарушения атрио–вентрикулярной проводимости и т.д.).
Одним из требований современной медицины является формирование у пациентов приверженности к проведению терапии. Это особенно важно в лечении ГБ, так как, по сути, оно растягивается на всю жизнь. Появление комбинированных лекарственных средств (табл. 3) и монопрепаратов в ретардных, пролонгированных формах позволяют укрепить авторитет врача в беседах с пациентами.
Остается единственное уточнение: время приема препарата.
Интересные сведения можно почерпнуть из такого раздела современной медицины, как «хронотерапия», наука о циркадных (биологических) ритмах человека. Динамика изменений АД здоровых людей обусловлена гормональными сдвигами, фотопериодичностью, уровнем активности человека и выражается в повышении давления в период с утра и до полудня и снижением до минимума к середине ночи. У больных ГБ зафиксированы нарушения суточного ритма секреции гормонов (адреналина, ДОФА, норадреналина, дофамина, экскреции с мочой 17–КС и 17–ОКС) и электролитов (экскреции с мочой калия, натрия, магния и фосфора). Происходящие изменения расцениваются, как состояние напряжения в деятельности кардиоваскулярной системы с максимумом в вечерние и ночные часы. Зафиксированы и сезонные колебания показателей гемодинамики, особенно в осенне–весенний период. Зимой и летом ритм нормализуется. При назначении препаратов различных групп с учетом циркадных ритмов были получены поразительные результаты: стойкий гипотензивный эффект и клинический эффект наступает в 2,5 раза быстрее при меньших дозах препарата и в 4–6 раз меньше фиксируется частота осложнений. Например, прием дихлортиазида в 14 часов дает максимальный эффект при том, что назначение в 6 утра вызывает повышение АД. Назначение верапамила в 15 и 20 часов создает условия для урежения ЧСС в 4 раза больше, чем его утренний прием. Аналогичные эффекты отражаются и в гипотензивной терапии.
Приведенные сведения обязательно должны учитываться в подборе терапии для получения лучшего результата в лечении больных ГБ.
Источник
Лечение артериальной гипертензии: комбинация лекарственных средств и комбинированные препараты
*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ
Читайте в новом номере
При подборе гипотензивной терапии уже с первых шагов врачу приходится решать проблему: можно ли в данном случае обойтись одним препаратом (монотерапия) или применение самого эффективного лекарства окажется недостаточным. Достичь целевого уровня АД с помощью монотерапии любым антигипертензивным препаратом удается менее чем у половины пациентов; комбинированная терапия потребовалась 45% пациентов в исследовании SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program), 62% – в исследовании ALLHAT (Antihypertensive and Lipid–Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial), 63% в исследовании HOT (Hypertension Optimal Treatment), 80% в исследовании INVEST (Verapamil SR/Trandolapril Study), в исследовании LIFE (Losartan Intervention For reduction in hypertension study) – 92%.
Согласно Рекомендациям Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (РМОАГ) и Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) 2008 г. лечение артериальной гипертензии можно начинать с низкодозовой комбинированной терапии с последующим увеличением количества и/или доз лекарственного средства при необходимости, а полнодозовая комбинированная терапия может быть назначена на старте лечения пациентам с АД
В то же время излишняя терапевтическая активность нередко оборачивается так называемой полипрагмазией, когда одновременно назначают несколько (иногда – много!) препаратов без достаточного обоснования применения каждого из них; поэтому при назначении комбинированной терапии следует оценивать взаимодействие лекарственных средств с позиций эффективности и безопасности, а также комфортности для пациента и стоимости курсового лечения. Согласно отечественным рекомендациям применяющиеся в комбинации препараты должны отвечать ряду требований:
– иметь взаимодополняющее действие;
– достигать улучшения результата при их совместном применении;
– препараты должны иметь близкие фармакодинамические и фармакокинетические показатели, что особенно важно для фиксированных комбинаций.
Все преимущества комбинированной терапии проявляются в случае рациональной комбинации гипотензивных средств; если комбинация не является абсолютно рекомендованной, но и не запрещена, то ее считают возможной; если же при совместном применении лекарственных средств не происходит потенцирования их гипотензивного действия или усиливаются побочные эффекты – комбинацию считают нерациональной (табл. 1).
Следует отметить, что в отличие от Европейских рекомендаций (ЕОАГ/ЕОК, 2007) в Российских рекомендациях не исключается применение низких доз тиазидных диуретиков (6,25 мг) в комбинации с b–адреноблокаторами высокоселективными или обладающими вазодилатирующими свойствами (в подобной комбинации негативные метаболические эффекты препаратов должны быть минимальными), а также комбинация b– и a–блокаторов (в частности, у мужчин с артериальной гипертензией и доброкачественной гиперплазией предстательной железы).
Определенные сомнения вызывает комбинация диуретика и антагониста кальция: по данным Boger–Megiddo I., и соавт. (2010), она ассоциируется с повышенным риском развития инфаркта миокарда по сравнению с комбинациями диуретика и b–адреноблокатора и диуретика и ингибитора АПФ.
В последние годы все больший интерес вызывает комбинация ингибиторов АПФ и антагонистов кальция. Этому в значительной мере способствовала публикация результатов исследования Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Blood PressureLowering Arm
(ASCOT–BPLA) по сравнительному применению комбинации амлодипина и периндоприла, с одной стороны, и комбинации атенолола и бендрофлуметиазида с другой [Dahlof B. и соавт., 2005]. Выраженность снижения АД, частота случаев нефатальных инфарктов миокарда, включая безболевые формы, а также смерти от ИБС в двух группах больных достоверно не различалась, однако в группе амлодипин±периндоприл по сравнению с группой атенолола ± бендрофлуметиазид было обнаружено снижение риска развития нефатальных инфарктов миокарда на 13%, всех коронарных событий и процедур на 16%, общей смертности на 11%, сердечно–сосудистой смертности на 24%,фатальных и нефатальных инсультов на 23%.
Эффективность фиксированных комбинаций антагониста кальция с ингибитором АПФ (амлодипин в дозе 5–10 мг + беназеприл в дозе 10–20 мг) и ингибитора АПФ с тиазидным диуретиком (беназеприл в дозе 10–20 мг + гидрохлоротиазид в дозе 12,5–25 мг) сравнивалась в исследовании The Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOPLISH), продолжавшемся 5 лет и включавшем 11 400 больных АГ с систолическим АД >160 мм рт.ст. в возрасте старше 55 лет, с ожирением, имеющих сердечно–сосудистые или почечные заболевания или поражение органов–мишеней; 60% из них страдали СД 2 типа. На фоне приема комбинации антагониста кальция с ингибитором АПФ отмечен несколько более выраженный гипотензивный эффект, а сердечно–сосудистая заболеваемость и смертность оказались достоверно ниже на 20% [Jamerson K. и соавт., 2008].
Эффективность и безопасность фиксированной комбинации амлодипина и лизиноприла в сравнении с изолированным применением каждого из компонентов было оценено в исследовании Hungarian multicenter study (HAMLET), проведенном в Венгрии. Рандомизированное плацебо–контролируемое (на начальном этапе) двойное слепое исследование включало 195 больных с нелеченной или плохо контролируемой артериальной гипертензией (АД 140–179/90–99 мм рт.ст.). Показано, что фиксированная комбинация амлодипина с лизиноприлом позволяет более значимо снизить уровни систолического и диастолического АД при меньшей частоте развития побочных эффектов. Число пациентов, у которых было достигнуто целевое АД (ниже 140/90 мм рт.ст.), составило 90% в группе комбинированной терапии, 79% – в группе амлодипина и 75% в группе лизиноприла.
С точки зрения обеспечения комфортности лечения вместо нескольких отдельных лекарственных средств иногда целесообразно использовать комбинированные препараты – лекарственные формы, содержащие два и более активных фармакологических вещества. Преимуществом комбинированных препаратов по сравнению с комбинированной терапией несколькими лекарственными средствами является психологический и социальный комфорт (гораздо удобнее принять одну таблетку или сделать одну ингаляцию, чем несколько). Иногда это оказывается более выгодным и экономически, поскольку стоимость комбинированных препаратов обычно меньше, чем стоимость компонентов, прописываемых по отдельности. Недостатки комбинированных средств обусловлены «фиксированностью» соотношения входящих в них лекарственных средств и нередко несинхронностью максимумов их эффектов (например, в ко–ренитеке мочегонное действие опережает сосудорасширяющее).
Особенности использования комбинированных средств:
– показаны пациентам, которые действительно нуждаются в комбинированной терапии;
– должны применяться только при «типичном» течении заболевания (поскольку фармакологически активные вещества входят в комбинированное лекарственное средство в наиболее употребительном соотношении, рассчитанном на «типичное» течение заболевания);
– чаще используются на этапе поддерживающей терапии (а не на этапе подбора медикаментозного лечения), поскольку фиксированность ингредиентов исключает возможность оперативного изменения доз и коррекции их соотношения;
– являются препаратами выбора для «недисциплинированных» больных при необходимости пожизненного лечения.
Примеры комбинированных гипотензивных средств представлены в таблице 2.
В последние годы в клиническую практику вошел новый комбинированный препарат Экватор («Гедеон Рихтер», Венгрия), представляющий собой комбинацию 10 мг лизиноприла и 5 мг амлодипина. Пролонгированное действие лекарственных средств, входящих в его состав, обеспечивает 24–часовой контроль АД при однократном приеме препарата. Выраженное гипотензивное действие Экватора обусловлено потенцированием эффекта его составляющих: лизиноприл снижает активность ренин–ангиотензиновой и симпато–адреналовой систем, активация которой уменьшает действенность амлодипина, а отрицательный баланс натрия, вызываемый амлодипином, усиливает гипотензивное действие лизиноприла. Снижается вероятность развития побочных эффектов, а именно:
– отека голеней, возникающего на фоне приема дигидропиридинов вследствие дилатации прекапиллярных артериол и повышения внутрикапиллярного гидростатического давления (ингибиторы АПФ, вызывая дилатацию посткапиллярных венул, снижают гидростатическое давление в капиллярах);
– тахикардии, развивающейся как реакция на вазодилатацию (ингибиторы АПФ, подавляя образование ангиотензина II, уменьшают освобождение норадреналина и снижают центральную симпатическую активность).
Совместное применение ингибитора АПФ и антагониста кальция приводит к уменьшению клубочкового давления и экскреции альбумина, ренопротективное действие может оказаться полезным у пациентов с диабетической нефропатией. Метаболически нейтральные компоненты препарата позволяют рекомендовать его применение при метаболическом синдроме. Все это позволяет считать перспективным применение комбинированного препарата Экватор при артериальной гипертензии, в том числе и у больных с гипертрофией миокарда левого желудочка, ИБС, атеросклерозом сонных и периферических артерий, метаболическим синдромом и сахарным диабетом, при хронической почечной недостаточности и др.
Источник
