Клиренс лекарственных средств
Клиренс лекарственных средств [ править | править код ]
Клиренс — важнейший фармакокинетический параметр, позволяющий подобрать длительное лечение. Чтобы обеспечить нужный терапевтический эффект и свести к минимуму риск побочного действия, средняя сывороточная концентрация препарата в стационарном состоянии должна находиться в пределах терапевтического диапазона. Если биодоступность равна 100%, в стационарном состоянии скорость элиминации препарата равна скорости его поступления.
Скорость поступления = С1 х Ссредн, (1.1)
где скорость поступления — количество введенного препарата в единицу времени, С1 — суммарный клиренс, а Ссредн — средняя сывороточная концентрация препарата в стационарном состоянии. Если известна требуемая средняя сывороточная концентрация, скорость поступления можно рассчитать по клиренсу.
Важнейшая с клинической точки зрения особенность клиренса — он, как правило, не зависит от концентрации препарата. Дело в том, что системы, отвечающие за элиминацию большинства лекарственных средств (ферментные, транспортные), обычно не насыщаются, и абсолютная скорость элиминации линейно зависит от сывороточной концентрации препарата. Иными словами, элиминация подчиняется кинетике первого порядка — доля препарата, удаляемая за единицу времени, постоянна. Если же системы элиминации насыщаются, постоянна не доля, а количество препарата, удаляемое за единицу времени. При этом элиминация подчиняется кинетике нулевого порядка, а клиренс зависит от сывороточной концентрации препарата:
где Кm — концентрация препарата, при которой скорость элиминации составляет половину от максимальной, а Vm — максимальная скорость элиминации.
Это уравнение аналогично уравнению Михаэлиса— Ментен, выражающему соотношение между скоростью ферментативной реакции и концентрацией субстрата. Подобрать схему лечения препаратами, элиминация которых не подчиняется кинетике первого порядка (то есть клиренс зависит от сывороточной концентрации), гораздо труднее (см. ниже).
Понятие клиренса лекарственного средства аналогично понятию клиренса в физиологии почек. Так, клиренс креатинина равен отношению скорости экскреции креатинина с мочой к концентрации креатинина в плазме. В общем случае клиренс лекарственного средства равен отношению скорости элиминации вещества всеми органами к концентрации препарата в биологической жидкости.
Cl=Скорость элиминации/ С (1.3)
Если клиренс постоянен, скорость элиминации прямо пропорциональна концентрации лекарственного средства. Важно отметить, что клиренс отражает не количество элиминировавшегося препарата, а объем биологической жидкости (плазма или цельная кровь), полностью очищающийся отданного вещества за единицу времени. Можно рассчитать клиренс для плазмы или цельной крови, а также клиренс свободного препарата.
Элиминация лекарственных средств осуществляется почками, печенью и другими органами. Рассчитав клиренс для каждого органа как отношение скорости элиминации данным органом к концентрации препарата (например, в плазме) и просуммировав клиренсы для всех органов, получим суммарный клиренс.
Clпоч + Сlпеч + Сlпр = Сl(1.4)
где Сlпоч — почечный клиренс, Сlпеч — печеночный клиренс, Сlпр — клиренс для прочих органов (лекарственные средства могут метаболизироваться в других органах, выводиться с калом, потом, слюной).
В стационарном состоянии суммарный клиренс можно определить с помощью уравнения 1.1. При однократном введении препарата, биодоступность которого равна 100%, а элиминация подчиняется кинетике первого порядка, суммарный клиренс можно рассчитать на основании закона сохранения массы и интегрирования уравнения 1.3 по времени.
где ПФК — площадь под фармакокинетической кривой, описывающей зависимость сывороточной концентрации препарата от времени.
Примеры. Клиренс цефалексина (для плазмы) составляет 4,3 мл/мин/кг (Приложение II). У больного весом 70 кг клиренс цефалексина составит 300 мл/мин. Поскольку 90% препарата выводится с мочой в неизмененном виде, можно сказать, что за 1 мин почки очищают от цефалексина 270 мл крови. Если функция почек не меняется, клиренс постоянен, а скорость элиминации цефалексина зависит от сывороточной концентрации препарата (уравнение 1.3). Клиренс пропранолола (для цельной крови) составляет 16 мл/мин/кг (1120 мл/мин при весе 70 кг). Препарат элиминируется преимущественно печенью, то есть за 1 мин печень очищает от пропранолола 1120 мл крови. Клиренс не всегда соответствует плазмотоку (или кровотоку) через орган, отвечающий за элиминацию. Если препарат связывается с эритроцитами, скорость его доставки в этот орган существенно выше, чем можно предположить исходя из концентрации препарата в плазме. В стационарном состоянии соотношение клиренса для плазмы и цельной крови выглядит следующим образом:
Сlп/Clк= Ск/Сп=1+Ht х (Сэ/Сп — 1)
где Сlп — клиренс для плазмы, Сlк — клиренс для цельной крови, Сп — концентрация препарата в плазме, Ск — концентрация препарата в цельной крови, Сэ — концентрация препарата в эритроцитах, Ht — гематокрит.
Таким образом, клиренс для цельной крови равен частному от деления клиренса для плазмы на отношение концентраций препарата в цельной крови и плазме. Это соотношение, в свою очередь, можно рассчитать, зная гематокрит (в норме около 0,45) и соотношение концентраций препарата в эритроцитах и плазме. В большинстве случаев клиренс для цельной крови меньше печеночного кровотока (если препарат элиминируется печенью) или суммы печеночного и почечного кровотока (если препарат элиминируется печенью и почками). Клиренс такролимуса, который метаболизируется преимущественно в печени, для плазмы составляет 2 л/мин; иными словами, он более чем вдвое превышает печеночный плазмоток и даже превосходит печеночный кровоток (1,5 л/мин). Однако поскольку такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами, его клиренс для цельной крови равен всего 63 мл/мин. Следовательно, на самом деле такролимус удаляется из крови гораздо медленнее. Иногда рассчитанный для цельной крови клиренс препаратов, которые элиминируются путем метаболизма, превышает печеночный кровоток. Это означает, что препарат метаболизируется и вне печени. Так, клиренс эсмолола для цельной крови (11,9 л/мин) превышает сердечный выброс, поскольку препарат интенсивно метаболизируется эритроцитарными эстеразами.
Понятие клиренса очень важно и для оценки влияния различных физиологических и патологических состояний на элиминацию лекарственных средств отдельными органами. Скорость доставки препарата в орган равна произведению кровотока через этот орган (Q) на концентрацию препарата в артериальной крови (Са), а скорость удаления из органа — произведению кровотока через этот орган на концентрацию препарата в венозной крови (Q,). Разница между этими скоростями в стационарном состоянии и есть скорость элиминации данным органом:
Скорость элиминации = QxCa — QxCv = = Q х (Са — Cv). (1.7)
Разделив обе части этого уравнения на Са, получим клиренс препарата для данного органа (Сlорг).
Clopr = Q X ((Са-Cv)/Ca) = Q x E
Выражение (Сa — Cv) / Са представляет собой коэффициент экстракции препарата, (Сa — Cv) / Са = Е.
Печеночный клиренс [ править | править код ]
Уравнение 1.8 существенно, в частности, для понимания элиминации лекарственных средств, которые интенсивно удаляются печенью (путем метаболизма и экскреции с желчью). Концентрация этих препаратов в крови, оттекающей от печени, низкая, коэффициент экстракции близок к единице, а клиренс для цельной крови зависит только от печеночного кровотока. Скорость элиминации лекарственных средств с высоким коэффициентом экстракции печенью (дилтиазем, имипрамин, лидокаин, морфин, пропранолол) зависит не от способности печени элиминировать эти вещества, а от скорости их доставки с кровью в печень. Суммарный клиренс таких препаратов выше 6 мл/мин/кг (Приложение II).
В действительности ситуация может оказаться сложнее. Уравнение 1.8 не учитывает ни связывание лекарственных средств с компонентами крови и тканей, ни способность печени элиминировать лекарственные средства (вне зависимости от печеночного кровотока) — так называемый внутренний печеночный клиренс. Для лекарственных средств, элиминация которых подчиняется кинетике первого порядка, внутренний клиренс характеризует отношение констант, входящих в уравнение 1.2, Vm / Кm. В нескольких моделях, описывающих печеночную элиминацию, уравнение 1.8 было расширено с учетом связывания лекарственного средства с белками плазмы и внутреннего печеночного клиренса (Morgan and Smallwood, 1990). Согласно этим моделям, если способность печени метаболизировать препарат велика по сравнению со скоростью его доставки с кровью, клиренс примерно равен печеночному кровотоку. В противном случае клиренс зависит от концентрации свободного препарата в крови и внутреннего печеночного клиренса. С помощью таких моделей можно объяснить некоторые противоречивые результаты экспериментальных исследований на животных. Так, индукция микросомальных ферментов или заболевания печени могут приводить к изменению скорости метаболизма некоторых лекарственных средств in vitro, но суммарный клиренс in vivo при этом может не меняться. Это объясняется тем, что индукция микросомальных ферментов и заболевания печени приводят к изменению внутреннего печеночного клиренса, а клиренс препаратов с высоким коэффициентом экстракции ограничен только печеночным кровотоком и практически не зависит от внутреннего клиренса. Кроме того, при высоком коэффициенте экстракции на клиренс не влияет и связывание препарата с белками плазмы, которое может меняться, например, при различных патологических состояниях или конкуренции за участки связывания. Клиренс лекарственных средств с низким коэффициентом экстракции, напротив, чувствителен к изменению внутреннего печеночного клиренса и связывания с белками плазмы, но почти не зависит от печеночного кровотока (Wilkinson and Shand, 1975).
Почечный клиренс [ править | править код ]
Этот показатель отражает экскрецию лекарственного средства с мочой и позволяет оценить изменение фармакокинетики препарата при заболеваниях почек. Лекарственные средства выводятся почками путем клубочковой фильтрации, канальцевой секреции и канальцевой реабсорбции. Скорость фильтрации препарата зависит от СКФ и концентрации свободного препарата в плазме (препарат, связанный с белками плазмы, не проходит через клубочковый фильтр). Скорость канальцевой секреции определяется способностью транспортных систем канальцев секретировать препарат. Эта способность, в свою очередь, зависит от связывания препарата с белками плазмы, степени насыщения транспортных систем и скорости доставки препарата к канальцам. И наконец, лекарственное средство может реабсорбироваться из канальцев обратно в кровь. На почечный клиренс влияют те же факторы, что и на печеночный клиренс — связывание препарата с белками плазмы, почечный кровоток и внутренний почечный клиренс (последний, в свою очередь, зависит от числа функционирующих нефронов).
Источник
Клиренс (фармакология) — Clearance (pharmacology)
В фармакологии , зазор является Фармакокинетическим измерением объема плазмы , из которой вещество полностью удаляются в единице времени. Обычно клиренс измеряется в л / ч или мл / мин. Количество отражает скорость выведения лекарства, деленную на концентрацию в плазме. С другой стороны, экскреция — это измерение количества вещества, удаляемого из организма за единицу времени (например, мг / мин, мкг / мин и т. Д.). Хотя клиренс и выведение вещества взаимосвязаны, это не одно и то же. Концепция очистки была описана Томасом Аддисом , выпускником Медицинской школы Эдинбургского университета .
Вещества в организме могут выводиться различными органами, включая почки, печень, легкие и т. Д. Таким образом, общий клиренс тела равен сумме клиренса вещества каждым органом (например, почечный клиренс + печеночный клиренс + клиренс легких = общий просвет кузова). Однако для многих лекарств клиренс является исключительно функцией почечной экскреции. В этих случаях клиренс является почти синонимом почечного клиренса или почечного плазменного клиренса . Каждое вещество имеет определенный клиренс, который зависит от того, как вещество обрабатывается нефроном. Зазор является функцией 1) клубочковой фильтрации , 2) секреции от перитубулярных капилляров к нефрону и 3) реабсорбции от нефрона спины к перитубулярным капиллярам . Клиренс варьируется в кинетике нулевого порядка, потому что постоянное количество лекарства выводится за единицу времени, но оно постоянно в кинетике первого порядка , потому что количество лекарства, выводимое за единицу времени, изменяется с концентрацией лекарства в крови.
Клиренс может относиться к объему плазмы, из которого вещество удаляется (т. Е. Выводится ) за единицу времени, или, в некоторых случаях, межкомпонентные клиренсы могут обсуждаться, когда речь идет о перераспределении между компартментами тела, такими как плазма, мышцы и жир. .
СОДЕРЖАНИЕ
Определение
Что касается функции почек , клиренсом считается количество жидкости, отфильтрованной из крови, которая обрабатывается почками, или количество крови, очищаемой за раз, поскольку она имеет единицы объемного расхода [ объем на единица времени ]. Однако это не относится к реальной стоимости; «почка не удаляет полностью вещество из общего почечного плазменного потока». С точки зрения массопереноса и физиологически объемный кровоток (к диализному аппарату и / или почкам) является лишь одним из нескольких факторов, которые определяют концентрацию в крови и удаление вещества из организма. Другие факторы включают в себя коэффициент переноса массы , поток диализата и диализат поток рециркуляции для гемодиализа, а также скорость клубочковой фильтрации и трубчатые скорости реабсорбции, для почек. Физиологическая интерпретация клиренса (в установившемся состоянии) заключается в том, что клиренс — это соотношение образования массы и концентрации в крови (или плазме ) .
Его определение следует из дифференциального уравнения, которое описывает экспоненциальный распад и используется для моделирования функции почек и функции аппарата гемодиализа :
- м ˙ <\ displaystyle <\ dot
>> 
— массовая скорость образования вещества, принимаемая за константу, т. е. не зависящую от времени (равная нулю для посторонних веществ / лекарств) [ммоль / мин] или [моль / с] - t — время диализа или время с момента инъекции вещества / лекарства [мин] или [с]
- V — объем распределения или общая вода в организме [л] или [м 3 ]
- K — зазор [мл / мин] или [м 3 / с]
- C — концентрация [ммоль / л] или [моль / м 3 ] (в США часто [мг / мл])
Из приведенных выше определений следует, что это первая производная концентрации по времени, то есть изменение концентрации во времени. d C d т <\ displaystyle <\ frac
Он выводится из баланса масс.
Клиренс вещества иногда выражается как величина, обратная постоянной времени, которая описывает скорость его удаления из организма, деленную на его объем распределения (или общую воду в организме ).
В установившемся режиме он определяется как скорость образования массы вещества (равная скорости удаления массы), деленная на его концентрацию в крови .
Клиренс, период полураспада и объем распределения
Существует важная взаимосвязь между клиренсом, периодом полувыведения и объемом распределения. Константа скорости выведения лекарственного средства el эквивалентна полному клиренсу, деленному на объем распределения (el = Cltot / Vd) (обратите внимание на использование Cl, а не, не путать с el). Но el также эквивалентен ln2, деленному на период полувыведения t1 / 2 (Κel = ln2t1 / 2). Таким образом, Cltot = ln2 Vd / t1 / 2. Это означает, например, что увеличение общего клиренса приводит к уменьшению периода полувыведения, при условии, что объем распределения постоянен. Вывод этих уравнений можно найти, например, в «Фармакологии Рэнга и Дейла».
Эффект связывания с белками плазмы
Для веществ, которые демонстрируют существенное связывание с белками плазмы , клиренс обычно зависит от общей концентрации (свободный + связанный с белком), а не от свободной концентрации.
Для большинства веществ в плазме регулируются в первую очередь их свободные концентрации, которые, таким образом, остаются неизменными, поэтому обширное связывание с белками увеличивает общую концентрацию в плазме (свободные + связанные с белками). Это снижает клиренс по сравнению с тем, что было бы, если бы вещество не связывалось с белком. Однако скорость удаления массы такая же, поскольку она зависит только от концентрации свободного вещества и не зависит от связывания с белками плазмы, даже с учетом того факта, что концентрация белков плазмы увеличивается в дистальных почечных клубочках по мере того, как плазма фильтруется в капсулу Боумена. , потому что относительное увеличение концентраций вещества-белка и незанятого белка одинаково и, следовательно, не приводит к чистому связыванию или диссоциации веществ из белков плазмы, что дает постоянную концентрацию свободного вещества в плазме по всему клубочку, что также могло бы быть случай без связывания с белками плазмы.
Однако в других местах, кроме почек, где клиренс осуществляется мембранными транспортными белками, а не фильтрацией, обширное связывание с белками плазмы может увеличивать клиренс, поддерживая довольно постоянную концентрацию свободного вещества по всему капиллярному руслу, ингибируя уменьшение клиренса, вызванное пониженной концентрацией. свободного вещества через капилляр.
Источник
