Клиренс лекарственного препарата это
Болюсное внутривенное (в/в) введение препаратов приводит к максимальной их концентрации в конце введения; затем с течением времени концентрация препарата в плазме снижается. Наиболее простой пример этого действия — моноэкспоненциальное снижение во времени. Важным параметром для описания такого снижения является период полу-выведения (Т1/2) — время, за которое выводится 50% препарата. После двух периодов полувыведения элиминируется 75% препарата, после трех периодов — 87,5% и т.д.
В некоторых случаях снижение концентрации препарата после его болюсного в/в введения является мультиэкспоненциальным. Общепринятое объяснение этому — лекарственный препарат не только элиминируется, но также подвергается более быстрому распределению в периферических тканях. Элиминация препарата характеризуется периодом полувыведения, а период полураспределения может быть получен из кривых.
Измерение концентрации лекарства в плазме сразу после болюсного в/в введения можно использовать для определения объема распределения препарата. Когда снижение концентрации в плазме является мультиэкспоненциальным, возможно наличие сложных объемов распределения. Эти объемы распределения полезны для корректировки дозы препарата в случае болезни, однако редко абсолютно соотносятся с каким-либо физическим объемом, таким как плазма или общий водный обьем. На самом деле у препаратов, которые сильно связаны с тканями (например, некоторые антидепрессанты), обьем распределения может превосходить общий обьем тела на порядок.
Препараты могут поступать в организм и другим путем, например per OS, сублингвально, чрескожно или внутримышечно (в/м). При таких способах введения существуют два отличия от в/в пути введения. Во-первых, концентрация в плазме четко указывает на фазу нарастания, в то время как препарат медленно поступает в плазму. Во-вторых, общее количество препарата, поступающего в системный кровоток, может быть меньше, чем при в/в введении. Относительное количество препарата, поступающее при любом пути введения, сравнимое с такой же дозой препарата, введенной в/в, называют биодоступностыо. Биодоступность может быть снижена, если препарат метаболизируется до поступления в кровоток или из-за того, что препарат не всасывается из места введения.
Клиренс — это наиболее распространенный показатель измерения элиминации препарата. Клиренс можно рассматривать как объем, очищенный от препарата за определенный период времени.
Клиренс может быть органоспецифичным (например, почечный, печеночный) или всего организма (клиренс — показатель скорости очищения плазмы крови, других сред или тканей организма, т.е. объем плазмы, полностью очищающийся от данного вещества за единицу времени).
При неоднократном введении уровень препарата достигает равновесия — состояния, при котором уровень введения соответствует уровню элиминации в любой период времени. Периодом полувыведения определяют не только время «исчезновения» препарата, но и время, за которое достигается равновесное состояние. Важно разделять равновесные концентрации в плазме, которые достигаются за 4 или 5 периодов полувыведения, и состоявшийся лекарственный эффект, который может занять более продолжительное время. У некоторых препаратов клинические эффекты проявляется сразу после взаимодействия с мишенью-молекулой, например у нитратов при стенокардии, у нитропруссида при снижении артериального давления, у симпатомиметиков при лечении шока.
В других случаях действие лекарственных препаратов соответствует определенной их концентрации в плазме, но с задержкой, чему есть несколько возможных объяснений. Во-первых, для достижения лекарственного эффекта требуется образование активных метаболитов. Во-вторых, необходимо время для преобразования эффекта на молекулярном уровне в конечную физиологическую точку, например, ингибирование синтеза витамин К-зависимых свертывающих факторов варфарином в результате приводит к повышению MHO, но развитие этого действия происходит при падении уровней факторов свертывания. В-третьих, для развития лекарственного эффекта иногда требуется проникновение препарата внутрь клетки или в другие участки тканей.
Одним из барьеров для такого проникновения является изменчивость в специфическом усвоении препарата и утечка транспортных белков, которые контролируют концентрацию препарата в клетке. Различия в проникновении в ткани также часто вызывает отсрочка во времени от момента введения амиодарона до развития его эффектов, тем не менее точные механизмы этого феномена остаются неясными, и транспорт препарата может быть с этим не связан.
Источник
Клиренс (фармакология) — Clearance (pharmacology)
В фармакологии , зазор является Фармакокинетическим измерением объема плазмы , из которой вещество полностью удаляются в единице времени. Обычно клиренс измеряется в л / ч или мл / мин. Количество отражает скорость выведения лекарства, деленную на концентрацию в плазме. С другой стороны, экскреция — это измерение количества вещества, удаляемого из организма за единицу времени (например, мг / мин, мкг / мин и т. Д.). Хотя клиренс и выведение вещества взаимосвязаны, это не одно и то же. Концепция очистки была описана Томасом Аддисом , выпускником Медицинской школы Эдинбургского университета .
Вещества в организме могут выводиться различными органами, включая почки, печень, легкие и т. Д. Таким образом, общий клиренс тела равен сумме клиренса вещества каждым органом (например, почечный клиренс + печеночный клиренс + клиренс легких = общий просвет кузова). Однако для многих лекарств клиренс является исключительно функцией почечной экскреции. В этих случаях клиренс является почти синонимом почечного клиренса или почечного плазменного клиренса . Каждое вещество имеет определенный клиренс, который зависит от того, как вещество обрабатывается нефроном. Зазор является функцией 1) клубочковой фильтрации , 2) секреции от перитубулярных капилляров к нефрону и 3) реабсорбции от нефрона спины к перитубулярным капиллярам . Клиренс варьируется в кинетике нулевого порядка, потому что постоянное количество лекарства выводится за единицу времени, но оно постоянно в кинетике первого порядка , потому что количество лекарства, выводимое за единицу времени, изменяется с концентрацией лекарства в крови.
Клиренс может относиться к объему плазмы, из которого вещество удаляется (т. Е. Выводится ) за единицу времени, или, в некоторых случаях, межкомпонентные клиренсы могут обсуждаться, когда речь идет о перераспределении между компартментами тела, такими как плазма, мышцы и жир. .
СОДЕРЖАНИЕ
Определение
Что касается функции почек , клиренсом считается количество жидкости, отфильтрованной из крови, которая обрабатывается почками, или количество крови, очищаемой за раз, поскольку она имеет единицы объемного расхода [ объем на единица времени ]. Однако это не относится к реальной стоимости; «почка не удаляет полностью вещество из общего почечного плазменного потока». С точки зрения массопереноса и физиологически объемный кровоток (к диализному аппарату и / или почкам) является лишь одним из нескольких факторов, которые определяют концентрацию в крови и удаление вещества из организма. Другие факторы включают в себя коэффициент переноса массы , поток диализата и диализат поток рециркуляции для гемодиализа, а также скорость клубочковой фильтрации и трубчатые скорости реабсорбции, для почек. Физиологическая интерпретация клиренса (в установившемся состоянии) заключается в том, что клиренс — это соотношение образования массы и концентрации в крови (или плазме ) .
Его определение следует из дифференциального уравнения, которое описывает экспоненциальный распад и используется для моделирования функции почек и функции аппарата гемодиализа :
- м ˙ <\ displaystyle <\ dot
>> 
— массовая скорость образования вещества, принимаемая за константу, т. е. не зависящую от времени (равная нулю для посторонних веществ / лекарств) [ммоль / мин] или [моль / с] - t — время диализа или время с момента инъекции вещества / лекарства [мин] или [с]
- V — объем распределения или общая вода в организме [л] или [м 3 ]
- K — зазор [мл / мин] или [м 3 / с]
- C — концентрация [ммоль / л] или [моль / м 3 ] (в США часто [мг / мл])
Из приведенных выше определений следует, что это первая производная концентрации по времени, то есть изменение концентрации во времени. d C d т <\ displaystyle <\ frac
Он выводится из баланса масс.
Клиренс вещества иногда выражается как величина, обратная постоянной времени, которая описывает скорость его удаления из организма, деленную на его объем распределения (или общую воду в организме ).
В установившемся режиме он определяется как скорость образования массы вещества (равная скорости удаления массы), деленная на его концентрацию в крови .
Клиренс, период полураспада и объем распределения
Существует важная взаимосвязь между клиренсом, периодом полувыведения и объемом распределения. Константа скорости выведения лекарственного средства el эквивалентна полному клиренсу, деленному на объем распределения (el = Cltot / Vd) (обратите внимание на использование Cl, а не, не путать с el). Но el также эквивалентен ln2, деленному на период полувыведения t1 / 2 (Κel = ln2t1 / 2). Таким образом, Cltot = ln2 Vd / t1 / 2. Это означает, например, что увеличение общего клиренса приводит к уменьшению периода полувыведения, при условии, что объем распределения постоянен. Вывод этих уравнений можно найти, например, в «Фармакологии Рэнга и Дейла».
Эффект связывания с белками плазмы
Для веществ, которые демонстрируют существенное связывание с белками плазмы , клиренс обычно зависит от общей концентрации (свободный + связанный с белком), а не от свободной концентрации.
Для большинства веществ в плазме регулируются в первую очередь их свободные концентрации, которые, таким образом, остаются неизменными, поэтому обширное связывание с белками увеличивает общую концентрацию в плазме (свободные + связанные с белками). Это снижает клиренс по сравнению с тем, что было бы, если бы вещество не связывалось с белком. Однако скорость удаления массы такая же, поскольку она зависит только от концентрации свободного вещества и не зависит от связывания с белками плазмы, даже с учетом того факта, что концентрация белков плазмы увеличивается в дистальных почечных клубочках по мере того, как плазма фильтруется в капсулу Боумена. , потому что относительное увеличение концентраций вещества-белка и незанятого белка одинаково и, следовательно, не приводит к чистому связыванию или диссоциации веществ из белков плазмы, что дает постоянную концентрацию свободного вещества в плазме по всему клубочку, что также могло бы быть случай без связывания с белками плазмы.
Однако в других местах, кроме почек, где клиренс осуществляется мембранными транспортными белками, а не фильтрацией, обширное связывание с белками плазмы может увеличивать клиренс, поддерживая довольно постоянную концентрацию свободного вещества по всему капиллярному руслу, ингибируя уменьшение клиренса, вызванное пониженной концентрацией. свободного вещества через капилляр.
Источник
Клиренс
Клиренс лекарственного вещества
Это важнейший фармакокинетический параметр, позволяющий подобрать дозовый режим при длительном лечении. Чтобы обеспечить необходимый терапевтический эффект и свести к минимуму риск побочного действия, средняя концентрация препарата в сыворотке крови в стационарном со-стоянии должна находиться в пределах терапевтического диапазона. Если биодоступность составляет 100%, в стационарном состоянии скорость элиминации препарата равна скорости его поступления.
Скорость поступления = Сl × Ссредн, (1.1)
где скорость поступления — количество введенного препарата в единицу времени, Сl — суммарный клиренс, а Ссредн — средняя концентрация препарата в сыворотке крови в стационарном состоянии. Если известна требуемая средняя концентрация препарата в сыворотке крови, скорость поступления можно рассчитать по клиренсу.
Важнейшая с клинической точки зрения особенность клиренса — он, как правило, не зависит от концентрации препарата. Дело в том, что системы, отвечающие за элиминацию большинства лекарственных средств (ферментные, транспортные), обычно не насыщаются, и абсолютная скорость элиминации линейно зависит от концентрации препарата в сыворотке крови. Иными словами, элиминация подчиняется кинетике первого порядка — доля препарата, удаляемая за единицу времени, постоянна. Если же системы элиминации насыщаются, постоянна не доля, а количество препарата, удаляемого за единицу времени. При этом элиминация подчиняется кинетике нулевого порядка, а клиренс зависит от концентрации препарата в сыворотке крови:
Сl = Vm / (Кm + С), (1.2)
где Km — концентрация препарата, при которой скорость элиминации составляет половину от максимальной, а Vm — максимальная скорость элиминации, С — концентрация препарата в сыворотке крови.
Понятие клиренса лекарственного средства аналогично понятию клиренса в физиологии почек. Так, клиренс креатинина равен отношению скорости экскреции креатинина с мочой к концентрации креатинина в плазме крови. В общем случае клиренс лекарственного средства равен отношению скорости элиминации вещества всеми органами к концентрации препарата в биоло-гической жидкости.
Сl = скорость элиминации / С. (1.3)
Если клиренс постоянный, скорость элиминации прямо пропорциональна концентрации лекарственного средства. Клиренс отражает не количество элиминировавшегося препарата, а объем биологической жидкости (плазма крови или цельная кровь), полностью очищающийся от данного вещества за единицу времени. Этот показатель можно рассчитать для плазмы крови или цельной крови, а также определить клиренс свободного препарата.
Элиминация лекарственных средств осуществляется почками, печенью и другими органами. Рассчитав клиренс для каждого органа как отношение скорости элиминации данным органом к концентрации препарата (например в плазме крови) и просуммировав клиренсы для всех органов, получим суммарный клиренс.
Сlпоч + Сlпеч + Сlпр = Сl, (1.4)
где Сlпоч — почечный клиренс, Сlпеч — печеночный клиренс, Сlпр — клиренс для прочих органов (лекарственные средства могут метаболизироваться в других органах, выводятся с калом, потом, слюной).
В стационарном состоянии суммарный клиренс можно определить с помощью уравнения 1.1. При однократном введении препарата, биодоступность которого равна 100%, а элиминация подчиняется кинетике первого порядка, суммарный клиренс можно рассчитать на основании закона сохранения массы и интегрирования уравнения 1.3 по времени.
Сl = Доза / AUC. (1.5)
Например. Клиренс пропранолола (для цельной крови) составляет 16 мл/мин/кг (1120 мл/мин при массе тела 70 кг). Препарат элиминируется преимущественно печенью, то есть за 1 мин печень очищает от пропранолола 1120 мл крови. Клиренс не всегда соответствует плазмотоку (или кровотоку) через орган, отвечающий за элиминацию. Если препарат связывается с эритроцитами, скорость его доставки в этот орган существенно выше, чем можно предположить исходя из концентрации препарата в плазме крови. В стационарном состоянии клиренс для плазмы крови и цельной крови выглядит следующим образом:
Сlп / Сlк = Ск / Сп = 1 + Ht × [Сэ / Сп – 1], (1.6)
где Сlп — клиренс для плазмы крови, Сlк — клиренс для цельной крови, Сп — концентрация препарата в плазме крови, Ск — концентрация препарата в цельной крови, Сэ — концентрация препарата в эритроцитах, Ht — гематокрит.
Таким образом, клиренс для цельной крови равен частному от деления клиренса для плазмы крови на отношение концентраций препарата в цельной крови и плазме крови.
А.П. Викторов «Клиническая фармакология»
Источник
