Предотвратить тяжелое течение болезни. Как работает лекарство от COVID-19
В обновленных рекомендациях Минздрава по диагностике и лечению COVID-19 первым упоминается противовирусное средство фавипиравир — в России его выпускают под названиями «Арепливир», «Коронавир» и «Авифавир». Судя по клиническим испытаниям у нас и за рубежом, оно эффективно борется с размножением вируса в организме, сокращает срок лечения и пригодно для амбулаторных больных. Однако врачи на местах скептически относятся к новому лекарству и не спешат его назначать. РИА Новости вместе с экспертами разбирается, как действует препарат и почему медицина дает ему зеленый свет.
Что выяснили японские ученые
С началом пандемии COVID-19 ученые сразу стали искать средство против возбудителя заболевания. Создавать с нуля специфическое лекарство — долго, на это уйдут годы, поэтому анализировали уже имеющиеся.
Одним из кандидатов стал фавипиравир, разработанный японской компанией Toyama Chemical в 2002 году как лекарство от гриппа. Он нарушает процессы размножения РНК-содержащих вирусов, к которым относится и SARS-CoV-2, запускает процессы их самоуничтожения в организме. В тестовом режиме препарат дали пациентам с COVID-19.
В предварительном отчете наблюдательной программы в Японии, проведенной в мае на более чем двух тысячах человек, сказано: принимавшим фавипиравир становилось лучше уже на седьмой день лечения. Положительную динамику наблюдали у 73,8% легких больных, у 66,6% среднетяжелых и у 40,1%, среди которых были люди с сердечно-сосудистыми проблемами, сахарным диабетом и хронической болезнью легких.
Всего в мире зарегистрировано 39 клинических исследований фавипиравира. В Китае, Индии, Таиланде его одобрили для лечения. Рекомендован он и в России. Однако у врачей-практиков насчет препарата неоднозначное мнение.
Сомнения и доказательства
«К нему относятся по-разному — кто-то строго следует рекомендациям Министерства здравоохранения, кто-то вообще не назначает, поскольку не слишком уверен в эффективности», — отмечает Павел Никитин из Национального медицинского исследовательского центра нейрохирургии имени Н. Н. Бурденко.
По его словам, фавипиравир действительно продемонстрировал в доклинических исследованиях противовирусную активность в отношении других РНК-содержащих вирусов. Но чтобы однозначно его рекомендовать, нужны более глубокие и обстоятельные изыскания по стандартам доказательной медицины. «Научных данных, на мой взгляд, пока маловато», — говорит ученый.
Скептически настроен и Дмитрий Росуховский, сосудистый хирург, главный врач клиники «Ластикмед» в Санкт-Петербурге: «Уже год прошел с начала испытаний потенциально надежных средств от коронавируса. И все недостаточно эффективны».
Настороженность к фавипиравиру, считает он, объясняется негативным опытом применения других препаратов, воздействующих на причину заболевания.
Врачи, которые тестировали лекарства на основе фавипиравира в клинике, иного мнения.
«С «Арепливиром» мы имеем дело, как только он появился. Опыт использования получили от сотрудников кафедры инфекционных болезней — они первыми приняли пациентов с COVID-19. С сентября отслеживаем данные областной больницы. У нас есть представление о работе препарата и с практической точки зрения, и с научной, поскольку коллеги из университета участвовали в клинических испытаниях», — рассказывает кандидат медицинских наук Людмила Твердова, врач-эндокринолог высшей категории, доцент Рязанского государственного медицинского университета имени академика Павлова.
В ходе рандомизированного исследования пациентам давали противовирусные лекарства или препараты стандартной терапии, рекомендованные Минздравом. Оказалось, что получавшие «Арепливир» в составе комплексного лечения меньше времени проводили в стационаре и быстрее вставали на ноги.
«В идеале клинические испытания планируют годами, набирают сотни пациентов, рассматривают мишени для действия молекул. Но у нас уникальная ситуация. Нет ни одного препарата, разработанного специально от COVID-19. Лекарства от малярии, несмотря на побочные эффекты, использовали в нашей стране на практике. Фавипиравир же никогда не применялся в России. Да, он зарегистрирован в Японии, и множество научных статей описывают его успешное действие в отношении разных РНК-вирусов — скажем, гриппа или даже Эболы. Но российским врачам он пока не очень знаком, этим во многом и объясняется скепсис. Единственный путь — клинические исследования», — говорит Кира Заславская, национальный медицинский менеджер ООО «Промомед», производящего «Арепливир».
Лекарства от COVID-19 испытывают по ускоренной процедуре. Это снижает бюрократические трудности, отмечает Заславская, но не умаляет ценности результатов, которые в любом случае должны обладать статистической значимостью. В исследовании «Арепливира» участвовало 206 человек, «Коронавира» — 168. Для третьего испытания анонсировано 540 участников, итоги еще не опубликованы. «Все данные, и российские, и международные, идут в копилку. Скоро мы получим высший уровень доказательности результатов клинических исследований фавипиравира», — подчеркивает эксперт.
«Эффективен на ранних стадиях»
«Мы заметили, что препарат «Арепливир» более эффективен в первые пять дней болезни, на ранних стадиях. По нашему мнению, лучше использовать его амбулаторно, а не только в стационаре, куда пациенты поступают со средней и тяжелой формой. Кроме того, он снижает действенность заражения», — делится наблюдениями Людмила Твердова.
О том, что лекарства на основе фавипиравира можно применять не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях, говорится и во временных рекомендациях Минздрава.
«Чтобы снизить риски тяжелого течения и, соответственно, нагрузку на систему здравоохранения, нужно использовать эффективные препараты. Фавипиравир действует на механизм размножения вируса напрямую, и сейчас он такой единственный. В исследовании «Арепливира», которое проводилось на среднетяжелых пациентах, после курса приема у 98% больных наблюдалась элиминация вируса. Это продемонстрировано в исследовании наших коллег», — говорит Заславская.
Противовирусная терапия нужна для того, чтобы легкая форма не перешла в среднетяжелую, а среднетяжелая — в тяжелую. Конечно, рано или поздно элиминация вируса происходит сама собой. Но если к этому моменту есть масштабные поражения и гиперактивация иммунной системы, то риск серьезных осложнений очень высок, поясняет представитель «Промомеда».
Вскоре компания запускает наблюдательные исследования применения «Арепливира» в рутинной клинической практике. Врачи получат новые данные о безопасности и эффективности препарата.
Эффективно, а доступно ли?
Итак, производители и исследователи фавипиравира настроены оптимистично, однако до недавнего времени его выдавали только в стационарах, купить в розницу было практически невозможно даже в Москве. В регионах до сих пор проблемы с заказом через интернет-сервисы — лекарства просто «нет в наличии».
Сейчас ситуация начала меняться. Препараты появились в аптеках, но только в тех, что подключены к системе цифровой маркировки, введенной 1 июля этого года в России. Теперь производитель наносит уникальный QR-код на каждую упаковку, чтобы ее можно было отследить на каждом этапе от конвейера до потребителя. Дистрибьюторы и аптечные сети должны считывать метку и занести в федеральную базу данных — ИС МДЛП.
На практике все это вылилось в хаос: система регулярно давала сбои, документы длительно не обрабатывались, обращения в техподдержку оставались без решения. По факту дефицита лекарств нет, часто они уже лежат на складе поставщика, а продать их нельзя. «Проблема коснулась и лекарственных препаратов, применяемых для лечения ковидной инфекции, в некоторых компаниях оборот данных препаратов приостановлен», — пояснили РИА Новости в пресс-службе Ассоциации российских фармацевтических производителей (АРФП).
Чиновники получили множество жалоб и обращений на работу новой системы маркировки и со стороны производителей, и от аптечных сетей. Только АРФП направила три письма М. В. Мишустину, В. И. Матвиенко, В. В. Володину, где предложила «установить особый порядок работы с ИС МДЛП на время эпидемии COVID-19 с целью беспрепятственного движения продукции в цепи поставок». В итоге 27 октября Минпромторг пошел навстречу и упростил порядок работы с системой.
Сейчас препарат стоит порядка 5500 рублей за упаковку. Нередко этого достаточно на курс лечения, ведь главная задача — остановить распространение вируса. Самолечение недопустимо — лекарство отпускают только по назначению врача.
«Амбулаторные пациенты могут приобрести препарат по рецептурному бланку номер 107 (не строгой отчетности) от участкового терапевта, либо пульмонолога, либо врача общей практики. Трудности с получением рецепта не должно быть», — пояснила Людмила Твердова.
Впрочем, препараты фавипиравира будут выдавать бесплатно тем, кто лечится на дому. В Москве это уже делают, на очереди — регионы. На днях правительство приняло решение о выделении на эти цели пяти миллиардов рублей. Средства переведены субъектам Федерации, начались закупки. «До конца года бесплатными лекарствами за счет средств федерального бюджета будут обеспечены не менее 640 500 пациентов без учета города Москвы», — говорится в официальном сообщении Минздрава России.
Как сообщили РИА Новости в ООО «Промомед», завод в два раза увеличил мощности, что достаточно для удовлетворения потребностей регионов, сейчас активно идет отгрузка товара.
Источник
Изобретая колесо
Что происходит с разработкой лекарств от ковида
Вакцинация от ковида уже несколько месяцев идет полным ходом, хотя обычно разработка новой прививки занимает несколько лет. Это позволило хотя бы частично взять распространение нового коронавируса под контроль и обеспечить людей защитой. А что через полтора года после начала пандемии могут предложить медики тем, кто заболел ковидом?
Сейчас большинство потенциальных лекарств от ковида — как новых, так и уже использовавшихся для лечения других болезней — проверяется на маленьких выборках и часто не вслепую (пациенты знают, что им дают). В третьей фазе клинических испытаний вакцин участвовало по нескольку десятков тысяч добровольцев, тогда как типичные выборки для лекарств — несколько сотен человек, а публикаций по поздним фазам клинических испытаний — единицы.
Понять, что действительно работает, а что нет, в таких условиях помогают крупные международные проекты вроде SOLIDARITY, RECOVERY и PRINCIPLE, которые как раз организуют большие тестирования самых многообещающих препаратов. Часть вариантов уже проверена, еще больше стоят в очереди или организуют свои испытания.
Претенденты очень разные: на эффективность против нового коронавируса проверяют и допотопные средства от глистов, и распространенные в России «-виры» с сомнительной эффективностью, и высокотехнологичные разработки, пришедшие из онкологии.
Что рекомендует Минздрав
Полтора года назад исследователи в первую очередь кинулись проверять на антиковидную активность препараты для других болезней. Если лекарство уже применяется, его не надо долго тестировать на безопасность и легко наладить широкомасштабное производство, а сэкономленное на этом время дает огромные преимущества.
Однако в мире не так уж много противовирусных лекарств с доказанным действием. Дело в том, что во многом вирус использует клеточный аппарат человека, и сыграть на различиях между патогеном и хозяином, как это делается в случае с антибиотиками, не получится. Если же целиться в вирусные белки, то у вирусов их, во-первых, не так уж и много. А во-вторых, подобрать относительно универсальное антивирусное оружие сложно еще и потому, что эти белки вирусов быстро мутируют и сильно разнятся от штамма к штамму (подробнее об этих трудностях мы говорили в материале «Мы его запомним?»). На сегодняшний день есть хорошие проверенные препараты, подавляющие активность вирусов герпеса, гепатитов В и С, иммунодефицита человека. В большинстве других случаев все, что у нас есть, это прививка.
Сегодня российский Минздрав рекомендует врачам использовать пять противокоронавирусных средств:
умифеновир (известный под торговой маркой «Арбидол»),
ремдесивир (лекарство, которое изначально разрабатывали для лечения гепатита C, а затем без особого успеха пытались приспособить к другим вирусным заболеваниям, например, лихорадке Эбола),
фавипиравир (о российском препарате на базе фавипиравира мы писали в материале «Таблетка с востока»),
конвалесцентная плазма от доноров, переболевших ковидом.
Ни один из них не имеет хороших доказательств эффективности против ковида.
Долгое время на ремдесивир возлагались большие надежды. Однако крупные международные рандомизированные исследования RECOVERY и SOLIDARITY, в которых в сумме поучаствовало порядка пятидесяти тысяч человек, показали неэффективность препарата. Исходя из этого, ВОЗ также убрала их из своих рекомендаций. Тем не менее, благодаря другим, более удачным для этих препаратов испытаниям, их применение осталось распространенной практикой во многих странах, в том числе и в России.
Умифеновир — это действующее вещество российского лекарства, известного под торговой маркой «Арбидол». В международных научных базах данных нет качественных публикаций, свидетельствующих об эффективности этого средства против чего-либо вообще, а большинство предыдущих клинических испытаний в России, давших положительный результат его применения, выполнены одними и теми же авторами. Испытания эффективности «Арбидола» в качестве лекарства от коронавируса проводились в Китае и Иране на выборках в пределах сотни человек. По ключевым параметрам (количество тяжело заболевших, необходимость в ИВЛ) он показал себя не эффективнее других уже забракованных препаратов, таких как лопинавир и ритонавир (в России их исключили из списка рекомендованных осенью 2020 года).
Аналогичным образом, нет серьезных доказательств эффективности интерферона альфа («Виферон», «Гриппоферон» и прочих) против коронавируса.
Клинические испытания фавипиравира и лечения донорской плазмой переболевших сделаны на небольших выборках и имеют противоречивые отчеты. Сейчас эти средства тестируют в международных проектах PRINCIPLE и RECOVERY с большим количеством добровольцев, осталось только дождаться их результатов. Предварительные результаты по плазме, в исследованиях которой приняли участие порядка одиннадцати тысяч человек, снова неутешительны: количество умерших на 28 день в контрольной и тестовой группах было сходным, равно как и процент людей, попавших на ИВЛ.
Лечим симптомы
Из-за отсутствия препаратов прямого противовирусного действия основное, что остается врачам — лечить симптомы и последствия ковида. Рекомендации ВОЗ для лечения легкой и среднетяжелой формы ковида очень скромные: там нет ни единого противовирусного лекарства, лишь жаропонижающие по мере надобности. Для тяжелой и критической форм сейчас в рекомендациях остался только дексаметазон, помогающий справиться не с самим вирусом, а с вызванным им воспалением. Другие применяемые препараты борются уже с конкретными осложнениями — антикоагулянты против тромбоза или, например, антибиотики в случае бактериальной коинфекции.
Еще одно средство, которое показало обнадеживающие результаты на больших выборках, — это тоцилизумаб (он же «Актемра»), которое действует на интерлейкин-6 и в норме используется для лечения артрита. Как и дексаметазон, этот препарат нужен, чтобы усмирить разбушевавшуюся иммунную систему. Но и он не оказался панацеей — по данным RECOVERY, его применение снижает смертность тяжелых больных с 33 до 29 процентов, то есть из 25 тяжелых пациентов спасает на одного человека больше, чем стандартная терапия. На меньших выборках результаты у этого препарата противоречивы. Так, например, в тестах комбинации тоцилизумаб+ремдесивир, сделанных компанией Roche, никакого улучшения среди тяжелых пациентов по сравнению с контролем не нашли. Другие ингибиторы интерлейкина-6, например сарилумаб (торговая марка «Кевзара»), оказались по результатам испытаний компании производителя бесполезны для тяжелых больных.
Лекарства завтра
В имеющемся арсенале медиков очень мало эффективных препаратов, так что новые противоковидные средства очень востребованы. Но пока результаты в этой области далеко не такие впечатляющие, как в случае с вакцинами. Если вакцины удалось разработать и пустить в ход меньше чем за год, то в случае с новыми лекарствами ни одно из них до сих пор не прошло все положенные клинические испытания, не говоря уже о публикациях результатов, которых крайне мало.
В реестре клинических исследований clinicaltrials.gov на середину мая 2021 года были записи об испытаниях 1696 препаратов, но всего пара десятков из них — это новые препараты, дошедшие до третьей фазы клинических испытаний. Результаты ни одного из них опубликованы пока не были. Российский Минздрав разрешил клинические испытания трех новых отечественных препаратов: препарата на основе плазмы крови КОВИД-глобулин (одновременно идут испытания второй и третьей фазы клинических испытаний), лекарства на базе РНК-интерференции МИР-19 (идет вторая фаза) и XC221 (окончена третья фаза), о котором неизвестно ровным счетом ничего, кроме того, что изначально он разрабатывался от гриппа.
Проще всего разобраться во всех этих разработках, разбив их по предполагаемому механизму действия. В жизненном цикле коронавируса всего несколько ключевых стадий, на которые можно воздействовать:
- попадание в клетку,
- репликация вируса,
- синтез белков.
Цикл жизни коронавируса: присоединение к рецепторам ACE2, проникновение в клетку, репликация РНК, синтез вирусных белков, сборка и распространение новых вирусных частиц
Philip V’kovski et al. / Nature Reviews Microbiology, 2020
Источник
