МАКРОЛИДЫ

Макролидные антибиотики делятся на несколько групп в зависимости от способов получения и количества атомов углерода в макроциклическом лактонном кольце, являющемся их структурной основой (табл. 7).

Таблица 7. Классификация макролидов

Общие свойства

• Преимущественно бактериостатическое действие.
• Активность против грамположительных кокков (стрептококки, стафилококки) и внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии, легионеллы).
• Высокие концентрации в тканях (в 5-10-100 раз выше плазменных).
• Низкая токсичность.
• Отсутствие перекрестной аллергии с β-лактамами.
• У 14-членных макролидов взаимодействие с теофиллином, карбамазепином, циклоспорином, цизапридом и др.

ЭРИТРОМИЦИН

Первый природный макролид. Один из самых безопасных антибиотиков, с точки зрения развития серьезных нежелательных реакций.

Спектр активности

14-членные	15-членные (азалиды)	16-членные
Природные

Грам(+) кокки:	стафилококки, включая PRSA; стрептококки (БГСА и пневмококки). Энтерококки устойчивы.
Грам(+) палочки:	С.diphtheriae, листерии.
Грам(-) кокки:	М.catarrhalis.
Грам(-) палочки:	В.pertussis, кампилобактеры, легионеллы. Н.influenzae — низкая активность.
Хламидии. Микоплазмы. Спирохеты.

Фармакокинетика

Всасывается в ЖКТ не полностью. Биодоступность варьирует от 30 до 65%, причем значительно снижается в присутствии пищи. Хорошо проникает в бронхиальный секрет, желчь. Плохо проходит через ГЭБ, ГОБ. Выводится преимущественно через ЖКТ. Т_1/2 — 1,5-2,5 ч.

Нежелательные реакции

• Диспептические и диспепсические явления (у 20-30% пациентов) — обусловлены стимуляцией моторики ЖКТ (прокинетическое, мотилиноподобное действие).
• Пилоростеноз у новорожденных детей (поэтому им предпочтительнее назначать 16-членные макролиды — спирамицин, мидекамицин).
• Аллергические реакции.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном назначении с теофиллином, карбамазепином, циклоспорином, бромкриптином, дизопирамидом эритромицин повышает их концентрацию в крови за счет торможения метаболизма в печени. Нельзя применять совместно с цизапридом в связи с опасностью развития тяжелых сердечных аритмий.

Биодоступность дигоксина на фоне приёма эритромицина может возрастать в связи с уменьшением инактивации дигоксина кишечной микрофлорой.

Показания

• Стрептококковые инфекции (БГСА) у пациентов с аллергией на пенициллины (тонзиллофарингит, скарлатина, профилактика ревматической лихорадки).
• Внебольничная пневмония.
• Дифтерия.
• Коклюш.
• Ородентальные инфекции (периодонтит и др.).
• Кампилобактериоз.
• Инфекции кожи и мягких тканей.
• Хламидийная инфекция.
• Микоплазменная инфекция.
• Легионеллез.

Дозировка

Взрослые

Внутрь — по 0,25-0,5 г каждые 6 ч за 1 ч до приёма пищи; при стрептококковом тонзиллофарингите по 0,25 г каждые 8-12 ч в течение 10 дней; для профилактики ревматической лихорадки по 0,25 г каждые 12 ч. Внутривенно капельно по 0,5-1,0 г каждые 6 ч.

Внутрь — 40-50 мг/кг/сут в 4 приёма за 1 ч до приёма пищи.

Внутривенно капельно — 30 мг/кг/сут в 2-4 введения.

Формы выпуска

Таблетки по 0,1 г, 0,2 г, 0,25 г и 0,5 г; суспензия; мазь 10 тыс ЕД/г; флаконы по 0,05 г, 0,1 г и 0,2 г эритромицина фосфата в виде порошка для приготовления раствора для инфузий.

ОЛЕАНДОМИЦИН

Устаревший препарат. По антимикробному спектру близок к эритромицину, но менее активен. Хуже переносится.

РОКСИТРОМИЦИН

Рулид, Рокситромицин Лек

Полусинтетический 14-членный макролид. По спектру активности близок к эритромицину.

Отличия от эритромицина:

• более стабильная биодоступность (50%), практически не зависящая от пищи;
• более высокие концентрации в крови и тканях;
• более длительный Т_1/2 — 10-12 ч;
• лучшая переносимость;
• менее вероятны лекарственные взаимодействия.

Показания

• Инфекции ВДП при аллергии на пенициллины (стрептококковый тонзиллофарингит, острый синусит).
• Инфекции НДП (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония).
• Ородентальные инфекции.
• Инфекции кожи и мягких тканей.
• Хламидийная инфекция.
• Микоплазменная инфекция.

Дозировка

Взрослые

Внутрь — по 0,15 г каждые 12 ч или по 0,3 г каждые 24 ч за 15 мин до приёма пищи.

Внутрь — 5-8 мг/кг/сут в 2 приёма за 15 мин до приёма пищи.

Формы выпуска

Таблетки по 0,05 г, 0,1 г и 0,15 г.

КЛАРИТРОМИЦИН

Клацид, Фромилид

Полусинтетический 14-членный макролид. По спектру активности близок к эритромицину.

Отличия от эритромицина:

• имеет активный метаболит — 14-гидрокси-кларитромицин, за счет которого повышена активность против H.influenzae;
• самый активный из всех макролидов в отношении H.pylori;
• действует на атипичные микобактерии (M.avium и др.), вызывающие оппортунистические инфекции при СПИДе;
• большая кислотоустойчивость и биодоступность (50-55%), не зависящая от еды;
• более высокие концентрации в тканях;
• более длительный Т_1/2 (3-7 ч);
• лучшая переносимость;
• не назначается детям до 6 мес, беременным и кормящим грудью.

Показания

• Инфекции ВДП при аллергии на пенициллины (стрептококковый тонзиллофарингит, острый синусит).
• Инфекции НДП (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония).
• Ородентальные инфекции.
• Эрадикация H.pylori (в сочетании с другими антибиотиками и антисекреторными препаратами).
• Инфекции кожи и мягких тканей.
• Хламидийная инфекция.
• Микоплазменная инфекция.
• Атипичные микобактериозы при СПИДе (лечение и профилактика).

Дозировка

Взрослые

Внутрь по 0,25-0,5 г каждые 12 ч; 0,5 г один раз в день независимо от еды (при использовании таблеток с замедленным высвобождением); внутривенно капельно — по 0,5 г каждые 12 ч.

Дети старше 6 месяцев

Внутрь — 15 мг/кг/сут в 2 приёма (не более 250 мг в день) независимо от еды.

Формы выпуска

Таблетки по 0,25 г и 0,5 г; таблетки с замедленным высвобождением по 0,5 г («Клацид СР»); порошок для приготовления суспензии 125 мг/5 мл; флаконы по 0,5 г порошка для приготовления раствора для инфузий.

АЗИТРОМИЦИН

Сумамед

Полусинтетический 15-членный макролид, входящий в подкласс азалидов.

Отличия от эритромицина:

• более активен в отношении Н.influenzae, N.gonorrhoeae и H.pylori;
• биодоступность (около 40%) меньше зависит от пищи;
• более высокие концентрации в тканях (самые высокие среди макролидов);
• имеет значительно более длительный T_1/2 (до 55 ч), что дает возможность назначать препарат 1 раз в день, использовать короткие курсы (1-3-5 дней) при сохранении лечебного эффекта в течение 5-7 дней после отмены;
• лучшая переносимость;
• менее вероятны лекарственные взаимодействия.

Показания

• Инфекции ВДП при аллергии на пенициллины (стрептококковый тонзиллофарингит, острый синусит).
• Инфекции НДП (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония).
• Ородентальные инфекции.
• Инфекции кожи и мягких тканей.
• Хламидийная инфекция.
• Микоплазменная инфекция.
• Профилактика атипичных микобактериозов при СПИДе.

Дозировка

Взрослые

Внутрь — по 0,5 г/сут в течение 3 дней или в 1-й день — 0,5 г, в последующие 4 дня по 0,25 г, 1 раз в день; при остром хламидийном уретрите и цервиците — 1,0 г однократно. Принимать за 1 ч до приёма пищи.

По 10 мг/кг в течение 3 дней или в 1-й день — 10 мг/кг, в последующие 4 дня — 5 мг/кг, 1 раз в день.

Формы выпуска

Капсулы по 0,25 г; таблетки по 0,125 г и 0,5 г; сироп 100 мг/5 мл и 200 мг/5 мл; порошок для приготовления суспензии.

СПИРАМИЦИН

Ровамицин

Природный 16-членный макролид.

Отличия от эритромицина:

• активен против некоторых пневмококков и БГСА, резистентных к 14- и 15-членным макролидам;
• действует на токсоплазмы и криптоспоридии;
• биодоступность (30-40%) не зависит от пищи;
• более высокие концентрации в тканях;
• лучше переносится;
• клинически значимые лекарственные взаимодействия не установлены.

Как и эритромицин, может применяться у беременных.

Показания

• Инфекции ВДП при аллергии на пенициллины (стрептококковый тонзиллофарингит).
• Инфекции НДП (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония).
• Ородентальные инфекции.
• Инфекции кожи и мягких тканей.
• Хламидийная инфекция.
• Микоплазменная инфекция.
• Токсоплазмоз.
• Криптоспоридиоз.

Дозировка

Взрослые

Внутрь по 2-3 млн МЕ (3 млн МЕ = 1 г спирамицина) каждые 8-12 ч независимо от еды; внутривенно капельно — 4,5-9 млн МЕ/сут в 3 введения.

Внутрь — масса тела 20 кг: 1,5 млн МЕ/10 кг/сут в 2 приёма. Назначается независимо от еды.

Формы выпуска

Таблетки по 1,5 млн МЕ и 3 млн МЕ; гранулы для приготовления суспензии в пакетиках; флаконы по 1,5 млн МЕ порошка для приготовления раствора для инфузий.

МИДЕКАМИЦИН, МИДЕКАМИЦИНА АЦЕТАТ

Макропен

Мидекамицин — природный 16-членный макролид, мидекамицина ацетат — его полусинтетическое производное, имеющее несколько большую антимикробную активность in vitro и улучшенную фармакокинетику.

Отличия от эритромицина:

• действуют на ряд стафилококков, пневмококков и БГСА, резистентных к 14- и 15-членным макролидам;
• лучше всасываются в ЖКТ (особенно мидекамицина ацетат);
• создают более высокие тканевые концентрации (особенно мидекамицина ацетат);
• лучше переносятся;
• клинически значимые лекарственные взаимодействия не установлены.

Показания

• Инфекции ВДП при аллергии на пенициллины (стрептококковый тонзиллофарингит).
• Инфекции НДП (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония).
• Инфекции кожи и мягких тканей.
• Хламидийная инфекция.
• Микоплазменная инфекция.

Дозировка

Взрослые

Внутрь — по 0,4 г каждые 8 ч за 1 ч до приёма пищи.

Внутрь — масса тела 30 кг: как у взрослых, назначается за 1 ч до приёма пищи.

Формы выпуска

Таблетки по 0,4 г мидекамицина; порошок для приготовления суспензии 0,175 г мидекамицина ацетата/5 мл.

ДЖОЗАМИЦИН

Вильпрафен

Отличия от эритромицина:

• менее активен против большинства эритромициночувствительных микроорганизмов;
• действует на ряд стафилококков, пневмококков и БГСА, резистентных к 14- и 15-членным макролидам;
• более кислотоустойчив, биодоступность не зависит от пищи;
• реже вызывает нежелательные реакции со стороны ЖКТ, иногда может вызывать гипотензию.

Показания

• Инфекции ВДП при аллергии на пенициллины (стрептококковый тонзиллофарингит).
• Инфекции НДП (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония).
• Инфекции кожи и мягких тканей.
• Хламидийная инфекция.

Дозировка

Взрослые

Внутрь — по 0,5 г каждые 8 ч за 1 ч до приёма пищи.

Внутрь — 30-50 мг/кг в день в 3 приёма за 1 ч до приёма пищи.

Формы выпуска

Таблетки по 0,5 г; суспензия 150 мг/5 мл и 300 мг/5 мл.

Адрес этой страницы: http://www.antibiotic.ru/books/mach/mac0111.shtml

Дата последнего изменения: 24.05.2004 18:56

Источник

Клинически значимые лекарственные взаимодействия

Макролиды рассматриваются как одна из самых безопасных групп антибиотиков. Они очень редко вызывают серьезные нежелательные реакции. Наиболее типичными для макролидов являются реакции со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта — в виде болей, тошноты и рвоты, которые чаще встречаются при приеме внутрь высоких доз препаратов.

Первые сообщения о развитии подобных эффектов после орального приема макролидов появились в 1953 году [97]. Внутривенное введение эритромицина может также быть сопряжено с появлением тошноты, рвоты и приступообразных болей в верхней половине живота [98].

При сопоставлении степени негативного влияния на желудочно-кишечный тракт разных препаратов были выявлены некоторые различия. Оказалось, что при применении 16-членных макролидов — спирамицина и джосамицина — диспептические явления наблюдаются значительно реже, чем при использовании эритромицина [99,100]. Для новых 14-членных макролидов (рокситромицин, кларитромицин) и азалидов (азитромицин) также характерно менее частое, чем для эритромицина, развитие нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Таким образом, особенности химической структуры препаратов определяют частоту и выраженность нежелательных реакций.

В таблице 11 суммированы данные сравнительных контролируемых клинических исследований, проведенных в 90-х годах в Европе и США, в которых изучались нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта при применении различных макролидных антибиотиков.

Таблица 11. Частота нежелательных реакций со сторононы желудочно-кишечного тракта при применении макролидов

Сводные данные S.R. Norrby (1995) [101]

№ Сравнение препаратов Дозы (мг) Дизайн исследования Частота нежелательных реакций 1 Рокситромицин/ эритромицин стеарат 150 мг 2 раза в день 500 мг 2 раза в день ДС 15% 36%* 2 Кларитромицин/ эритромицин стеарат 250 мг 2 раза в день 500 мг 4 раза в день ДС 7% 27%* 3 Кларитромицин/ эритромицин стеарат 250 мг 2 раза в день 500 мг 2 раза в день ОР 6% 10% 4 Кларитромицин/ джосамицин 500 мг 2 раза в день 500 мг 3 раза в день ОР 7% 8% 5 Кларитромицин/ джосамицин 500 мг 2 раза в день 1000 мг 2 раза в день ОР 4% 13% 6 Азитромицин/ эритромицин этилсукцинат 10 мг/кг в день 10-15 мг/кг 3 раза в день ОР 9% 13% 7 Азитромицин/ кларитромицин 500 мг в день 250 мг 2 раза в день ОР 7% 5% 8 Азитромицин/ кларитромицин 500 мг в день 250 мг 2 раза в день ОР 6% 4% 9 Диритромицин/ эритромицин основание 500 мг в день 250 мг 4 раза в день ДС 26% 34%* 10 Диритромицин/ эритромицин основание 500 мг в день 250 мг 4 раза в день ДС 10% 17%* 11 Диритромицин/ эритромицин основание 500 мг в день 250 мг 4 раза в день ДС 28% 21%* 12 Диритромицин/ эритромицин основание 500 мг в день 250 мг 4 раза в день ДС 23% 25% 13 Диритромицин/ эритромицин основание 500 мг в день 250 мг 4 раза в день ДС 5% 6%

ДС — двойное слепое; ОР — открытое рандомизированное
* — статистически достоверная разница (р кларитромицин > эритромицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин [119].

Большинство сообщений об имеющем клиническое значение лекарственном взаимодействии макролидов касается эритромицина и кларитромицина (табл. 13). Использование их в сочетании с варфарином и, видимо, с другими непрямыми антикоагулянтами — карбамазепином, теофиллином, вальпроевой кислотой — чревато развитием нежелательных реакций, свойственных последним, поэтому такие ситуации требуют особо тщательного контроля и коррекции режимов дозирования препаратов.

Таблица 13. Клинически значимые лекарственные взаимодействия макролидов

По R.E. Jacobs и соавт. (1997) [119], с дополнениями

Взаимодействующий препарат Макролид Результат взаимодействия Варфарин* Эритромицин Кларитромицин Усиление гипопротромбинемии Карбамазепин Эритромицин Кларитромицин Джосамицин Увеличение концентрации карбамазепина в крови в 2-4 раза, повышение его токсичности Циклоспорин Эритромицин Рокситромицин Джосамицин Увеличение концентрации циклоспорина в крови, повышение его нефротоксичности Дигоксин Эритромицин Кларитромицин Увеличение концентрации дигоксина в крови, повышение риска токсичности** Терфенадин Астемизол Эритромицин Кларитромицин Увеличение концентрации антигистаминного препарата в крови, хинидиноподобный эффект, высокий риск желудочковых аритмий Цизаприд Эритромицин Кларитромицин Увеличение концентрации цизаприда в крови, удлинение интервала QT, высокий риск желудочковых аритмий Теофиллин Эритромицин Рокситромицин Кларитромицин Увеличение концентрации теофиллина в крови на 10-25%, усиление токсического действия на ЦНС и ЖКТ Триазолам Мидазолам Эритромицин Рокситромицин Увеличение концентрации бензодиазепинов в крови, усиление седативного эффекта Дизопирамид Эритромицин Кларитромицин Увеличение концентрации дизопирамида в крови Алкалоиды спорыньи Эритромицин Кларитромицин Увеличение концентрации алкалоидов спорыньи в крови, выраженный спазм периферических сосудов с возможной ишемией и гангреной конечностей Метилпреднизолон Эритромицин Увеличение ПФК метилпреднизолона, возможно пролонгирование его эффекта Вальпроевая кислота Эритромицин Увеличение концентрации вальпроевой кислоты в крови, появление сонливости Бромокриптин Эритромицин Увеличение ПФК бромокриптина

* Это, по-видимому, относится и к другим непрямым антикоагулянтам
** Взаимодействие не связано с ингибированием цитохрома Р450
ЦНС — центральная нервная система
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

Следует избегать одновременного назначения эритромицина (и, возможно, других макролидов) и циклоспорина. Антигистаминные препараты терфенадин и астемизол, а также прокинетик цизаприд противопоказаны больным, принимающим эритромицин или кларитромицин, вследствие высокого риска развития фатальных нарушений сердечного ритма [119,120].

Взаимодействие эритромицина с дигоксином имеет иной механизм. Эритромицин может повышать его биодоступность и, следовательно, усиливать действие при приеме внутрь благодаря подавлению микрофлоры толстой кишки (Eubacterium lentum), которая инактивирует дигоксин [121].

Всасывание некоторых макролидов в желудочно-кишечном тракте может ослабляться при приеме антацидов. Это наиболее четко показано на примере азитромицина [122].

В целом проблема взаимодействия макролидов с другими лекарственными препаратами является динамично развивающейся областью клинической фармакологии. В ней постоянно появляется новая информация, что связано с расширением контингента пациентов, получающих эти антибиотики, и целенаправленным исследованием взаимодействий на ранних фазах клинических испытаний.

Источник