Клиническая фармакология противовирусных лекарственных средств

136. Противовирусные средства. Классификация. Фармакологическая характеристика противогриппозных средств и препаратов для лечения вирусных гепатитов.

Противовирусные препараты—лекарственные средства, предназначенные для лечения различных вирусных заболеваний:гриппа,герпеса,ВИЧ-инфекции и др. Могут использоваться впрофилактикезаражения некоторыми вирусами.

Классификация противовирусных средств.

1. Противогриппозные: ремантадин, арбидол, осельтамивир и др.

2. Противогерпетические:идоксуридин,ацикловир и др.

3. Активные в отношении ВИЧ:зидовудин, саквинавир и др.

А) Ингибиторы обратной транскриптазы:

а) нуклеозидные: абакавир, диданозин, зальцитабин, зидовудин, ламивудин, ставудин

б) ненуклеозидные: делавердин, ифавиренз, невирапин

Б) Ингибиторы протеазы: ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир/ритонавир, ритонавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир, фосампренавир

В) Ингибиторы интегразы: ралтегравир

Г) Ингибиторы рецепторов связывания вирусов: маравирокс

Д) Ингибиторы слияния: энфувиртид

4. Препараты разных групп: рибавирин.

5. Препараты интерферонов и стимуляторов интерфероногенеза:интерферон рекомбинантный человеческий лейкоцитарный интерферон (реаферон), анаферон.

Это группа противовирусных средств, применяемая для профилактики и лечения больного с гриппозной инфекцией.

Ремантадин(римантадин, полирем, флумадин) — выпускается в таблетках по 0,5.

Назначается препарат перорально, до 3 — х раз в сутки, в зависимости от целей лечения: для профилактики заболеваемости назначается 1 раз в сутки, для лечения больного с развившимся заболеванием — 3 раза в сутки. Он хорошо всасывается в ЖКТ, причем следует помнить, что для достижения минимальной сывороточной концентрации пожилым пациентам требуется вдвое меньшая доза препарата. В крови на 40 % связывается с белками плазмы. Ремантадин относительно равномерно распределяется в организме больного, проникает во все органы, ткани и жидкости организма, в т.ч. в СМЖ. Метаболизируется он в печени, путем гидроксилирования и конъюгации. До 90% принятой дозы экскретируется через почки с мочой. T ½составляет около 30 часов.

Точкой приложения действия препарата является белок М₂ вируса гриппа А, формирующий ионный канал в его оболочке. При подавлении функции этого белка протоны из эндосом не могут попасть внутрь вируса, что блокирует этап диссоциации рибонуклеопротеида и выход вируса в цитоплазму клетки больного. В результате подавляются процессы раздевания и сборки вируса.

Устойчивость к препарату возникает при замене даже одной аминокислоты в трансмембранном участке белка М₂. Чувствительность и устойчивость вирусов гриппа к ремантадину и амантадину перекрестная.

О.Э. 1) Противовирусный в отношении вирусов гриппа А.

П.П. Профилактика и раннее лечение больных гриппом, вызванным вирусом типа А.

П.Э. Понижение аппетита, тошнота, раздражительность, бессонница, аллергии.

Мидантан (амантадин) препарат одной группы с ремантадином, следовательно действует и применяется подобно. Отличия: 1) более токсичное средство; 2) используется и как противопаркинсо-ническое средство.

Арбидол — выпускается в таблетках по 0,5.

Назначается препарат перорально, натощак, до 4 — х раз в сутки, в зависимости от целей лечения: для профилактики заболеваемости назначается 1 — 2 раза в сутки, для лечения больного с развившимся заболеванием — 4 раза в сутки. Арбидол быстро всасывается в ЖКТ, относительно равномерно распределяется по организму больного, больше всего накапливаясь в печени. Метаболизируется препарат в печени. Экскретируется в основном с желчью через кишечник (до 40% принятой дозы в неизмененном виде), очень незначительно через почки с мочой (до 0,12%). В первые сутки экскретируется до 90% принятой дозы препарата. T ½составляет около 17 часов.

Прямо подавляет репликацию вирусов гриппа А и Б взаимодействуя с гемагглютинином вирусов. Тем самым подавляется слияние липидной оболочки вируса с клеточной мембраной клетки-хозяина.

О.Э. 1) Противовирусный в отношении вирусов гриппа А и Б, коронавируса.

2) Иммуностимулирующий: стимулируются гуморальные и клеточные реакции, индуцируется интерфероногенез и фагоцитоз.

П.П. 1) Профилактика и лечение больных гриппом, вызванным вирусом типа А и Б.

2) Профилактики и лечение больных ОРВИ.

3) Комплексная терапия больных вторичными иммунодефицитами.

П.Э. Тошнота, рвота, аллергии.

Осельтамивир — выпускается в таблетках по 0,5.

Назначается препарат перорально, 2 раза в день. Выпускается в виде фосфата, из которого в печени, в результате пресистемной элиминации, образуется активный метаболит осельтамивира карбоксилат.

Осельтамивир хорошо всасысвается в ЖКТ, биодоступность этого пути абсорбции составляет около 75%, прием пищи на нее не оказывает значимого влияния. В крови примерно на 42% связывается с белками плазмы. Хорошо распределяется в организме больного. Метаболизируется в печени эстеразами. Экскретируется через почки с мочой. T ½составляет примерно 6 -10 часов.

Препарат ингибирует нейраминидазу вирусов гриппа, тем самым замедляя процессы их репликации. В конечном итого нарушается способность вирусов проникать в человеческие клетки, понижается выход вирионов из инфицированных клеток, что ограничивает распространение инфекции.

С.Д. Вирусы гриппа А и Б.

П.П. 1) Профилактика и лечение больных гриппом, вызванным вирусом типа А и Б.

П.Э. Тошнота, рвота, диарея, абдоминальные боли; головная боль, головокружение, нервозность, бессонница, возбуждение ЦНС до судорог; явления бронхита; гепатоксичность; аллергии.

Оксолинвыпускается в мазях различной концентрации, в растворах для наружного применения.

Применяется местно, до 6 раз в сутки. Механизм действия связан с защитой клеток человека от проникновения в них вируса. Это достигается путем блокирования места связывания вирусов с мембранами клеток макроорганизма. На вирусы, проникшие в клетки, влияния не оказывает.

С.Д. Вирусы гриппа, герпеса, аденовирусы, риновирусы, контагиозный моллюск и т.д.

П.П. 1) Интраназально 0,25% мазь для профилактики гриппа.

2) Субконъюнктивально 0,2% водный раствор и 0,25% мазь при аденовирусном конъюнктивите.

3) Субконъюнктивально 0,25% мазь при герпетических поражениях глаз.

4) Интраназально 0,25% и 05% мази при вирусных ринитах.

5) 1 и 2% мази при кожном герпесе, контагиозном моллюске.

6) 2 и 3% мази при остроконечных кондиломах.

П.Э. Местное раздражение: слезотечение, покраснение глазных яблок; аллергии.

Ацикловир (зовиракс, ацивир) — выпускается в таблетках по 0,2; 0,4; 0,8; во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию в количестве 0,25; в 3% глазной мази; в 5% кожной мази или креме.

Назначается препарат перорально, после растворения в/в и местно, до 5 раз в сутки. При пероральном применении в ЖКТ всасывается около 30% принятой дозы, этот показатель уменьшается при увеличении принятой дозы лекарства. В крови примерно на 20% связывается с белками плазмы. Ацикловир относительно равномерно распределяется в организме больного, хорошо проникая в ткани и биологические жидкости, в т.ч. в содержимое везикул при ветряной оспе, водянистую влагу глаза и СМЖ. Несколько хуже препарат проникает в слюну, а во влагалищном отделяемом этот процесс колеблется в широких пределах. Ацикловир накапливается в материнском молоке, околоплодных водах, плаценте. Через кожу препарат всасывается незначительно. Экскреция лекарства осуществляется в основном с мочой, путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции практически в неизмененном виде. T ½составляет примерно 3 часа.

Ацикловир активно захватывается клетками и превращается в ацикловирмонофосфат с участием вирусного фермента тимидинкиназы. Сродство препарата к этому ферменту в 200 раз выше, чем к тимидинкиназе млекопитающих. Под действием клеточных ферментов ацикловирмонофосфат превращается в ацикловиртрифосфат. Концентрация последнего в пораженных вирусом клетках в 40-200 раз выше, чем в здоровых, поэтому этот метаболит успешно конкурирует с эндогенным дезокси-ГТФ. Ацикловиртрифосфат конкурентно ингибирует вирусные, и в гораздо меньшей степени, человеческие ДНК — полимеразы. Кроме того, он встраивается в вирусную ДНК и, из — за отсутствия гидроксильной группы в 3 ‘ — положении рибозного кольца, останавливает ее репликацию. Молекула ДНК, в состав которой входит метаболит ацикловира, связывается с ДНК — полимеразой и необратимо ее инактивирует.

Устойчивость к препарату может возникать из — за: 1) понижения активности вирусной тимидинкиназы; 2) нарушения ее субстратной специфичности, например, сохраняя активность в отношении тимидина, она перестает фосфорилировать ацикловир); 3) изменения вирусной ДНК-полимеразы. Изменения вирусных ферментов происходят за счет точечных мутаций, т.е. вставок и делеций нуклеотидов в соответствующих генах. Устойчивость могут проявлять и дикие штаммы, и штаммы, выделенные у больных после лечения противовирусными средствами. У вируса простого герпеса устойчивость чаще всего возникает из — за понижения активности вирусной тимидинкиназы, и реже: из — за изменения гена ДНК — полимеразы. У больных с ослабленным иммунитетом излечить инфекцию, вызванную подобными штаммами, не удается. Устойчивость к препарату вируса varicella zoster возникает вследствие мутации вирусной тимидинкиназы и, реже, вирусной ДНК — полимеразы.

С.Д. Вирус простого герпеса, особенно 1 типа; вирус опоясывающего герпеса; вирус Эпштейна — Барр. Активность в отношении цитомегаловируса настолько мала, что ею пренебрегают.

П.П. Герпетические поражения кожи и слизистых; глазной герпес; генитальный герпес; герпетические энцефалиты и менингиты; ветряная оспа; герпетические пневмонии; опоясывающий герпес.

П.Э. Местное раздражение: слезотечение, покраснение глазных яблок, возможны ожоги при применении на слизистые оболочки кожных мазей и кремов; головная боль, головокружение; диарея; при в/в введении — поражение почек до анурии, выраженная нейротоксичность; аллергии; кожные высыпания; гипергидроз; понижение АД. В целом же при правильном применении препарат переносится хорошо.

Валацикловирявляется пролекарством, в организме больного человека из него образуется ацикловир, следовательно действие и применение препарата см. сам. Отличия: 1) он связывается в кишечнике и почках с белками-переносчиками; 2) при пероральном приеме валацикловира биодоступность возрастает до 70%; 3) выпускается только в таблетках, назначается перорально до 3 — х раз в сутки.

Ганцикловир — выпускается в капсулах по 0,5; во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию в количестве 0,546.

В целом, препарат действует и применяется подобно ацикловиру. Отличия: 1) по сравнению с ацикловиртрифосфатом концентрация ганцикловиртрифосфата в клетках в 10 раз выше и понижается в них гораздо медленнее, что позволяет создавать при лечении более высокие МПК; 2) вследствии способности создавать более высокие внутриклеточные МПК С.Д.+ цитомегаловирус; 3)П.П. Применяется в основном при цитомегаловирусной инфекции (ВИЧ — маркерная); 4) более токсичен,П.Э. Угнетение кроветворения, выраженная нейротоксичность от головной боли до судорог, тошнота, рвота, диарея; 5) назначается до 3 — х раз в сутки.

Источник

COVID-19 и клиническая фармакология

В статье рассматривается роль клинической фармакологии в управлении пандемией COVID-19, в частности разработке лекарственных средств, оказывающих действие на коронавирусную инфекцию. Предлагаются различные стратегии и горизонты изучения данной инфекции и анализируются отдельные группы лекарств. Подробно обсуждаются текущие клинические исследования при COVID-19, основные тренды, проблемы и задачи, стоящие перед клинической фармакологией, роль клинических рекомендаций. Приведены результаты применения различных лекарственных средств

Долгие годы коронавирус (CoV), открытый в 1960 г. D. Tyrrell, а затем описанный J. Almeida и соавт. в Nature в 1968 г., был лишь причиной острых респираторных инфекций легкого течения [1,2]. В связи с этим не было оснований для выделения человеческих и финансовых ресурсов с целью разработки этиотропной терапии коронавирусной инфекции. Если проанализировать клинические рекомендации 2018 г. по лечению простуды у детей и взрослых, все предлагаемые симптоматические средства имели крайне низкую доказательную базу, а некоторые рассматривались как нежелательные или даже опасные, например, антибиотики у взрослых или блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов у детей, соответственно [3,4]. Лекарственные средства, оказывающие действие на CoV, в этих рекомендациях отсутствовали, однако пандемия COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019) изменила такое снисходительное отношение к коронавирусам.

Научно-исследовательские работы в области лекарственных средств

Философия создания лекарственных средств формировалась на протяжении предыдущего столетия. В основном это была реакция фармацевтической индустрии на основные вехи социально-экономического развития человечества и в чем-то системы здравоохранения (рис. 1). С целью стандартизации процесса изучения лекарственных средств в 80-е гг. прошлого столетия была предложена GCP (Good Clinical Practice, Надлежащая клиническая практика). Для разработки большинства лекарственных средств (от малых молекул до генно-инженерных биологических препаратов), включая лабораторные, доклинические и клинические исследования, и одобрения их клинического применения требуется от 8 до 10 лет [6,7]. Одним из самых длительных процессов являются клинические исследования, которые проводятся в четыре фазы и позволяют оценить действенность (efficacy) лекарственного препарата. На основании этих данных производится его регистрация регулирующими органами [8]. Как правило, действенность изучается в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), которые предполагают строгое выполнение утвержденного протокола исследования, соблюдение принципов GCP и высокую приверженность к лечению. Результаты таких исследований публикуются в научных журналах и доступны для медицинской общественности. Медицина, основанная на доказательствах, преимущественно, но не только, оперирует действенностью, однако на основании результатов клинических исследований нельзя в полной мере судить об эффективности лекарственного средства в общей популяции больных, в том числе в разных странах (даже в разных медицинских организациях) и разных группах, отличающихся по полу, возрасту, функции печени и почек, наличию сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии и т.д. [6]. Для подтверждения эффективности (effectiveness) проводят дополнительные обсервационные исследования в условиях реальной клинической практики – real world data (RWD) [9].

Рис. 1. Хронология событий, определяющих фармацевтическую индустрию в современную эпоху (нижняя панель) по отношению к основным социально-экономических этапам развития человечества (верхняя панель) [5]

Стратегии изучения лекарственных средств для лечения COVID-19

Пандемии COVID-19 предшествовали вспышки тяжелого острого респираторного синдрома (Severe acute respiratory syndrome, SARS) и ближневосточного респираторного синдрома (Middle East respiratory syndrome, MERS), которые были зафиксированы в Китае (2003 г.) и Саудовской Аравии (2012 г.), соответственно. Поиск противовирусных препаратов показал, что многочисленные химические соединения могут влиять на проникновение и/или репликацию CoV в клеточной культуре [10,11]. Был накоплен и небольшой клинический опыт применения различных лекарств, в том числе рибавирина, интерферона альфа, метилпреднизолона, лопинавира/ритонавира, а также реконвалесцентной плазма и комбинации этих средств в той или иной последовательности [12]. Одновременно были предложены стратегии разработки эффективных и безопасных лекарственных средств для лечения и профилактики CoV инфекции. Первая – продолжение тестирования уже зарегистрированных противовирусных препаратов, активность которых в отношении РНК-вирусов была показана ранее в клинических исследованиях разного качества и дизайна: интерферон альфа (вирус гепатита С), рибавирин (вирус гепатита С, респираторно-синцитиальный вирус, возбудитель геморрагической лихорадки), лопинавир/ритонавир (ВИЧ), фавипиравир (вирус гриппа). Вторая – использование существующих молекулярных баз данных для скрининга молекул с различным механизмом действия, которые могут оказывать действие на коронавирус: хлорохин и гидроксихлорохин, ремдесивир. Третья стратегия предполагает целевую разработку новых противовирусных препаратов на основе изучения геномной информации и патогенных свойств различных коронавирусов [12]. Однако интенсивные научные исследования с выделением значимых финансовых и человеческих ресурсов проведены не были. Причины такого пассивного поведения будут, наверное, изучены в будущем.

Гортизонты разработки лекарственных средств для лечения COVID-19

31 декабря 2019 г. городская комиссия по здравоохранению г. Ухань (Китай) зарегистрировала несколько случаев пневмонии неизвестной этиологии, а в июне 2020 г. число случаев инфекции, вызванной SARS-CoV-2, практически во всех странах мира превысило 11 млн [13]. Выделяют три горизонта для разработки методов лечения и профилактики COVID-19, которые включают в себя не только этиотропное действие на CoV, но и лечение острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), синдрома высвобождения цитокинов, или цитокинового шторма (cytokine release syndrome, CRS), сопутствующих бактериальных и грибковых инфекции [14]. Первый краткосрочный горизонт (недели – месяцы) – перепрофилирование существующих (зарегистрированных) лекарственных средств. Совпадает с первой и второй стратегиями, предложенными в 2016 г. A. Zumla и соавт. после вспышек SARS и MERS [12]. Среднесрочный горизонт (месяцы – годы) – это прежде всего создание вакцин. И, наконец, долгосрочный горизонт (годы) – разработка инновационных лекарственных веществ, обладающих новыми механизмами действия (третья стратегия, описанная выше) [14].

По данным международного реестра клинических исследований COVID-19 (Global Coronavirus COVID-19 Clinical Trial Tracker), который объединяет базы китайского реестра клинических испытаний, Сlinical-Trials.gov, информационной службы клинических исследований Республики Корея, регистра клинических испытаний Евросоюза, базы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) – ISRCTN, иранского реестра клинических испытаний, сеть первичных реестров Японии, немецкий регистр клинических испытаний, данные Роздравнадзора РФ, на 20 июня 2020 г. в мире проводятся или планируются 1457 клинических исследований у пациентов с COVID-19 (табл. 1). Большинство исследований относятся к первом горизонту, т.е. первой и второй стратегиям, и предполагают попытку перепрофилирования уже известных лекарственных средств для лечения COVID-19. Долгосрочный горизонт на этапах клинических исследований не обнаружен.

ТАБЛИЦА 1. Горизонты и стратегии клинических исследований при COVID-19 на 20.06.2020 [15]

Горизонт 1 (зарегистрированные показания), кол-во исследований (первая/вторая стратегии)	Горизонт 2, кол-во исследований	Горизонт 3 (третья стратегия)
Примечание: В таблице указаны первые 10 исследуемых лекарственных средств. 1 Тофацитиниб, барицитиниб, 2 руксолитиниб; CAR-T — клеточная терапия через T-клетки с химерным антигенным рецептором; * можно отнести клинические исследования моноклональных антител к CoV
Гидроксихлорохин и хлорохин (малярия; системная красная волчанка; ревматоидный артрит), n=272 Лопинавир/ритонавир (ВИЧ), n=83 Азитромицин (бактериальные инфекции), n=73 Тоцилизумаб (ревматоидный артрит; цитокиновый шторм после CAR-T терапии), n=51 Интерферон альфа или бета, n=51 Кортикостероиды (множество показаний), n = 45 Фавипиравир (грипп), n=35 Витамины, n=30 Антикоагулянты, n=27 Ингибиторы янус-киназ (ревматоидный артрит 1 ; миелофиброз 2 ), n=24 Другие лекарственные средства, n=796 Всего n=1457	Вакцины, n=49	Не ясно*

Фармакодинамические подходы к лечению COVID-19 можно разделить на несколько категорий (рис. 2). В 272 клинических исследованиях более чем в 400 центрах изучаются противомалярийные препараты (гидроксихлорохин или хлорохин). В основном эти исследования проводятся в США (n=112), Иране (n=46) и Испании (n=46). Завершено только 16 из них, а результаты 3 исследований опубликованы. В 308 клинических центрах проводится набор пациентов, а в 111 – он еще не начат. Многие исследования являются рандомизированными, в основном у пациентов с подтвержденным COVID-19. Необходимо отметить, что в марте 2020 г. было начато международное рандомизированное клиническое исследование SOLIDARITY, организованное ВОЗ, в котором планировалось изучение хлорохина и гидроксихлорохина, а также лопинавира/ритонавира и интерферона бета. Врачи, участвующие в этом исследовании, должны сообщать о том, какие лекарственные препараты доступны в конкретной больнице, а затем на веб-сайте ВОЗ производится рандомизация пациента в одну из соответствующих групп. Национальные исследования противомалярийных препаратов были также начаты в Великобритании (RECOVERY), США (СТАР), Франции (DISCOVERY) 17. Механизмы возможного эффекта противомалярийных средств на CoV остаются до конца неясными (рис. 2): взаимодействие, опосредованное эндосомами (нарушение созревание лизосом), ингибирование гликозилирования гликопротеинов мембраны челове ческой клетки или подавление продукции фактора некроза опухоли альфа стимулированными моноцитами/макрофагами [20,21].

Далее по числу проводимых клинических исследований следуют ингибиторы протеазы – лопинавир/ритонавир (n=83). Этот комбинированный препарат стал одним из первых средств, которые рекомендовали для лечения COVID-19 [21,22]. Завершено только 12 клинических исследований (результаты 3 из них опубликованы), в 52 исследованиях продолжается набор пациентов, а в 16 – он еще не начат. К ингибиторам протеазы относится также дарунавир, который изучается по крайней мере в одном клиническом исследованием.

Рис. 2. Механизмы действия лекарственных средств при COVID-19 [16]

Третьей, наиболее изучаемой группой лекарственных средств, являются различные иммуномодуляторы, обладающие противовоспалительной активностью, в том числе глюкокортикостероиды, моноклональные антитела, блокирующие эффекты интерлейкина (ИЛ)-6 (тоцилизумаб, сарилумаб, олокизумаб) и ИЛ-1 (анакинра, канакинумаб), и ингибиторы янус-киназ (барицитиниб, тофацитиниб, руксолитиниб). Среди перечисленных препаратов следует прежде всего выделить тоцилизумаб (55 клинических исследований), метилпреднизолон (39) и три ингибитора янус-киназ (31). Цель применения указанных лекарственных средств – подавление синдрома высвобождения цитокинов, или цитокинового шторма, который считают одной из ведущих причин тяжелого поражения легких при COVID-19. Ранее этот синдром, ведущую роль в патогенезе которого играет ИЛ-6, был описан при лечении острого лимфобластного лейкоза CAR-T (chimeric antigen receptor) [23], а также некоторых других состояниях. Единственным зарегистрированным лекарственным средством для лечения синдрома высвобождения цитокинов является тоцилизумаб. К июню 2020 были завершены только два клинических исследования тоцилизумаба, а в 41 – продолжается набор пациентов. В многочисленных клинических исследованиях изучаются также глюкокортикоиды, которые оказывают действие на все фазы воспаления – от стабилизации мембран лизосом до угнетения продукции ИЛ (результаты 5 исследования опубликованы) [1,2].

Четвертой группой наиболее активно изучаемых лекарственных средств являются ингибиторы РНКзависимой РНК-полимеразы фавипиравир (37 исследований) и ремдесивир (19). Первый первоначально был разработан для лечения гриппа, а второй – лихорадки, вызванной вирусом Эбола. Механизм действия этих лекарственных средств теоретически позиционирует их как препараты широкого спектра, которые могут обладать активностью в отношении любых РНК-вирусов [21]. К июню 2020 г. были завершены только 1 клиническое исследование ремдесивира (в 11 продолжается набор пациентов) и 3 исследования фавипиравира (в 21 продолжается набор пациентов).

Представители других групп лекарственных средств изучаются в единичных исследованиях. Так, существует высокий интерес к ингибиторам ангиотензипревращающего фермента и блокаторам рецепторов ангиотензина II [24]. Необходимо отметить белок приманку (рекомбинантный человеческий ангиотензинпревращающий фермент 2) ACE2 APN01, разработка которого была начата после вспышки SARS-CoV в 2003 году [25]. Еще одна группа лекарственных веществ – это низкомолекулярные лиганды, вызывающие конформационные изменения ACE2 (ангиотензинпревращающего фермента 2, открытого в 2000 году) [26]. Выделяют около 10 лекарственных средств, которые могут проявлять подобную активность, например, хлорпротиксен. Известно, что CoV использует человеческий рецептор ACE2 для доступа в клетки человека при участии сериновой протеазы TMPRSS2, поэтому блокада взаимодействия между ACE2 и spike-белком вируса может препятствовать развитию вирусной инфекции. Мощ ны ми ингибиторами TMPRSS2 являются камостат и нафамостат [27].

Безусловно, нейтрализующие моноклональные антитела к CoV имеют потенциал как для терапевтического, так и профилактического применения и могут помочь при разработке вакцин. Моноклональные антитела для COVID19 готовят из В-клеток пациентов, которые восстановились после заболевания, а также производят гибридомным методом [28]. В Китае завершено клиническое исследование (NCT04275245) меплазумаба, блокирующего белковый рецептор хозяина (CD147), который способствует проникновению вируса в клетки [29].

Изучение действенности (efficacy) лекарственных средств при COVID-19

Распространение COVID-19 сопровождается беспрецедентным увеличением числа клинических исследований лекарственных средств для лечения инфекции. Например, с марта 2020 г. регистрировали до 160 клинических исследований в неделю (рис. 3). Большинство исследований проводились или проводятся в Китае, Западной Европе и США, в то время как на долю Российской Федерации в июне 2020 г. приходилось только 1% исследований. Всего в мире в клинические исследования при COVID-19 вовлечено более 110000 человек. По фазам клинические исследования в марте 2020 г. распределялись следующим образом: I фаза – 9,1% исследований, II – 34,9%, III – 27,2%, IV – 7,1%, нельзя классифицировать – 21,7%. К июню 2020 г. тренд остался тем же: I фаза – 5,8%, II – 26,7%, III – 17,5%, IV – 4,4%, нельзя классифицировать – 45,6% [22].

Рис. 3. Динамика количества клинических исследований (КИ) при COVID-19

За 6 месяцев произошло постепенное смещение тренда от сравнения одного лекарства с плацебо к сравнению нескольких лекарственных средств друг с другом. Большинство исследований (от 63% до 71%) представляют собой интервенционные клинические испытания, хотя проводятся и обсервационные исследования, в которых изучается эффективность (effectiveness). Конечными точками клинических исследований являются выздоровление, облегчение течения заболевания (оценка симптомов, таких как лихорадка, кашель, диарея, миалгия, одышка, в баллах), отсутствие нарастания одышки, частота и длительность искусственной вентиляции легких, перевода в отделение интенсивной терапии и т.д. При проведении клинических исследований у пациентов с COVID-19 были отмечены существенные и практически непреодолимые пока проблемы [30].

Во-первых, во многих исследованиях изучаемые препараты применяются в сочетании с многочисленными другими средствами (рис. 4). При этом количество включенных больных часто ограниченное, что не позволяет провести адекватный вторичный анализ в подгруппах.

Во-вторых, дизайн части текущих исследований был разработан до появления информации о патогенезе COVID-19, многие аспекты которого до сих пор остаются неясными. Так, возможно, что противовирусные препараты могут быть эффективными на ранних этапах развития вирусной инфекции, в то время как при тяжелом течении SARS-CoV-2 пневмонии, осложнившейся ОРДС, большие надежды возлагают на иммуномодуляторы, подавляющие воспалительный каскад. Более того, хотя в некоторых исследованиях удавалось сократить продолжительность искусственной вентиляции легких или длительность пребывания в стационаре, полученные данные не позволяют сделать вывод о том, что использованные лекарственные средства «излечивают» COVID-19.

Рис. 4. Приборная панель клинических исследований в реальной практике у пациентов с COVID-19 на 24 апреля 2020 [31]

В-третьих, в клинических исследованиях у пациентов с COVID-19 нередко оценивают сроки устранения симптомов, улучшения лабораторных показателей или рентгенологических изменений или частоту использования искусственной вентиляции легких. Лишь немногие исследования будут достаточно мощными для того, чтобы установить разницу в летальности между группами сравнения, в то время как интерпретация таких результатов, как разрешение симптомов, может быть проблематичной [30].

С целью изменить такой негативный тренд в мае 2020 г. Американская администрация по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами (FDA) предложила оценивать в клинических исследованиях III фазы следующие клинические исходы: летальность от всех причин в течение не менее 28 дней, дыхательная недостаточность, в том числе необходимость в кислоротерапии, неинвазивной вентиляции легких, искусственной вентиляции легких, экстракорпоральной мембранной оксигенации, перевод в отделение реанимации и интенсивной терапии, необходимость госпитализации на основании четких показаний, устойчивое клиническое выздоровление (например, устранение симптомов). Изучение элиминация вируса с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) целесообразно только в клинических исследованиях II фазы [32].

Изучение эффективности лекарственных средств в реальной клинической практике

На фоне активного изучения действенности лекарственных средств в лечении COVID-19 в предрегистрационных клинических исследованиях параллельно во всем мире выпускаются клинические (в Российской Федерации методические) рекомендации или руководства. Данные документы случат источником информации, необходимой для принятия решений в обычной клинической практике. Если в клинических исследованиях в мире принимают участие более 100 тыс пациентов, то на практике те же лекарства получали или получают миллионы людей. Однако неясно, как часто их эффекты мониторируются и анализируются исследователями. Пока опубликованные исследования вызывали большое количество вопросов и трактовались экспертами, как правило, негативно [33].

16 января 2020 года Национальная комиссия здравоохранения Китая (National Health Commission, NHC) выпустила первый из 7 протоколов диагностики и лечения COVID-19 [34,35]. Позднее были опубликованы рекомендации ВОЗ [33]. 29 января была разработана первая версия российских временных методических рекомендаций [37]. В качестве противовирусных средств сразу были предложены ингаляции интерферона-α2b, лопинавир/ритонавир, рибавирин, хлорохин/ гидроксихлорохин и умифеновир, т.е. активно стали использовать первую стратегию – перепрофилирование лекарств с другими показаниями [34]. В первых рекомендациях фигурировали также метилпреднизолон, реконвалесцентная плазма, внутривенное введение иммуноглобулинов и тоцилизумаба. В последующем в различные клинические рекомендации в разных странах мира стали включать многочисленные лекарственные средства – от ремдесивира и фавипиравира до силденафила и талидомида [38,39]. Однако эти рекомендации основывались на результатах единичных клинических исследований низкого качества, в которых принимало участие небольшое количество пациентов. В лучшем случае их результаты можно было считать генерирующими гипотезы. Соответственно, любая терапия COVID-19, указанная в клинических или методических рекомендаций, фактически остается исследуемой [22]. В данном контексте необходимо привести позицию Центрa по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention, CDC), который призвал к незамедлительным действиям в первом руководство для врачей по лечению COVID-19 [40]. Такой же позиции придерживались и регуляторные органы в других странах мира. Соответственно, список лекарственных средств, в том числе не зарегистрированных в конкретной стране, которые применяются для лечения COVID-19 off-label, т.е. по неодобренным показаниям, постоянно увеличивается. Широкие применение различных препаратов было отмечено не только в стационарах, прежде всего у пациентов с тяжелым течением заболевания, но и в амбулаторной практике [36].

Роль клинической фармакологии при COVID-19

Традиционно, клиническая фармакология оперирует таким тезисом, как «правильное лекарство в необходимой дозе для конкретного пациента» [41]. Однако в контексте пандемии COVID-19 необходимо добавить и «как можно скорее». Стремительное распространение инфекции диктует потребность в лекарственных средствах, способных как минимум прекратить передачу SARS-CoV-2 от человека к человеку, а у госпитализированных пациентов, особенно находящихся в ОРИТ, – предупредить развитие ОРДС и присоединения госпитальной бактериальной и грибковой инфекции и нормализовать показатели свертывающей системы крови.

В арсенале клинических фармакологов имеются обширные знания о различных аспектах применения лекарственных средств [14], в том числе фармакокинетике лекарств в особых группах, роли таких факторов, как возраст, пол, функция почек и печени, лекарственном взаимодействии, фармакогеномике, связи между фармакокинетикой и фармакодинамическим ответом, фармаконадзоре [42]. Результаты изучения потенциально эффективных методов лечения COVID-19 могут быть интегрированы в количественные фармакологические модели, которые, в свою очередь, могут быть использованы для моделирования и оптимизации дизайна клинических исследований, включая выбор биомаркеров, а также дозирования лекарственных средств у пациентов. Так, M.Garcia-Cremades и соавт. на основании полученных ранее и появляющихся доклинических и клинических данных о фармакокинетике, противовирусной активности и безопасности аминохинолиновых производных разработали модель дозирования гидроксихлорохина у пациентов с COVID19 [43]. По мнению авторов, их исследование имеет очевидные ограничения, связанные с тем, что на момент публикации доказательства действенности гидроксихлорохина при SARS-CoV-2 инфекции отсутствовали. Тем не менее, использование моделей позволяет интегрировать всю доступную информацию из различных источников, делает все допущения прозрачными и обеспечивает основу для количественной оценки неопределенности [14].

В некоторых странах пандемия привлекла внимание научного сообщества к исследованиям, которые уже давно входят в сферу интересов клинической фармакологии. Например, во всем мире клинических фармакологов считают лидерами в использовании байесовских методов и анализе данных реальной клинической практики (Real world evidence, RWE) [44,45]. Действительно, последние все чаще используются при принятии решений в системе здравоохранения [46,47]. В недавно опубликованном комментарии европейских регулирующих органов отмечена необходимость в изучении эффективности и безопасности лекарственных средств на основе данных, полученных в обычной клинической практике, а также указано, как сделать их приемлемыми для регулирующих органов [48]. Именно при изучении данных реальной клинической практики могут быть выделены биомаркеры и «суррогатные» конечные точки, которые крайне необходимы для разработки методов лечения новой инфекции [49,50].

Фармакогеномика – важная область клинической фармакологии. Примерами ресурсов, которые позволяют внедрять достижения фармакогеномики в систему здравоохранения, могут служить Pharmacogene Variation Consortium (PharmVar) [51], База знаний по фармакогеномике (PharmGKB) [52], Консорциум по реализации клинической фармакогенетики (CPIC) [53]. В Рос сий ской Федерации с 2015 г. издается журнал «Фармако генетика и фармакогеномика», который является официальным печатным органом Общества фармакогенетики, фармакокинетики и персонализированной терапии [54]. Необходимо отметить, что на сайте PharmGKB создана страница, ориентированная на COVID-19, где размещена информация о терапевтических вариантах лечения, опираясь на данные фармакогенетики [55]. Конечно, необходимо указать, что эксперты в области клинической фармакологии во всем мире активно создают информационные ресурсы по CОVID-19. В нашей стране примером может служить Информационный центр по вопросам фармакотерапии у пациентов с новой коронавирусной инфекцией «ФармаCOVID» на базе РМАНПО Минздрава России [56].

Обсуждение

20 января 2020 года Национальная служба здравоохранения Китая отнесла новую коронавирусную инфекцию к самому высокому уровню опасности – классу А инфекционных заболеваний [34]. 11 марта T. Gheb rey esus, генеральный директор ВОЗ, заявил, что ситуацию с распространением COVID-19 можно охарактеризовать как пандемию [13]. Коронавирусные инфекции были известны давно (с середины 60-х гг.), но долгое время оставались вне поля интересов фармакологов и представителей фармацевтической индустрии [1,2]. Даже тяжелые инфекции, сопровождающиеся развитием острого респираторного синдрома, такие как SARS и MERS, не изменили такого отношения к коронавирусам. Частично это связано с тем, что инфекции были локализованы в странах Юго-Восточной Азии и Ближнего востока и не затронули страны с высоким индексом человеческого развития (Human Development Index, HDI). Вероятно, полагали, что коронаровирусные инфекции в виде генерализованных форм не выйдут за границы этих стран.

Если рассматривать историю философии создания лекарств, безусловно, на данной хронологической карте скоро появится новая точка, обусловленная пандемией 2019-2020 г. При этом COVID-19 не просто останется в истории, инфекция изменила всю парадигму исследования лекарственных веществ. По мнению P. der Graaf и соавт., разработка лекарств для лечения COVID-19 находится на принципиально иной временной шкале [14]. Однако к июню 2020 г. почти все клинические исследования предполагали перепрофилирование уже известных лекарственных средств, хотя, как показали J. Magagnoli и соавт., такой подход скорее всего будет неэффективным, и к нему следует относиться критически с учетом экспертных мнений клинических фармакологов [57].

В условиях пандемии нет возможности дожидаться результатов классических клинических исследований, проводимых в соответствии с принципами GCP, для завершения которых требуется много времени. В связи с этим, сложилась парадоксальная ситуация, когда параллельно происходит изучение действенности лекарственных средств по установленным правилам (протокол, GCP, мониторинг клинического исследования) и отмечается широкое применение тех же препаратов off label в клинической практике, но без строго определенных правил и, зачастую, без анализа исходов. При этом, количество пациентов, получающих лекарственные средства off label, в десятки или сотни раз превышает количество больных, включенных в клинические исследования. Нельзя также забывать о безопасности лекарственных средств, учитывая высокий риск возникновения серьезных и ранее неизвестных нежелательных эффектов. Примером могут быть противомалярийные средства, вызывающие ретинопатию и оказывающие кардиотоксическое действие [58,59]. Необ ходимо подчеркнуть также важность системы фармаконадзора, учитывая регистрацию некоторых лекарственных средств по ускоренной процедуре, которая в Российской Федерации предусмотрена постановлением Правительства No441 от 3 апреля 2020 г. К июню 2020 г. в России были зарегистрированы фавипиравир (Авифарин тм и Арепливир тм ) и левилимаб (Илсира тм ). При применении первого препарата необходимо тщательно контролировать серьезные нежелательные явления типа D, учитывая тератогенность и эмбриотоксичность в опытах животных [60]. Риск развития серьезных нежелательных явлений при лечении моноклональными антителами также хорошо известен, а система фармаконадзора для них требует особых условий [61]. Опубликованы данные о высокой частоте развития грибковых инфекций при применении моноклональных антител к рецепторам ИЛ-6 при COVID-19 [62].

Чтобы свести к минимуму указанные выше риски, рекомендуют проводить адаптивные клинические исследования, имеющие относительно гибкий дизайн, который позволяет вносить изменения в ходе исследования [63]. После завершения таких клинических исследований возможна адаптивная практика регистрации лекарственных средств. Исследование лекарственного средства производится поэтапно, начиная с группы пациентов, у которых лучше потенциальное соотношение пользы и риска, с последующим переходом на другие группы больных в порядке снижения возможной пользы по сравнению с риском. Одновременно собираются доказательства эффективности и безопасности в обычной клинической практике, которые дополняют результаты клинических исследований [64]. Процесс лицензирования осуществляется при тесном сотрудничестве фармпроизводителей и государственных органов надзора. Например, 25 июня 2020 г. в Евросоюзе было выдано условное маркетинговое разрешение на применение ремдесивира (Веклури тм ). При этом производитель должен будет предоставить окончательные отчеты об исследованиях к концу года и соблюдать план управления рисками.

К июню 2020 г. лидерами среди изучаемых лекарств были противомалярийные средства. Хотя результаты единичных клинических исследований показали определенную пользу применения этих препаратов у пациентов с COVID-19, тем не менее, в целом надежды, которые возлагались на аминохинолиновые производные, не оправдались, и нельзя исключить, что в ближайшие месяцы их изучение в мире будет прекращено 69. Так, 5 июня 2020 г. в Великобритании было остановлено рандомизированное исследование гидроксихлорохина (RECOVERY), так как смертность через 28 дней не отличалась между группами сравнения (25,7% и 23,5%, соответственно) [17]. В конце июня в США также было остановлено слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование гидрохлорохина (ORCHID) у 500 взрослых госпитализированных пациентов с COVID-19, учитывая отсутствие преимуществ исследуемого препарата перед плацебо [70].

К сожалению, результаты клинических исследований не подтвердили значимого позитивного эффекта лопинавира/ритонавира у пациентов с COVID-19 [71]. Это не удивительно, так как подавляющая концентрация препарата in vitro для SARS-CoV-2 более чем в 200 раз превышает таковую для ВИЧ [72] и не может быть достигнута в клинической практике [73]. Между народная организация по изучению сепсиса (SCC; The International Surviving Sepsis Campaign) заявила, что не рекомендует использовать лопинавир/ритонавир для лечения пациентов с COVID-19 [74].

Перспективным подходом к лечению COVID-19 считают применение препаратов, обладающих противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами. У пациентов с COVID-19 могут быть высокими уровни ряда воспалительных цитокинов, однако это не всегда следует трактовать именно как синдром высвобождения цитокинов, или цитокиновый шторм. Причинами резкого ухудшения состояния больных SARS-CoV-2 пневмонией, в том числе развития шока, могут быть бактериальные инфекции, гиповолемия, связанная с желудочно-кишечным кровотечением, или нарушение функции сердца [74,75]. Первым препаратом этой группы, который стали изучать в клинических исследованиях у пациентов с COVID-19, стал тоцилизумаб, представляющий собой моноклональное антитело к рецептору ИЛ-6 [76]. Началось же все с китайских ученых, которые первыми опубликовали обнадеживающие результаты применения тоцилизумаба у 20 пациентов [77].

Данные по применению глюкокортикостероидов при COVID-19 пока остаются крайне противоречивыми – от оптимизма до полного отрицания [39,78,79]. При мета-анализе клинических исследований у пациентов с ОРДС было показано, что препараты этой группы не влияют на позднюю смертность от всех причин (отношение шансов 0,99; 95% доверительный интервал (ДИ) от 0,64 до 1,52) и продолжительность искусственной вентиляции легких (средняя разница -4,30; 95% ДИ от -9,72 до 1,12) [80].

Ремдесивир первоначально применялся в рамках программы Сompassionate use, организованной производителем, а не в рамках клинических исследований [81]. Опубликованы крайне противоречивые результаты нескольких клинических исследований, в которых изучалась действенность ремдесивира у госпитализированных пациентов с тяжелым течением COVID-19 84. Обращает внимание, что для данного лекарственного средства часто публикуются не окончательные, а предварительные результаты, которые вызывают восторженные отзывы у регуляторных органов ряда стран, в том числе США, Евросоюза, Японии и Южной Кореи.

Фавипиравир с 2014 г. применяется в Японии для лечения гриппа [85]. По данным первых клинических исследований, фавипиравир может быть эффективным у пациентов со средне-тяжелой формой инфекции [86,87]. В Российской Федерации к июню 2020 г. фавипиравир был зарегистрирован для лечения COVID-19 под двумя торговыми названиями – Авифарин и Арепливир.

В настоящее время у пациентов с COVID-19 активно изучается гипериммунная плазма, которую получают от пациентов, перенесших вирусную инфекции. В крупнейшем исследовании М. Joyner и соавт. вводили от 1 до 2 единиц реконвалесцентной плазмы 5000 пациентам с тяжелой или опасной для жизни SARS-CoV-2 инфекцией. Частота тяжелых нежелательных явлений составила всего 1%, а летальность в течение 7 дней – 14,9%, что соответствует естественному течению тяжелой инфекции [88]. Ранее было показано, что использование реконвалесцентной плазмы уменьшает выделение вируса, но не влияет на выживаемость крайне тяжелых больных. Это может указывать на целесообразность более раннего ее введения [89]. По данным систематического обзора Cochrane, опубликованного 14 мая 2020 г., благоприятное влияние реконвалесцентной плазмы на летальность и клинические симптомы остается недоказанным [90].

Одним из самых удивительных событий в области клинической фармакологии стало беспрецедентно широкое использование off label лекарственных средств при COVID-19 во всем мире, когда различные препараты были включены в клинические (методические) рекомендации и руководства, не дожидаясь результатов клинических исследований, в том числе на фоне отрицательного отношения к некоторым из них профессиональных экспертных организаций [39,75]. Понимая потенциальную опасность широкого применения лекарственных средств off label, в ряде стран были выпущены рекомендации по минимизации возможных рисков. Например, FDA разрешила применение противомалярийных препаратов для лечения COVID-19 (Emergency Use Authorization, EUA), однако указала, что их можно назначать только госпитализированным пациентам, а также рекомендовала всем медицинским работникам и пациентам извещать о нежелательных явлениях национальную систему фармаконадзора (MedWatch) [91]. Однако учитывая сомнительную пользу этих препаратов при COVID-19 и сообщения о серьезных нежелательных реакциях со стороны сердца и других органов и систем, позднее это разрешение в США было отозвано. 16 апреля 2020 г. в Российской Федерации вышло Распоряжение Правительства No1030-р, в котором указана необходимость обязательного мониторинга эффективности и безопасности лекарств, используемых при COVID-19 [92]. Роль и место вакцин в настоящей статье не обсуждается.

Заключение и рекомендации

1. Целый ряд международных экспертов в области клинической фармакологии считают, что пандемия COVID-19 может стать определяющим моментом для развития клинической фармакологии и «нет никаких оснований полагать, что дисциплина не готова принять этот вызов» [14]. Безусловно, отечественная клиническая фармакология должна соответствовать данным трендам.

2. В настоящее время нет этиотропной и патогенетической терапии, которая обладала бы доказанными действенностью, эффективностью и безопасностью при COVID-19. Проводимые сейчас в мире клинические исследования предполагают в основном перепрофилирование лекарственных средств, зарегистрированных по другим показаниям. Ускоренная публикация предварительных данных, которые лишь «намекают» на то, что окончательные результаты могут быть положительными, выгодны только фармацевтическим компаниям и не приносят пользы клиницистам.

3. Скорее всего, пациенты с более тяжелым течением COVID-19 нуждаются в комбинированном лечении, в том числе противовирусными и иммуносупрессивными средствами.

4. За 6 месяцев пандемии остается высокой частота применения лекарственных средств off label, что определяет необходимость строгого мониторинга их эффективности и безопасности. Возможный механизм – создание регистров пациентов с COVID-19 и наблюдение за ними после выздоровления. Безусловно, крайне важен российский практический опыт применения лекарств в условия коронавирусной инфекции.

5. Пандемия предоставляет уникальную возможность для продвижения парадигмы RWD/RWE, науки о дизайне клинических испытаний с акцентом на исследования у пациентов с инфекциями.

Источник